|
İÇ HASTALIKLARI Dergisi 2013; 20(Ek 3): 1-35
|
• Tip 2 Diyabette Kardiyovasküler Korunmanın Önemi
• Uzun Süreli Proton Pompa İnhibitörü Kullanımı
Moderatör: Prof. Dr. Serhat ÜNAL1
Konuşmacılar: Prof. Dr. Abdurrahman ÇÖMLEKÇİ2, Prof. Dr. Birol ÖZER3
1 Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara
2 Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Endokrinoloji Bilim Dalı, İzmir
3 Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Adana Uygulama ve Araştırma Merkezi, Gastroenteroloji Bilim Dalı, Adana
 |
Bu yazı, 16/12/2013 tarihinde TİHUDUM platformunda yapılan canlı konferansın deşifresidir. |
Dr. Serhat Ünal: Değerli arkadaşlar, iyi akşamlar. Türk İç Hastalıkları Uzmanlık Derneği'nin internet platformu olan Tihudum'daki canlı yayınımıza hoş geldiniz. Bildiğiniz gibi zaman zaman canlı yayınlarla sizlere ulaşmaya çalışıyoruz. Takeda'nın Canlı Konferanslar Serisi'nin bu bölümünde tekrar sizlerle beraberiz. Bu konferanslar serisinde yine bildiğiniz gibi, iki önemli konuyu değişik yönleriyle inceliyoruz. Biri diyabet; hepimizin hemen her gün çok sık şekilde karşılaştığı diyabetin değişik yönlerini gözden geçiriyoruz. İkincisi de asit fazlalığında çığır açan ilaçlardan biri olan proton pompa inhibitörlerinin klinik kullanımlarıyla, uzun süreli kullanımlarıyla ilgili değişik hocalarımızın deneyimlerini paylaşıyoruz. Bugün yine yanımda çok değerli iki tane hocamla beraberim. Sağ tarafımda, Prof. Dr. Abdurrahman Çömlekçi hocamız. Hepinizin bildiği gibi Abdurrahman hocam Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı'ndan. Sol tarafımda da Prof. Dr. Birol Özer. Birol hocam da Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Adana Hastanesi'nde İç Hastalıkları Anabilim Dalı'nda çalışıyor. Daha önce söylediğim gibi iki ana konuyu gözden geçireceğiz. Bu konuyu yani diyabeti daha önce de farklı yönleriyle gözden geçirdik. Daha önce diyabetin sıklığının dünyada ve Türkiye'de nasıl arttığını ve tedavi rehberlerini gözden geçirmiştik. Bugün biraz daha değişik bir yönünü ele alacak bize Abdurrahman Çömlekçi hocamız. Yine geçen seferlerde yaptığımız gibi diyabetle başlayalım hocam, onun sonunda proton pompa inhibitörlerinin kullanımına doğru geliriz.
Bu arada diğer yayınlardan farklı olarak bir teknik ilerleme daha var ki; artık ben buradan konuşmalar sırasında sizlerin göndereceği soruları da görebiliyorum. Toplantının sonunu beklemeden, toplantının sonunda görsel ya da yazılı sorularınızı tabi ki iletebilirsiniz onları bitirene kadar tabi ki buradayız, ama toplantı sırasında göndereceğiniz soruları da o anki konunun gidişiyle ilgisi varsa ben hemen hocalarımızdan cevaplamalarını rica edeceğim.
Abdurrahman hocam, söylediğim gibi sizinle başlayacağız. Daha önce diyabetin değişik yönlerini ele aldık ama kardiyologlarla endokrinologlar arasında devam eden, artık çekişme mi diyeyim, kavga mı diyeyim? Diyabet endokrinolojik bir hastalıktır, hormonlarla ilgilidir... Hayır, diyabet bir kardiyovasküler hastalıktır… Aslında bu biraz yumurta mı tavuk mu, tavuk mu yumurta mı işi ama hepimiz biliyoruz ki; diyabet aslında kardiyovasküler sistemi çok etkileyen, onu ilgilendiren bir hastalık. O nedenle diyabeti bize kardiyovasküler hastalık olarak, bir endokrinolog olarak kardiyoloji gözüyle anlatabilir misiniz?
Dr. Abdurrahman Çömlekçi: Evet hocam, diyabet, kardiyovasküler riskin yaklaşık 2-4 kat arttığı bir tablodur. Bu slaytta da gördüğünüz şekilde Haffner'in uzun süre öncesinde tanımladığı bir veri bu. Koroner arter hastalığı olmayan diyabetik bireylerin kardiyovasküler riskiyle, koroner arter hastalığı geçirmiş non-diyabetik bireylerin riski hemen hemen aynı. Burada da gördüğümüz şekilde diyabeti olup da miyokard infarktüsü geçirmiş olan hastaların yeni bir kardiyovasküler olay geçirme riski ise çok daha fazla.
Dr. Serhat Ünal: İki kat.
Dr. Abdurrahman Çömlekçi: Yani diyabetik hastalar, artmış kardiyovasküler riske maruz kalmaktadır.
Burada da gördüğümüz şekilde karbonhidrat intoleransının artma düzeyi ile ilişkili olarak, örneğin bozulmuş glukoz toleransı, yeni hastalar ve uzun süreli diyabeti yaşayan bireylerde kardiyovasküler olay riskinde göreceli olarak bir artış gözlenmektedir.
Burada diyabetik hastalardaki risk yaklaşık 15 yıl öncesinden başlıyor. Bu da oldukça dramatik, çarpıcı bir veri.
Yine diyabetik hastalarda gerek mikrovasküler komplikasyonlar gerekse makrovasküler komplikasyonlar metabolik kontrol düzeyi bozuldukça artmaktadır. Daha düşük HbA1c seviyelerine sahip olaylarda kardiyovasküler olaylar, mikrovasküler komplikasyonlar daha düşük oranlarda görülmektedir. Ancak diyabetik hastalardaki olayın karışıklığı; çoklu risk faktörü birlikteliğiyle ilgilidir.
Burada da gördüğünüz şekilde metabolik sendrom komponentleri olmayan, diyabeti olmayan bireylerle (bunların sayısı son derece azdır, bakın %2.3) diyabetik bireylerin riski birbirine yakınken, burada da gördüğünüz şekilde hem diyabet hem de metabolik sendrom komponentleri yani hipertansiyonu ve dislipidemisi olan hastalardaki risk oldukça yüksek. Yani diyabetik hastaların büyük bir çoğunluğunda bu risk birlikteliğinin olması münasebetiyle kardiyovasküler risk ciddi olarak artmaktadır.
Burada da görüyoruz; diyabeti olmayan bireylerin kardiyovasküler risk faktörlerine diyabet eklenince bakınız risk katlamalı bir şekilde 2-3 katı kadar artıyor. O yüzden diyabet kardiyovasküler riskin ciddi artışına yol açmaktadır.
O yüzden bizim, diyabetik hastaları tedavi ederken, yalnızca kan şekeri kontrolüyle değil aynı zamanda kan basıncı kontrolü, lipid düzeylerin kontrolüyle de mutlaka ilgilenmemiz gerekir ki kardiyovasküler riski minimalize edelim.
Dr. Serhat Ünal: Hipertansiyonun kontrolü yıllardır bildiğimiz birşey zaten, kolesterolün daha doğrusu lipid bozukluklarının da nasıl tedavi edilmesi gerektiğini biraz sonra sormaya çalışacağım ama burada kan şekerinin regülasyonu önemli faktörlerden biri, tek başına yeterli değil söylediğiniz gibi ama önemli.
Dr. Abdurrahman Çömlekçi: Evet.
Dr. Serhat Ünal: Tabi daha önceki yayınlarımızda da gösterdik; kan şekerini kontrol altına alabilmek için değişik tedavi yöntemleri var. Bu tedavilerin kardiyovasküler risk açısından, kardiyovasküler riski azaltma açısından farklılıkları var mı? Yani şeker düşürücü, glukoz metabolizmasını düzeltici tedaviyi kardiyovasküler risk açısından değerlendirerek gözden geçirir misiniz? Madem bugün kardiyovasküler riski ön plana çıkararak gidiyoruz…
Dr. Abdurrahman Çömlekçi: Hocam 2006 yılındaki olumsuz rosiglitazon tecrübesinden sonra kardiyovasküler riskin verilen oral antidiyabetik ajanların kullanımı sırasında artmıyor olması ilaç ruhsatlandırma kurulları tarafından son derece önemli bir durum olarak ele alınmaktadır. O yüzden her ilacın metabolik etkinliği kadar kardiyovasküler güvenilirliği de ciddi bir şekilde sorgulanmaktadır.
Bu konuda bütün tedavi kılavuzlarında yer alan ve ilk sıradaki ajan olarak kullandığımız metforminin özellikle kilolu diyabetiklerde avantajlarının olduğu, UKPDS çalışmasında gösterilmiştir.
Burada özellikle metformin kullanan hastalarda (kilolu hastalarda) diğer tedavi kolunda (konvansiyonel ya da intensif tedavi kolunda) izlenenlere göre riskin anlamlı düzeyde azaldığı gösterilmiştir. O yüzden metformin uzun süredir kullanılan, kardiyovasküler risk açısından emniyetli bir ajandır, kilolu kişilerde bu gösterilmiş bir veridir.
Dr. Serhat Ünal: Pardon lafını burada bölüyorum ama bu sadece kilo azalmasıyla ilgili birşey değil, o zaman onun ötesinde mi?
Dr. Abdurrahman Çömlekçi: Değil değil, bu aynı zamanda bu ilacın yarattığı kan şekeri dışındaki olumlu etkilerinden de kaynaklanmaktadır. Öncelikle bu ilacın kan şekeri düşürücü etkilerinin yanı sıra lipid parametrelerinde yükselme ve kilo kontrolü üzerine de oldukça olumlu etkileri olmaktadır. Birinci sıradaki, tedavi kılavuzlarındaki ilacımız metformin. Monoterapide ilaçların yetersiz kaldığı çok sayıda hastamız var. Bu hastalarda ikinci sıra ilaç ne olmalıdır? Bu konuda, ikinci sıradaki ilaçların ne olması yönünde esasında süregiden bir tartışma bulunmaktadır. Burada yeni kılavuzlar ilaçların etkinliği, yan etkisi, ticari olarak maliyetleri, potansiyel yan etkileri bakımından bunları ele almaktadır ve bunun yanı sıra kanıta dayalı tıp çerçevesinde de bunların güvenilirlikleri sorgulanmaktadır.
Şimdi kardiyovasküler güvenilirlik hususunu ele aldığımız zaman, burada pioglitazonla ilgili olumlu tecrübelerimizin olduğunu vurgulamak isterim. PROACTIVE çalışması bu konuda en önemli çalışmalardan birisidir. Bunun yanı sıra yine kardiyovasküler riski ve kardiyovasküler etkilenmeyi temsili olarak gösteren başka çalışmalar da bulunmaktadır. Bunlardan birisi Chicago çalışmasıdır. Karotis intimal kalınlığın ölçülerek hastaların değerlendirildiği bir çalışmadır. Onun dışında yine PERISCOPE çalışması bulunmaktadır. Bu da intravasküler ultrasonla koroner arterlerdeki aterom plaklarının değişimini gösteren bir çalışmadır.
PROACTIVE çalışmasını biraz detaylandıracak olursak: PROACTIVE çalışması, yüksek kardiyovasküler riski olan hastaların çalışmaya dahil edildiği bir çalışmadır. Burada, 2445 hasta daha önceden miyokard infarktüsü, 984 hasta ise daha önceden inme geçirmiştir. Diğer makrovasküler problemleriyle çalışmaya dahil edilen 3649 hasta bulunmaktadır. Bunların çakışan hasta grupları vardır; ikili, üçlü kombinasyonlar şeklinde. Bu hastaların takibinde hastaların bir grubuna konvansiyonel tedavi yani ülkenin kılavuzlarına göre yapılması gereken tedaviler, olması gerektiği şekilde verilmiştir. Bir grup hastaya da pioglitazon verilmiştir ve bu pioglitazon kullanan hastalarla plasebo alan hastalar izlenmiştir.
Burada çalışmanın primer sonlanım noktası olarak tüm nedenlere bağlı mortalite, nonfatal miyokard infarktüsü, inme, akut koroner sendrom, kardiyak müdahale gereksinimi, majör bacak ampütasyonu, bacak revaskülarizasyonu ele alınmıştır. Sekonder sonlanım noktası olarak ise üç parametre ele alınmıştır; bunlar da tüm nedenlere bağlı mortalite, nonfatal miyokard infarktüsü ve inmedir.
Şimdi bu bağlamda çalışmanın verilerini ele aldığımız zaman, öncelikle pioglitazonun riski artırmadığı gösterilmiştir. Pioglitazon burada primer sonlanım noktası üzerinde %10'luk bir rölatif risk azalmasına yol açmış, ama bu istatistiksel anlamlılık boyutuna erişmemiştir.
Sekonder sonlanım noktası olarak durumu ele aldığımız zaman, burada da bu üç sonlanım noktasında %16'lık bir azalma vardır. Bu istatistiksel anlamlılık boyutundadır yani pioglitazon kullanan hastalarda sekonder sonlanım noktalarında bir anlamlı azalma söz konusudur.
Şimdi, PROACTIVE çalışması bu grupların alt gruplarıyla ilgili farklı farklı dönemlerde yayınlanmıştır. Bu, daha öncesinde miyokard infarktüsü geçirmiş hastaların ele alındığı beşinci protokol çalışmasıdır.
Daha öncesinde miyokard infarktüsü geçirmiş olan hastalar yani şu 2445 hasta ele alındığında;
Pioglitazon kullanımıyla hastaların fatal-nonfatal miyokard infarktüsü geçirmesiyle ilgili olarak %28'lik bir risk azalmasının gözlendiği ortaya konmuştur.
Yine akut koroner sendrom olayı ile ilgili olarak da %37'lik bir risk azalması tarif edilmiştir.
Burada da inme geçiren hastalar, 984 hastanın verilerinin alt kırılımları bakılmıştır.
Burada da daha öncesinde inme geçirmiş olan hastalarda yeni bir inme geçirme olayı ile ilişkili olarak riskin %47 azaldığını görmekteyiz.
Burada çalışma sürecinde plasebo alan hastaların A1c'si biraz daha yukarılarda seyretmiş, altta ise pioglitazon kullanan hastaların metabolik açıdan daha olumlu bir noktada yer aldığını görmekteyiz.
Burada hastaların insüline geçme oranlarının daha fazla olduğunu görmekteyiz yani pioglitazon kullananlarda insüline geçiş biraz daha geç ortaya çıkmış. Peki, bu olumlu etkiler nasıl oluşmuş?
Çalışmanın verilerini gözden geçirdiğimiz zaman A1c'nin 0.5 puan azaldığını, HDL'nin arttığını, lipid profilinde HDL-LDL oranlarının olumlu yönde değiştiğini, trigliseridlerin azaldığını görüyoruz. Bugün için çok popüler olarak ele alınan hassas CRP, insülin duyarlılığı gibi faktörler o dönemki çalışmada ölçülmemiş ama bu olumlu etkiler, bu çalışmanın verilerini olumlu tarafta göstermektedir.
Chicago çalışması ise 72 haftalık bir çalışma; hastaların bir kısmına tedavide glimepirid, bir kısmına da pioglitazon verilerek izlenen bir çalışma.
Burada da gördüğünüz şekilde glimepirid kullanan hastalarda çalışmaya başlandıktan sonra HbA1c'de bir artış var. Yani buradaki kan şekeri kontrolünde bir olumsuz gidiş var. Pioglitazon kullananlarda ise sürdürülebilir bir kan şekeri kontrolü sağlandığını görmekteyiz yani bir plato, büyük ölçüde görmekteyiz. Ancak özellikle birinci yıldan sonra hafif bir yükselme eğilimi olmuş yani burada intima media kalınlığıyla ilişkili olarak da intima media kalınlığının pioglitazon kullanan hastalarda ilerlemesinin, kalınlaşmasının yavaşladığı, glimepirid kullananlarda ise intima media kalınlığının arttığını gözlemekteyiz.
Bir başka çalışma intravasküler ultrasonla yapılmış bir çalışma.
Bunda da tıbbi endikasyonlar çerçevesinde anjiyo olması gereken hastalara anjiyo yapılırken intravasküler ultrason da yapılmış, bu diyabetik bireylere intravasküler ultrason yapılmış ve aterom plaklarının yerleri tespit edilmiş ve volümleri ölçülmüş. Akabinde hastaların bir kısmına glimepirid, bir kısmına da pioglitazon verilmiş ve tolere edebildikleri maksimal doza çıkarak hastaların optimal kan şekeri kontrolünün sağlanması hedeflenmiş. On sekiz aylık süreçte tekrar bunlara intravasküler ultrason yapılmış.
Benzer sayıda hastalar ele alınmış.
Hastaların çalışma sırasındaki A1c değişimlerini görüyoruz. Burada da görüldüğü gibi ilk haftalarda glimepirid daha başarılı gibi görünse de, çalışmanın sonraki haftalarında pioglitazonun daha etkin bir kan şekeri kontrolü sağladığını görüyoruz. Sülfonilürelerle glitazonlar arasındaki en büyük fark sürdürülebilir kan şekeri kontrolü sağlamadaki başarı düzeyleridir. Burada da erken dönemde sülfonilüreler daha başarılı gibi görünse de, uzun dönemde glitazon türevleri daha etkin bir kan şekeri kontrolü sağlamaktadır.
Burada kan basıncı düzeylerine baktığımız zaman glimepirid kullananlarda kan basıncı düzeyinde bir artış gözlenmiş (hem sistolik hem diyastolik) ama pioglitazon kullananlarda ise özellikle diyastolikte kan basıncı düzeyinde 1 mmHg'ya yakın bir azalma olmuş ve bunlar istatistiksel olarak da anlamlılık arz eden boyutlarda tespit edilmiş.
Lipid parametrelerine baktığımız zaman; ateroskleroz açısından olumlu özellikler olarak addettiğimiz HDL değerlerinde anlamlı bir artış olmuş. Bakınız hassas CRP düzeyleri bu çalışmada bakılmış ve ciddi düzeyde bir azalma gösterilmiş, trigliseridler azalmış ve burada kardiyovasküler risk açısından pioglitazonun olumlu etkileri ortaya çıkmış.
Bu bağlamda aterom volümündeki değişime baktığımız zaman; pioglitazon kullananlarda anlamlı bir azalma olmasa bile (bakınız burada bir azalma var ama istatistiksel olarak anlamlılık arz eden düzeyde değil) glimepirid kullananlarda ciddi bir artış olması münasebetiyle aralarındaki fark anlamlılık arz eden düzeyde. O yüzden uzun vadede yine aterom plağı üzerine pioglitazonun olumsuz bir tesirinin olmadığını, diğer ajanlarla karşılaştırıldığında olumlu etkilerinin olduğunu da burada yorumlayabiliriz.
Dr. Serhat Ünal: Evet, demek ki sadece kan şekeri kontrolü değil, ilaçları seçerken kardiyovasküler risklerine de dikkat edebiliyoruz ve aralarında farklılıklar var.
Dr. Abdurrahman Çömlekçi: Evet.
Dr. Serhat Ünal: Bu son çalışmalarda pioglitazonun lipid üzerine etkilerini söylediniz ama diğer ilaçlarla beraber bunu biraz daha açabilir miyiz? Diyabetik dislipidemi profili üzerinde başka ilaçlarla da aralarında farklılıklar var mı? Bir miktar burada giriş yaptık ama şekeri kontrol edelim, kan basıncını kontrol edelim, lipid profili üzerinden bir daha özet bir değerlendirme yapmanız mümkün mü?
Dr. Abdurrahman Çömlekçi: Evet, tabi ki. Bu noktada lipoprotein alt sınıflarıyla ilgili kısa bir bilgi aktarmak isterim. Bu kesikli çizginin sağ tarafında yer alan partiküller yapısal olarak büyük partiküllerdir ve bunların aterom plağı içine entegre olmaları daha düşük olasılıktır. Bu kesikli çizginin sol tarafında özellikle bu fenotip B grubu LDL, küçük yoğun LDL fenotipidir ve bunların aterosklerotik aterom plağı üzerine etkileri en üst düzeydedir. Yani küçük yoğun LDL'ler aterojenisitesi en yüksek olanlardır. O yüzden LDL'nin fenotipik özelliği de diyabetiklerde daha çok bu küçük yoğun LDL olma eğilimi gösterir. Metabolik kontrolü bozuk olan diyabetiklerde LDL partikülünün küçük yoğun LDL olma eğilimi artar. O yüzden bu küçük yoğun LDL ne kadar azsa bu kişi için olumludur. Partikülün boyutu arttıkça aterojenisite riski de göreceli olarak azalmaktadır.
Dr. Serhat Ünal: Yani toplam miktarından bile daha önemli bu.
Dr. Abdurrahman Çömlekçi: Toplam miktarından daha önemli olduğunu ifade etmek istemedim esasında. Rakamsal olarak LDL'nin miktarı önemli ama yalnızca kantitatif değerler değil kalitatif değerler de, lipid kompozisyon da burada aterojenisite açısından önemli.
Burada diyabetik hastalarda aşina olduğumuz değişiklikler; HDL düşüklüğüyle çoğu zaman trigliserid yüksekliği birliktedir ve bu hastalarda LDL fenotipinde de küçük yoğun LDL'ler ön plandadır. Yani diyabetik hastalarda LDL düzeylerinde esasında diyabete özgü bir artış olmaz ama diyabete özgü lipid fenotipinde küçük yoğun LDL'ler artar.
Burada PPAR alt gruplarıyla ilgili kısa bir bilgi vermek isterim. Fibratlar yani trigliseridin düşürülmesine yönelik kullandığımız fenofibrat (genfibrozi, bu grup ilaçlar) trigliseridi düşürür. Bu gama sınıfına etki eden glitazonlar daha çok kan şekeri üzerine etki eder. Beta ve delta çok yaygın olmasına karşın bilgimiz bu alanda oldukça kısıtlı, burada pioglitazonun gama üzerine olan etkisinin yanı sıra bir miktar alfa üzerine olan etkisi de var. O yüzden rosiglitazondan daha farklı bir şekilde trigliserid düzeylerine olumlu etkisi daha fazla olmaktadır.
Burada Aronoff'un yaptığı çalışmada (bu, 2000'li yılların başında yapılmış bir çalışmadır) trigliserid değerlerinde azalma olduğunu görüyoruz. Bakınız dozla ilişkili HDL değerlerinde anlamlı bir artış söz konusu, LDL düzeylerinde bir miktar artış var ama birazdan daha detayını vereceğim, lipid partiküllerdeki değişikliklerle birlikte bunu yorumlamak ve analiz etmek gerekir.
GLAI çalışması pioglitazon ile rosiglitazonun karşılaştırıldığı bir çalışmadır. Burada bu iki molekülün birbirinden anlamlı farkları olduğunu görmekteyiz. Burada pioglitazonun trigliserid değerlerini azalttığını, her iki molekülün de HDL'yi artırdığını ve her iki molekülün de burada LDL partikülü üzerine etkilerini görmekteyiz.
GLAI çalışmasında LDL partiküllerinin boyutları burada sol tarafta görülmekte, burada da partikül boyutlarının dışında kantitatif ölçümlerini görmekteyiz. Burada her iki molekülün de küçük yoğun LDL miktarının azaldığı etkiler gösterilmiş yani burada her ikisine maruz kalan hastaların LDL partiküllerinin boyutları artmış yani daha az aterojenik LDL formatına ilerlemiş ama kantitatif değişimlere baktığımız zaman burada pioglitazonla ilgili olumlu bir değişim görmekteyiz.
Glitazonların yağ metabolizması üzerine yaygın bir etkileri var. Burada yağ dokusunun iki depo alanı bulunmakta: biri visseral yağ alanı, biri de subkütan yağ alanı. Glitazonları kullanan hastalarda visseral bölgede yoğunlaşmış olan yağ depo alanları, subkütan yağ dokusuna transfer olmaktadır.
Bu klasik bir çalışma, birçok konferansta belki değerli meslektaşlarımız da bu slaytları görmüş olabilirler. Burada bilgisayarlı tomografi ölçümüyle kesitsel olarak visseral yağ alanı ve subkütan yağ alanı ölçülmüş bir hasta örneği verilmekte. Kan şekeri yüksek, kilosu 67.4 kg, açlık kan şekeri 184, A1c'si 7.3. On altı hafta sonrasında ise bu hastamızın açlık kan şekeri 117'ye düşmüş, A1c'si 6.5'e gerilemiş, visseral yağ alanı küçülmüş, subkütan yağ alanı artmış ve bu arada hastamız 1.5 kg civarında kilo almış. Burada tabi yağ ve distribüsyonu görülmekte yani metabolik açıdan olumsuz vasfı olduğunu bildiğimiz visseral bölgedeki yağ depozisyonu azalmış, subkütan bölgeye artmış. Tabi ki kilo artışı genel olarak olumlu birşey değil. O yüzden bu tür ilaçları kullanan hastaların, kilo artışlarının da mutlaka yakından izlenmesi lazım. Yani %5'ten fazla kilo artışlarının mutlaka dikkate alınması, bunun sebebinin yağ dokusundaki artıştan mı yoksa ilacın bilinen ödem yapıcı etkisinden mi olduğunun dikkatle değerlendirilmesi gerekir. Hastanın diyete uyumu ve egzersizle ilgili olan durumu mutlaka motive edilmelidir. Metforminle birlikte kullanıldığında kilo artırıcı etkisi daha azdır. Eğer kontrendike bir durum yoksa metforminle birlikte kullanımına teşvik etmek ve bu konuda denetlemek gerekir.
Dr. Serhat Ünal: Pioglitazonu metforminle beraber kullanabilirsiniz diyorsunuz. Güzel...
Dr. Abdurrahman Çömlekçi: Metforminle birlikte kullanmak son derece önemli. İnsülinle beraber ve yüksek doz sülfonilüre ile beraber kullanırken kilo artırıcı etkileri daha fazla olabilir.
Dr. Serhat Ünal: Peki hocam çok teşekkür ederim. Biraz provokatif bir konuşma oldu her halde soru yağıyor. Müsaadenizle gastroenteroloji kısmına geçmeden önce birkaç soruyu burada hemen değerlendirmek istiyorum. Glitazonun özellikle de pioglitazonun sadece glisemik kontroldeki etkilerinden dolayı değil ama hipertansiyona neden olmadığı aksine bir miktar düşüş sağladığı, özellikle de lipid metabolizmasında toplam miktarda LDL'de değişiklik olmasa da aterojenik formunu azalttığı, nonaterojenik formuna daha çok geçiş sağladığı için daha ön planda yeri olabilir diye söylediniz ama bakın Mehmet Erdoğan soruyor:
SORU - Dr. Mehmet Erdoğan: İyi akşamlar. Yayın için çok teşekkür ederiz. Hocamızın belirttiği gibi pioglitazonun ciddi yararlar sağladığını görüyoruz ama buna rağmen bazı üniversite hastanelerinde dahiliye branşlarında pek de tercih edilmediğini biliyorum. Nedir deneyiminiz bu konuda, başka bir şeyler var mı?
Dr. Abdurrahman Çömlekçi: Evet, şimdi pioglitazonun kendine ait var olan ödem ve kilo artıcı etkisinden sakınılmakta. Bunun yanı sıra özellikle klinik araştırmalarda, dokümante edilmiş, osteoporozla ilgili yaşlı hastalarda, özellikle yaşlı kadın hastalarda fraktür riskini artırabileceği bilinmekte, o yüzden özellikle hastamızda fraktür öyküsü varsa dikkatle kullanmak gerekiyor. Özellikle son 2-3 yıl içinde tartışılan önemli başlıklardan birisi de erkek hastalarda mesane kanseri riskiyle ilgili olan tartışma. Bu konuda EMA ve FDA mevcut klinik yönleri dikkatle ele aldı ve bu konudaki risk analizi yapıldığında bugün için yalnızca ve yalnızca bilinen mesane kanseri olan hastalarda kullanılmasının uygun olmadığı. Bununla birlikte makroskobik hematürisi olup durumu aydınlatılmamış olan hastalarda kullanılmaması gerektiği vurgulanmakta. O yüzden bu risk diyabetik hastalarda önemli bir risk midir? Diyabetik hastaların en yüksek mortalitesi kardiyovasküler olaylardan olmaktadır. Bu hastalarda %4'lük bir rölatif mesane kanseri riski artışına yol açmakta ama kardiyovasküler risk ve inmeyle ilgili olan %50'ye yakın risk azalmaları nedeniyle bugün için gerek FDA gerekse Avrupa İlaç Ruhsatlandırma Kurulu pioglitazonun faydalarının riskinin çok daha ötesinde olduğunu, o yüzden güncel tedavi kılavuzlarında mutlaka yer alması gerektiğini savundu ama tabi ki sigara içen, hematürisi olan yaşlı hastalarda yüksek dozlarda kullanımlarında dikkatle izlemek lazım.
Dr. Serhat Ünal: Peki. Birkaç tane ilgili soru var ama ondan önce Dr. Ahmet Uludağ özel bir soru soruyor hastasıyla ilgili…
SORU - Dr. Ahmet Uludağ: Daha önceden koroner arter hastalığı öyküsü olmayan hastaya kardiyolog hekim tarafından anjiyo yapılıp koroner arter hastalığı tanısı konuluyor. %20 ile %30 darlık bulunuyor. Hasta pioglitazon kullanıyor, bu durumda tedaviyi sürdürelim mi?
Dr. Abdurrahman Çömlekçi: Eğer hastanızın kalp yetmezliği yoksa, kalp yetmezliği olmadığı takdirde metforminle birlikte kullanılmasında bir sakınca yok, fayda var.
Dr. Serhat Ünal: Peki şimdi birbiriyle ilişkili olanları söylüyorum. Pioglitazonun lipid profili üzerinde olumlu etkilerini söylediniz ama toplamı üzerine de çok bir etkisi yok ve biz tedaviyi planlarken (lipid düşürücü, kolesterolü düşürücü tedaviyi planlarken) belli limitlere göre tedavi planlamak zorundayız. Devlet de zaten geri ödemeyi ona göre yapıyor. Birbiriyle ilişkili üç tane soru var. Önce Nuri Fidan, araştırma görevlisi arkadaşımız soruyor.
SORU - Dr. Nuri Fidan: Diyabetik hastalarda kardiyovasküler korunma açısından hedef nedir? Ne zaman statin başlamak lazım? Statinler arasında fark var mıdır?
Dr. Serhat Ünal: Hızla bir gözden geçireyim; Dr. Sencer Ganidağlı soruyor.
SORU - Dr. Sencer Ganidağlı: Diyabet + hipertansiyon olan bir hasta ile diyabet + koroner arter hastalığı olan kişilerin LDL hedefleri açısından fark var mıdır?
Dr. Serhat Ünal: Ve son olarak da Dr. İbrahim Özkılıç soruyor.
SORU - Dr. İbrahim Özkılıç: Devletin 100'ün altında statin geri ödemesi yok. Sonuçta ucuz bir ilaç da değil, öneriniz ne olur?
Dr. Serhat Ünal: Bunların hepsini “diyabet + kardiyovasküler riski olan hastalarda statin tedavisi” şeklinde kısa bir konferans olarak rica ediyoruz hocam, peş peşe geldi sorular.
Dr. Abdurrahman Çömlekçi: Evet, şu anki SGK diyabetik hastalarda 100'ün altında olan değerleri ödemiyor yani eğer diyabetik hastanın bilinen koroner arter hastalığı varsa burada hedef 70'in altına indirmek. SGK buna şu an sıcak bakmıyor ama ben bir hasta münasebetiyle kısa bir süre önce atorvastatin içeği olan bir ilacın fiyatına baktım. 2009 yılında bu ilaçların kutusu 40 küsür liraymış, şu an 11 TL. Bir paket sigaranın 10 TL olduğu bir ülkede yaşıyoruz. Yani bir sigara paketinden daha ucuz.
Dr. Serhat Ünal: Biri bir günlük, diğeri bir aylık doz.
Dr. Abdurrahman Çömlekçi: Evet, bir aylık doz. Bu tür özel koşullarda olan hastaların kendi tedavilerini destekleme hususunda küçük bir fedakarlık yapmaları söz konusu olabilir. Bu tür hastalarda zaten en küçük doz bile yeterlidir. Çünkü statinlerde; atorvastatin 10 mg, 20 mg simvastatine eşdeğerdir, 5 mg rosuvastatine eşdeğerdir ve bunların ek misli dozları kullanıldığında 5 puan ek bir düşme sağlanır. O açıdan bizim tedavide öngörülerimiz, statin düzeyinde ne kadarlık bir azaltma ihtiyacı öngördüğümüzle ilgili. Şimdi esasında yakın zamanda yeni bir tartışma da başladı, Amerikan Kalp Birliği (AHA) yeni bir tedavi kılavuzu yayınladı.
Dr. Serhat Ünal: Yakın zamanda.
Dr. Abdurrahman Çömlekçi: Bu daha kendi ülkemizdeki bilim adamları arasında da yeni yeni konuşulmaya başlandı ve bunu özümsemek ve kendi hekimlik pratiğimize adapte etmemiz de her halde bir süre alacak. Burada çok net rakamlardan ziyade yüksek riskli olan hastalarda %50'den fazla düşürücü olmamız mı gerekli, ılımlı düşürücü olmamız mı gerekli? Yani herkes kendine özgü eşik değeriyle öngörüsünü yapmaya çalışıyor ama tabi biz (SGK'nın şu an yaptığı net rakamlar var) SGK'nın koyduğu kurallara göre reçetelerimizi yazarak hastalarımızı tedavi ediyoruz. Şu anki koşullarda LDL'li diyabetik hastada eğer kontrendike bir durum yoksa 100'ün altındaki koşullara indirecek şekilde bir statin tedavisi başlamamız, uzun vadede önemli. Biliyoruz ki bu ilaçlar alındığı sürece etkili yani bırakıldığında kısa bir süre sonrasında tekrar lipid partikülleri eski yüksek değerlerine çıkmaktadır. O yüzden bunu bu şekilde hatırlamak lazım.
Dr. Serhat Ünal: Hocam bu soruyu cevaplandırdınız. Şimdi, Dr. Murat Taşçı soruyor.
SORU - Dr. Murat Taşçı: Pioglitazonun insülinle kullanımı ile ilgili bilgi alabilir miyiz?
Dr. Serhat Ünal: Kullanılabileceğini söylemiştiniz zaten.
Dr. Abdurrahman Çömlekçi: Kullanımını çok tavsiye etmiyoruz hocam.
Dr. Serhat Ünal: Öyle mi?
Dr. Abdurrahman Çömlekçi: Yani insülinle beraber kullanıldığında ödem ve kalp yetmezliği riski göreceli olarak artıyor. O yüzden insülinle kombinasyonda özellikle intensif insülin tedavisi (dörtlü insülin) alanlarda kesmeyi daha çok tavsiye ediyoruz.
Dr. Serhat Ünal: Peki, diyabet kısmına şimdilik bir ara verelim, daha sorularımız var ama sona bırakıyorum onları; Birol hoca uyuyacak burada şimdi. Biraz dışarıda hissetti kendini ama, sana da geliyoruz hocam. Diyabetten proton pompa inhibitörlerine nasıl geçelim diye düşününce Birol, deminden beri Abdurrahman hocam çok net olarak ortaya koydu ki hepimizin de bildiği gibi diyabet kardiyovasküler riski olan, kardiyovasküler riski çok artıran bir hastalık, tabi lipid tedavisini, bir miktar kan basıncı kontrolü ve esas glisemik tedavisini konuştuk ama bu hastalara kardiyovasküler risklerinden dolayı (belki primer koruma belki sekonder koruma) antiagregan tedavi, aspirin başta olmak üzere veriyoruz. Aspirin deyince de benim aklıma hemen gastrointestinal yan etkiler geliyor. Ne yapalım şimdi? Geçiş noktamız bu. Bu hastalarda, kardiyovasküler riski olan hastalarda, diyabetik olsun ya da olmasın, kardiyovasküler riski olan hastalarda antiagregan tedaviyi yan etkisiz kullandırmanın yöntemini anlatın siz bize. Tabi proton pompa inhibitörlerine geleceksiniz eminim.
Dr. Birol Özer: Evet hocam, gerçekten aspirin tıpta çığır açan buluşlardan bir tanesi; hem antiagregan özellikleri hem de antiinflamatuvar etkileri nedeniyle. Günlük pratikte de çok yaygın kullandığımız bir ilaç. Gerçekten inme riskinde %20'lik, miyokard infarktüsü riskinde %30'luk, tüm vasküler olaylarda %30'luk bir azalma sağlayan bir ilaç, son derece yararlı.
Ama kullandığımız hastalarda da gastrointestinal kanama riskimizi 2.5 kat artırıyor, bu da hiç azımsanmayacak bir oran.
Bu etkiyi nasıl yapıyor? Bu slaytı birçok arkadaşımız daha önceden de görmüştür. Çok eski bir slayt. Bu bir elektron mikroskobik görüntü. Normal bir mide mukozası ve aspirin alındıktan 16 dakika sonraki mide mukozası.
Dr. Serhat Ünal: Gerçek bir fotoğraf öyle mi?
Dr. Birol Özer: Evet, gerçek fotoğraf. Bu etkisini direkt lokal etkiyle, irritan etkiyle yaptığı kadar, prostaglandin sentezini inhibe etmek yoluyla da midede, gastrointestinal sistemde lokal hasarları oldukça belirgin düzeyde olan bir ilaç.
Böyle yan etkiler ortaya çıkınca geçtiğimiz dönemlerde şu tür yaklaşımlar geliştirilmiş: ilacın dozunu mu azaltsak, bunu tamponlanmış olarak mı versek, bağırsakta açılan formunu mu üretsek? diye
Dr. Serhat Ünal: Evet çok popüler bunlar.
Dr. Birol Özer: Evet, ama asıl etki lokal etkiden ziyade sistemik etki olduğu için biz hangi yolla ilacı verirsek verelim gastrointestinal yan etki yapma olasılığımız yüksek.
Dr. Serhat Ünal: Şimdi bu enteresan bir slayt. Ortada o ilk kırmızı hiçbir şey yapılmamış hastanın riski.
Dr. Birol Özer: Evet.
Dr. Serhat Ünal: Aşağıda tamponlanmış en yüksek olan ve enterik kaplı kullananlar.
Dr. Birol Özer: Enterik kaplı kullananların şöyle bir dezavantajı daha var hocam. Bunlar bağırsakta açılıyor, bağırsakta açıldığı yerde ülser yapıyor. Jejunumda açılıyorsa jejunumda, ileumda açılıyorsa ileumda ülser yapıyor. Ne yazıktır ki bu tür formülasyonları kullandığımızda koruyucu amaçlı, gastrointestinal sistemi korumak için verdiğimiz ilaçların çok da fazla bir faydası olmuyor. Onun için günlük pratikte normal düz aspirinler kullanılabilir. Bir de hem hastalarda hem de hekimlerde şöyle bir yanlış algı oluşuyor. Hasta mide şikayetleriyle bize geliyor; hocam benim midem ağrıyor. Kullandığı ilaçları sorguladığımızda aspirin de var ama ben bebek aspirini kullanıyorum dozu çok az, düşük diyor. Aspirinin gastrointestinal yan etki yapan dozu 20 mg'a kadar yani 20 mg'ın üzerindeki dozların hepsi gastrointestinal yan etki potansiyeli. Bu günlük pratikte ne anlama geliyor? Reçete ettiğimiz her aspirinde gastrointestinal yan etki potansiyelimiz var.
Risk açısından değerlendirdiğimizde bu slayt da çok önemli. Şimdi toplumların beklenen ömür süresi uzadı. Uzayınca hem dejeneratif hastalıklar arttı hem de kardiyovasküler hastalıklar arttı.
Dr. Serhat Ünal: Evet, daha çok kullanıyoruz artık bu ilaçları.
Dr. Birol Özer: Evet. Diğer problemler nedir? Nonsteroidleri yaygın kullanıyoruz ama sadece nonsteroid kullandığımız hastalarda gastrointestinal riskimiz düşük ise herhangi bir gastrointestinal profilaksi yapmayabiliriz. Gastrointestinal riskimiz orta düzeye geldiğinde proton pompa inhibitörü ya da prostaglandin analoğu misoprostol kullanıyoruz. Yüksek riske geçtiğimizde ise o zaman nonsteroidin alternatifi olarak COX2 inhibitörlerini tercih edebiliyoruz. Burada en önemli şey şu sütun; burada eğer hasta kardiyovasküler risk nedeniyle düşük doz bile aspirin kullanıyorsa gastrointestinal açıdan hangi risk grubunda olursa olsun mutlak suretle biz proton pompa inhibitörü ya da misoprostollü profilaksi öneriyoruz. Misoprostol hem günde üç doz kullanımı hem de gastrointestinal yan etkileri nedeniyle günlük pratikte çok tercih ettiğimiz bir ürün değil. Sadece biz proton pompa inhibitörü kullanıyoruz. Niye proton pompa inhibitörü kullanıyoruz da diğer ürünleri tercih etmiyoruz? Ondan birazdan bahsedeceğim.
Bir diğer şey de hocam, uzun süreli proton pompa inhibitörü kullanma gerekçemiz, gastroözefageal reflü hastalığı. Bu hastalarda eğer etkili bir asit baskılaması sağlayamazsak, endoskopik görüntülerde de gördüğünüz gibi lineer erozyonlar, ardından ülserasyonlar ve peptik darlıklarla giden, en nihayetinde disfajiye, gastrointestinal kanamalara, barret özefagus ve ardından çok nadir de olsa adenokarsinom gelişimine kadar ilerleyen bir hastalık spektrumu ve bunlar da sadece basit bir peptik ülserde olduğu gibi kısa süreli ilaçlarla tedavi edebildiğimiz grup değil. Hepimiz biliyoruz ki biz gastroenteroloji pratiğinde, iç hastalıkları pratiğinde asit baskılayıcı tedaviler olarak antiasitler kullandık, H2 reseptör blokerlerini kullandık…
Dr. Serhat Ünal: Benim asistanlığımda öbürleri yoktu zaten, bunlar daha kolay her halde.
Dr. Birol Özer: Ama bütün bu ilaçları karşılaştırdığımızda bizim için önemli olan intragastrik pH'yı 4'ün üzerinde tutabilmek; bu midedeki erozyonları önleyebilmek adına. Midedeki pH'yı 4'ün üzerinde uzun süreli tutabilen ürünler de proton pompa inhibitörleri. Niye bu ürünlerin bu özelliği ön plana çıkıyor?
O da bu slaytta gizli. Hepimiz biliyoruz ki belli bir yaş grubunun üzerindeki doktorlar eskiden antikolinerjikleri ülser tedavisinde çok kullanırlardı; gastrin yolağını inhibe eden ilaçlar.
Dr. Serhat Ünal: Sen bana yaşlı dedin bu arada.
Dr. Birol Özer: Yok ben de o grubun içine dahil olabilirim. H2 reseptör blokerleri çok kullanıldı. Bir cerrah hocamızın şu sözünü hiç unutmuyorum. Biz asistanlığımız döneminde çok fazla ülser cerrahisi yapardık. H2 reseptör blokerleri çıktı bizi öldürdünüz, hasta yatağına yatırdınız; proton pompa inhibitörleri çıktı tam öldük, tabuta girdik; endoskopik tedavileri geliştirdiniz, tabuta son çiviyi çaktınız. Artık biz cerrahi pratiği olarak çok fazla ülser cerrahisi yapamaz duruma geldik. Gerçekten en potent inhibitörler hidrojen, potasyum, ATPaz'ı etkileyen proton pompa inhibitörleri olup en nihai yolağı etkilediği için en iyi asit baskılayan ürünler bu grup ilaçlar. Biz eğer hastaya gastrointestinal yan etkileri nedeniyle profilaksi vereceksek gerek aspirin için gerekse nonstreoid ya da diğer antiagregan ilaçlar için kullanabileceğimiz yegane ürünümüz proton pompa inhibitörleri. Bunlara biraz yaklaşabilenler H2 blokerler. H2 blokerler de midedeki erozyonlara karşı koruyucu değiller, sadece duodenal lezyonlara karşı proton pompa inhibitörlerine benzerler. Günlük pratikte şu yanlışı hiç yapmamamız gerekiyor hocam; biz antiasit verelim bunu koruyabiliriz, sükralfat verelim koruyabiliriz ya da biz bu preparatı verelim koruyabiliriz; bunun günlük pratikte bir anlamı yok. Biz koruma amacıyla, gastrointestinal koruma amacıyla bu ilaçları kullanmayız. Biz bu ilaçları ne kadar çok reçete ediyoruz?
Dr. Serhat Ünal: Neden proton pompa inhibitörlerinin cevabını verdin.
Dr. Birol Özer: Evet.
Dr. Serhat Ünal: Bundan sonraki sorum, uzun süreli kullanmak zorunda kalırsak ne yapacağız? Uzun süreli kullanacak mıyız? Bir de onu anlatır mısın?
Dr. Birol Özer: Evet, şimdi hastanın kardiyovasküler riskleri var, miyokard infarktüsü geçirmiş, koroner ya da santral sinir sisteminden bir hadise geçirmiş, bundan sonraki yaşantısı boyunca antiagregan ilacı ne kadar süreyle kullanacaksa, bu aspirin olabilir, klopidogrel olabilir ya da kapak replasmanı nedeniyle komadin kullanabilir.
Dr. Serhat Ünal: Hayat boyu kullanacak.
Dr. Birol Özer: Evet, hayat boyu kullanacak. O durumda ne yapacak? Eğer gastrointestinal kanama riskimiz, kardiyovasküler riskle birlikte birleştirdiğimizde yüksekse bu hasta bu ilacı ömür boyu kullanacak. Ömür boyu kullandığından ister istemez ilaçla ilişkili yan etki endişeleri ortaya çıkıyor. Bu ilaçlar gerçekten çok fazla reçete edilen ürünler. Biliyoruz ki dahiliye pratiğindeki polikliniklerin %20'sini zaten dispepsi, ülser ve benzeri problemler oluşturuyor. Üzerine bir de kardiyovasküler riskler nedeniyle hastalar eklendiğinde gerçekten bu havuzda çok büyük bir hastalık grubu var. Bu Amerika verisi, iki yıl öncesinin verisi, 119 milyondan fazla proton pompa inhibitörü reçete ediliyor. Yıllık maliyeti Amerika için 13.5 milyar dolar. Bizim ülkemizde de hiç az değil. Şu veri 15 Aralık 2013 tarihi itibariyle Türkiye'de 11.5 ayda tüketilen proton pompa inhibitörü kutu sayısı; kırk üç milyon kutu. Bizim ülkemizde de hiç azımsanmayacak bir rakam. Bizim ülke açısından maliyeti Amerika ile kıyaslandığında oldukça düşük. Tabi bu kadar çok kullanılan bir üründe yan etkiler az da olsa globalde baktığımızda ve uzun süreli hasta kullandığında hem hekimi hem de hastayı endişeye sevk ediyor.
Bu endişe nedeniyledir ki, bugün itibariyle PubMed'de baktığımızda, proton pompa inhibitörü ve yan etki diye girdiğimizde 2518 tane yazı var. Bu sayıdan ziyade önemli olan şu grafik değerli hocam; ilacın ilk geliştirildiği, klinik pratikte kullanmaya başlandığı 1986'lardan sonra 1-2 yazı çıkarken, yıllar içinde kümülatif artıyor ama asıl artış 2007-2008'den sonra. Burada niye artış var?
Dr. Serhat Ünal: Uzun süreli yan etkilerden dolayı…
Dr. Birol Özer: Evet, uzun süreli kullanımıyla ilgili. Niye bu kadar çok yazı çıktı? Birinci çıkış gerekçesi; bu hastalarda kırık riski artıyor, osteoporozu da artırıyor mu acaba nedeniyle yazılan yazılar. İkincisi; sitokrom P450 sistemini kullandığı için diğer ilaçlarla etkileşimi olabilir, klopidogrelin etkileşim düzeyi nedir düşüncesiyle inanılmaz derecede yazılar çıktı. Bu da 2013'ün… 16 Aralık itibariyle toplam 160 yazı var. Geçtiğimiz yıllarda 300 küsür iken, 160'lara düştü. Bu neyi gösteriyor?
Dr. Serhat Ünal: İş anlaşılmıştır artık.
Dr. Birol Özer: Aslında bilgilerin berraklaştığının, işin daha bir netliğe kavuştuğunun en direkt göstergesi.
Her ilaçta olduğu gibi bu grup ilaçlarda da minör yan etkilerimiz var; %1 ila %3 arasında. İlacı yan etkileri nedeniyle bırakma olasılığımız da %1-2; aslında son derece az. Proton pompa inhibitörleri arasında da bu minör yan etkiler açısından fark yok hocam. Yani bu bir grup etkisi aslında.
Hem omeprazolle yapılmış çalışmalar var, hem de lansoprazolle yapılmış çalışmalar var. En sık neler var: diyare, baş ağrısı, bulantı, döküntü. Bu yan etkiler simetidin ve ranitidine benzer. Daha önce H2 blokerlerle de yapılmış çalışmalar var, onlarla karşılaştırıldığında çok da ciddi bir farklılık yok.
En geniş ve en uzun süreli çalışma pantoprazol çalışması; bu da geçen yıl yayınlandı. Oldukça etkin bir dergidir; “Alimentary Pharmacology and Therapeutics” dergisi. Pantoprazol çalışmasına bakıldığında da ilaçla birebir ilişkilendirilen yan etki oranı 3.9. Bunların da en büyük grubunu periferal ödem, depresyon ve renal anemi oluşturuyor.
Ama bizi asıl endişelendiren uzun süreli kullandığımızda ne tür komplikasyonlar ya da yan etkilerle karşılaşabiliriz. Bunu da üç alt grupta topluyoruz: direkt asit süpresyonuna bağlı olanlar (demir, B12 eksikliği, hipomagnezemi, toplum kökenli pnömoni, enterik infeksiyonlar ve kemik metabolizması bozuklukları), asit süpresyonuna karşı gelişen fizyolojik cevap (biz asidi baskılıyoruz ama beyin daha fazla gastrit salgılamaya başlıyor ve hipergastrinemi ortaya çıkıyor, bunun indüklediği bazı hastalıklarla ilgili endişelerimiz var), en nihayetinde de bu ürünlerin sitokrom P450 sistemini kullandıkları için diğer ilaçlarla etkileşimi. Çünkü bizim hastalarımız ileri yaş grubu hastalar, komorbid durumları var, başka rahatsızlıkları sebebiyle ilaç kullanıyorlar. Çoklu ilaç kullanımında da etkileşimimiz ne olur endişesi...
Şimdi, literatürde en sık endişe konularından birincisi B12 eksikliğiydi. Bu konuyla ilgili çok fazla çalışma yapıldı. Biz biliyoruz ki, B12'nin emilimi için gastrik aside, pepsine ve IF'ye ihtiyacımız var. Omeprazolle yapılmış bir çalışma var; 3-7 yıl süreyle omeprazol kullanan hastalarda tedavi öncesi ve sonrası bakıldığında B12 düzeylerinde düşüş var ama...
Dr. Serhat Ünal: İstatistiksel olarak anlamlı değil.
Dr. Birol Özer: Anlamlı değil ve normal laboratuvar aralıkları içinde kalıyor ve bunun da omeprazol dozuyla, süresiyle bir korelasyonu yok.
Bununla ilgili sonradan da çok yazılar çıktı; çoğu da retrospektif ve olgu raporları şeklinde. Özellikle yaşlı hastalarda proton pompa inhibitörü uzun süre kullanıldığında düşer diyenler var ama prospektif çalışmalarda baktığımızda laboratuvar değerleri normal aralıkta kalıyor ve anlamlı bir azalma yok. Proton pompa inhibitörü tedavisine bağlı B12 düşüklüğü olan hastalarda da nöropatik değişiklik yok. Yani düzeyde bir düşüklük var ama bir klinik anlamlılık oluşturmuyor. Sadece bir olguda megaloblastik anemi bildirilmiş.
Bu yazı da JAMA'da bu ay çıktı; 10 gün önce çıkan bir yazı. Bu retrospektif bir çalışma aslında, prospektif bir çalışma değil. Bu ilginç bir sunum, tersten bakmış; B12 eksikliği olanların %12'si proton pompa inhibitörü kullanıyor, %4.2'si H2 reseptör blokeri kullanıyor. B12 eksikliği olanların %83'ü hiç mide ilacı almıyor. Bir de B12'si normal olanlara bakmışlar; %7.2'si proton pompa inhibitörü alıyor, %3.2'si H2 reseptör blokeri alıyor, %89'u mide ilacı almıyor. İstatistiksel olarak baktıklarında iki yıldan uzun süre kullanımda risk proton pompa inhibitörü kullananlarda 1.65 kat, H2 reseptör blokeri kullananlarda 1.25 kat artar diyor ama gençlerde daha fazla demiş, literatürdeki bilgilerin aksine. Otuz yaş alt grubunda günde 1.5 tabletten daha fazla içiyorsa bunlarınkinde fazla demiş ama bu retrospektif bir çalışma yani kanıta dayalı tıp çerçevesinde değerlendirdiğimizde günlük pratiğimizde gücü zayıf bir çalışma.
Biz de onun için diyoruz ki; normal diyetle beslenen bir birey proton pompa inhibitörü kullanıyorsa B12 için rutin bir tarama yapmamıza gerek yok. Ancak yaşlı, malnütrisyonu var, vücut depoları yetersiz, ikili üçlü antiagregan tedavi kullanıyor, kanama potansiyeli var, o zaman biz bu hastalarda B12 bakabiliriz. Yoksa günlük pratikte reçete ettiğimizde diyeti yerinde, tüketebilen bir bireyde B12 eksikliği oluşuyor mudur diye endişe etmemize gerek yok.
Bir diğer endişe konusu demir eksikliği. Biz biliyoruz ki demirin emilimi için mide asidine ihtiyacımız var; hem gıdalardaki demir tuzlarının ayrışması hem de non-hem demirin emilimi için. Şöyle bir klinik bilgimiz de var: aklorhidri ve atrofik gastrit olanlarda da demir emilimi bozuluyor. Biz de bu hastaların asidini baskılıyoruz, acaba demirini azaltıyor muyuz endişesi oluşuyor. Rat çalışması var, ratlara proton pompa inhibitörü verilerek demirden fakir diyetle beslediğimizde düzeyi düşürüyor.
Dr. Serhat Ünal: Proton pompa inhibitörü vermezsen ne olur?
Dr. Birol Özer: Ama normal diyetle beslenirse birşey olmuyor.
İnsanlarda yapılmış direkt bir çalışma yok ama Zollinger-Ellison sendromu nedeniyle altı yıldır yüksek doz proton pompa inhibitörü kullanan hastalarda demir eksikliği yok. Demir tedavisine cevapta az da olsa negatif bir etkisi var hocam. Yani bir hastada demir eksikliği anemisi teşhisi var, bunun için biz oral demir tedavisi veriyoruz, yanında da proton pompa inhibitörü veriyorsak o zaman depolar iki ayda dolacaksa bu 3-3.5 aylık bir süreye uzayabiliyor. Şöyle bir faydalı etkisi de var; hemakromatoziste demir karaciğerde birikiyor ama primer emilim yeri bağırsaklar (hemakromatozis emilim fazlalığı). Eğer bir hastada hemakromatozis var ve proton pompa inhibitörü kullanıyorsa bunda filebotomi ihtiyacınız oluyor. Yani orada da öyle bir faydalı etkimiz var. Günlük pratikte bizim yaklaşımımız şu olmalı: proton pompa inhibitörü kullanan bir hastada rutin demir taramasına gerek yok ama tersten baktığımızda şu bilgi çok önemli hocam: demir eksikliği olan bir hastayla karşılaştınız, uzun süredir de proton pompa inhibitörü alıyor, bu proton pompa inhibitöründendir dememek lazım. Mutlak suretle demir eksikliğinin diğer nedenlerini ekarte etmeliyiz, öylesi bir durumda acaba proton pompa inhibitörünün rolü var mıdır diye belki aklımıza gelebilir. Ama ilk gördüğümüz anda hemen ona yüklenmememiz gerekiyor.
Bir diğer endişe konumuz hocam, enterik infeksiyonlar. Biz biliyoruz ki; gastrointestinal sistemde koruyucu üç tane mekanizma var: biri gastrik asit, diğeri migratuvar motor kompleks bağırsaklardaki peristaltik hareket, üçüncüsü de ileoçekal valf. Biz mide asidini azalttığımızda hem bu yönüyle hem de proton pompa inhibitörlerinin direkt immünsüpresif etkisinden de bahsedildiği için enterik infeksiyon oranımız artabilir deniliyor. Gerçekten de diyare bu hasta grubunda bizim en sık gördüğümüz yan etki, o da %3.4. Özellikle Salmonella, Clostridium, Campylobacter infeksiyonlarının olasılığını bir miktar artırıyor. Eğer bu hasta yanında bir de antibiyotik kullanıyorsa, bu hasta grubunda proton pompa inhibitörü kullandığımızda infeksiyon riskimizin az miktarda da olsa artabileceğini göz önünde bulundurmamız gerekiyor.
Bu infeksiyon artışındaki temel endişe toplum kökenli pnömoniler. Yani biz bu hasta grubunda uzun süreli proton pompa inhibitörü veriyoruz ama toplum kökenli pnömoniyi artırıyor muyuz diye endişeler ortaya çıkmış, hem proton pompa inhibitörleri hem de H2 reseptör blokerlerini değerlendiren bir meta-analiz var. Burada oranlar birbirine yakın ama meta-analizlerin alt ayrıntısına baktığımızda da tablo biraz karışık. Çünkü uzun süreli kullanımda risk artmaz (1.1) ama kısa süreli kullanımda artar diyor. Hatta o kadar ki, bu yıl DDW'da bununla ilgili bir sunum oldu, iki günlük kullanımda risk en yüksektir diyor.
Dr. Serhat Ünal: Zaten toplumdan kazanılmıştan ziyade hastanede yatan hastalarda, esas orada çalışılmıştır.
Dr. Birol Özer: Evet. İki günde artar diyor, o da biraz Bayes ile ilişkili, istatistiki Bayes.
Ama endişe şurada hocam, proton pompa inhibitörünü 30 günden az kullandıysak toplum kökenli pnömoni riskini bir miktar artırma potansiyeli var ama hocam, tedavi endikasyonu olduğu durumlarda pulmoner hastalık nedeniyle proton pompa inhibitörü tedavisini bırakmayacağız. Bu AGA'nın kurstaki önerisi. Yani bizim bir hastamız var, ikili antiagregan tedavi kullanıyor. Daha önce bir gastrointestinal kanama geçirmiş, proton pompa inhibitörü de almaya devam ediyor, pnömoni oldu; evet bu bundandır deyip bizim hastayı proton pompa inhibitörsüz bırakmamamız gerekiyor. Çünkü bıraktığımız hastanın gastrointestinal kanama geçirdiğindeki mortalitesi daha yüksek.
Dr. Serhat Ünal: Çok daha yüksek.
Dr. Birol Özer: Yani yıllar içinde gastrointestinal sistem kanamalarının mortalitesinde çok ciddi bir azalma olmadı hocam. Yani endoskopik müdahaleler çok gelişti, tıptaki müdahaleler çok gelişti ama azalmamasında ya da ciddi azalma olmamasında temel gerekçe şu: Eskiden genç yaş grubundaki hastalarda kanama oluyordu ve teknik geriydi, mortalitemiz yüksekti. Şimdi ileri yaş grubunda komorbid hastalığı olan hastalarda kanama olduğu için bunlar nedeniyle hala mortalitemiz yüksek. Onun için riskleri değerlendirdiğimizde, yarar zarar oranını hesapladığımızda proton pompa inhibitörlerine devam etmek daha akıllıca.
Hipomagnezemi %0.1'den de az görülen bir yan etki. Kimlerde şüphelenmeliyiz? Hipokalsemisi ve hipokalemisi varsa bunlarda olasılığı biraz daha yüksek ve süre önemli hocam, ortalama süre sekiz yıl yani sekiz yıldan uzun süreli kullanımı olanlarda hipomagnezemi gibi bir yan etki bekleyebiliriz.
Asıl gürültü burada kopuyor hocam. Proton pompa inhibitörleri osteoporozu artırıyor mu, artırmıyor mu, kemik kırık riskini ne kadar artırıyor? diye. Temel endişeler nereden geliyor. İşte osteoklastik aktivitede azalma, kemik rezorbsiyonunda azalma, kalsiyum emiliminde azalma, gastrininin indüklediği paratiroid hiperplazisinin rolü olabilir deniyor. Vitamin B12 düzeyindeki düşüklükler nedeniyle hiper homosisteinemi, o da kollajen çapraz bağlarını zayıflatabilir. Bu hastanın B12'si düştü acaba bir nörolojik duruma neden olabilir mi, dengesini bozup düşme riskini artırabilir mi? diye. Bunlar hipotetik görüşler, bu görüşlerden yola çıkılarak acaba kırık riskini artırıyor mu diye yapılmış çalışmalar var.
Omeprazolle 14 günlük randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, kadınlarda kalsiyum emiliminde %41 azalma yapmış ama farmakolojik asit süpresyonu gıdalardaki kalsiyum absorpsiyonunu klinik anlamlı ölçüde bozmuyor. Doğru, bir miktar absorpsiyonumuzu azaltıyor ama bizim aldığımız kalsiyumun totalini değerlendirdiğimizde ciddi bir farklılık oluşturmuyor. Kemik mineral dansitesi değerlendirilmiş 5755 hastada, hiç de azımsanmayacak rakamlar; erkeklerde hafif bir azalma var, kadınlarda ise anlamlı bir farklılık yok.
Kırık riski açısından geniş serilerde çalışmalar var. Beş yılda 1.65 kat, yedi yıldan fazla kullanıldığında 4.55 kat artırır diyenler var, böyle yazılar da var ama 1668 çalışmayı içeren bir meta-analizde 223.210 kırık hastası değerlendirildiğinde, uzun süreli proton pompa inhibitörü kullanımı ve kırık riski arasındaki ilişki kesin değil. Yine bu AGA'nın önerisi; proton pompa inhibitörü tedavisi ile kırık riski için majör risk faktörü olmayan hastalarda kırık riski artışı açısından bir ilişki yok yani kanıta dayalı tıbba baktığımızda anlamlı bir ilişki yok.
Dr. Serhat Ünal: İki yüz yirmi üç bin kırık hastası.
Dr. Birol Özer: Çok ciddi bir hasta sayısı.
Yalnız şu hasta grubu için dikkat edilmesi öneriliyor. Sadece bazalde osteoporozu ve steroid kullanımı olan hastalarda riskte bir miktar artış var, diğerlerinde değişmiyor.
Onun içindir ki FDA 2010 yılında ilacın prospektüs bilgisine kalça ve omurga kırık riskini artırması muhtemeldir diye ekledi.
Dr. Serhat Ünal: Artırır demedi.
Dr. Birol Özer: Demedi. Hangi hasta grubu için? Osteoporozu olan ve yanında kortikosteroid kullanan hastalarda bu riski artırabilir ve böyle birşey muhtemeldir dedi.
Ama asıl cevabı bu iki çalışma verecek hocam, hasta alımı tamamlandı; biri dekslansoprazolün kemik hemostazı üzerine etkisi, diğeri de kronik asit süpresif tedavinin kemik üzerine etkisini değerlendiren; biri prospektif kohort, diğeri de randomize kontrollü çalışma. Birinci çalışmada bu yıl nisan ayında hasta alımı tamamlandı, diğerinde geçen yıl ekim ayında tamamlandı. Bunun sonuçlarını bekliyoruz; proton pompa inhibitörleri uzun sürede kırık riskini artırır mı, osteoporoza katkısı nedir?
Dr. Serhat Ünal: Noktayı koyacak.
Dr. Birol Özer: Evet, noktayı koyacak, bunun sonuçlarını bekleyeceğiz.
Bunun sonuçları ortaya çıkıncaya kadar biz günlük pratiğimizde nasıl davranmalıyız? Postmenopozal kadınlarda uzun süre yüksek doz kullanımı varsa proton pompa inhibitörünün osteoporoz riskinde hafif artış yapabileceğini bileceğiz. Önerimiz de şu: Eğer proton pompa inhibitörü tedavisi gerekliyse uzun süreli ve yüksek doz proton pompa inhibitörü kullanımından mümkünse kaçınacağız. Yani yüksek dozdan kastımız günde iki doz. Tedavi hedeflerimizi gözden geçirmeliyiz. Yeri geldiğinde doz azaltmayı düşüneceğiz ve ihtiyaç olduğunda proton pompa inhibitörü kullanacağız. Tedavi hedeflerini gözden geçirmek son derece önemli hocam. Şimdi hipergastrinemi oluyor o hastalarda, hasta ilaç dozunu azalttığında ya da bıraktığında şikayetleri hemen alevleniyor, direkt ilaca sarılıyor.
Dr. Serhat Ünal: Dur bakalım, şimdi orada dur. Dr. Sencer Ganidağlı diyor ki:
SORU - Dr. Sencer Ganidağlı: Bazı hastalar yıllar boyu proton pompa inhibitörü kullanmakta ve hasta ilacı kestiğinde şikayetlerinin arttığını belirtmekte. Bu tür hastalar için özel bir öneriniz var mı? Teşekkürler.
Dr. Birol Özer: Var. O öneriyi dilerseniz birazdan gastrik konusuna değindiğimizde bahsedelim. Şimdi biz asidi baskıladığımızda hipergastrinemi oluyor.
Dr. Serhat Ünal: Fizyolojik birşey.
Dr. Birol Özer: Evet fizyolojik. Biz proton pompa inhibitörü tedavisini bıraktığımız anda rebaund asit sekresyonu oluyor. Eğer hasta ilacını bıraktığında hemen şikayet duyuyorsa, gastrin düzeyi yüksek olduğu için rebaund asit sekresyonuna bağlıdır. İlaca ihtiyacımız kalmadıysa (reflü hastalığı vardı, bunun için tedavisini oldu, artık ilacı bırakınca), önce iki doz alıyorsa tek doza, tek doz alıyorsa gün aşırı (15-20 günlük bir süre), sonra haftada iki gün, sonra haftada bir gün kullanıp bırakacak.
Dr. Serhat Ünal: Peki gene unutma bakayım, bir soru daha var. Dr. Ahmet Uludağ soruyor;
SORU - Dr. Ahmet Uludağ: Uzun süreli proton pompa inhibitörü kullanan hastalarda aralıklı proton pompa inhibitörü (örneğin 3 günde bir) vermek düşünülebilir mi?
Dr. Birol Özer: Biz buna argüment tedavi diyoruz.
Dr. Serhat Ünal: Ama bu üç günde bir düzenli almak, argument başka birşey.
Dr. Birol Özer: Şimdi üç günde bir var, argument tedavi var, 15 gün kullanıp 15 gün bırakan protokoller de var. Bu hangi hasta grubu için geçerli? Reflü hasta grubu için ön planda düşündüğümüz birşey ama hasta aspirinin yanında ikinci bir antiplatelet ajan kullanıyor ya da komadin kullanıyor, gastrointestinal kanama geçirmiş; bu hasta grubu için tercih edebileceğimiz bir yöntem değil ama aralıklı tedavide diğer hasta grupları için kullanılabilir. Etkilidir, efektiftir, yan etkileri azaltmak adına da kullanılabilir.
Dr. Serhat Ünal: Lafını kestiğim yerden devam ediyorum, uzun süreli kullanımlarda keserken doz azaltıyoruz.
Dr. Birol Özer: Doz azaltıyoruz, sonra doz aralığını uzatıyoruz. Doz aralığını uzata uzata en nihayetinde minimun iki aylık bir zaman diliminde ilacı bırakıyoruz. Bir hafta on gün içinde ilaç bırakmayı çok önermem.
Dr. Serhat Ünal: Birden bire bırakırsa yine şikayetler olur.
Dr. Birol Özer: Şikayetleri aynen geri geliyor ve hasta da ben bu ilaçsız yaşayamıyorum deyip ilacı kullanmaya devam ediyor ve günlük pratikte de sayıları çok artıyor, arttığı için de ülkemizdeki kullanım oranlarımız oldukça yüksek düzeylerde.
Dr. Serhat Ünal: Bilmem kaç kutuya kadar çıkıyor.
Dr. Birol Özer: Evet.
İşte hipergastrinemi bu başlık altında değerlendirdiğimiz birşey. Hipergastrinemi bu rebaund asit salgısını artırmanın yanı sıra fundik gland poliplerine neden oluyor. Günlük pratikte elimize bir endoskopi raporu geldiğinde fundusta milimetrik poliplerden bahsediliyorsa arkadaşlar, bu hasta grubunda hiç endişeye gerek yok. Hasta proton pompa inhibitörü kullanıyorsa bunlar oluşur. Nasıl oluşuyor? Pariyetal hücre hiperplazisi oluyor, içinde bir sıvı birikiminin artışına bağlı polipoid yapılar oluşuyor. Bunlarda adenomatöz komponent olmadığı için malignite gelişme potansiyeli yok. Biyopsi almaya da gerek yok, endoskopik takibe de gerek yok. Polipektomi endikasyonu da yok. Ancak bu hasta FAP'lı bir aileden geliyorsa yani familyal adenomatöz polipozis kolili bir aile bireyiyse bunların içinde adenomatöz komponent olabilir dedim, bunlarda adenomatöz komponent varsa ona göre takip yapmak gerekiyor. Onun haricinde gerek yok ve bu hastalar proton pompa inhibitörünü bıraktıklarında da bu polipler zaman içerisinde kayboluyor.
Bu slayttaki bilgilimiz şu: Laparoskopik fundoplikasyonla reflü hastalarında proton pompa inhibitörü tedavisi sonrası gastrin düzeyleri karşılaştırılmış.
Bazallere baktığımızda birbirine yakın, üçüncü yılda üç katına yakın bir artış var.
Ama 15 yıl süreli pantoprazol sonuçlarına da baktığımızda bazalde 110 iken, 320'lere çıkıyor. Yani gastrin düzeyimizde artış var ama...
Dr. Serhat Ünal: Sonra platoya oturuyor.
Dr. Birol Özer: Platoya oturuyor ve çok da ciddi düzeylere çıkmıyor. Bu veri bizi nerede rahatlatıyor; ciddi hipergastrinemi olur, bunlarda 1000'in üzerine değerler çıkar endişesini yok eden bir bulgu bu.
Hipergastrinemi de neye neden oluyor? Bizi en çok korkutan, gastrik karsinoid gelişimine neden olabilir, çünkü gastrik karsinoid gelişen hastalarda çoğunlukla 1000'in üzerinde gastrin düzeyleri oluyor. Ama biz uzun süreli proton pompa inhibitörü kullandığımız hastalarda bu düzeyleri hiç görmüyoruz ve bugüne kadar uzun süreli proton pompa inhibitörü kullanımına bağlı da gastrik karsinoid gelişimi bildirilmedi; biz de öyle bir bilgi yok.
Bu bilgiyi, bulguyu destekleyen çalışma da geçen yıl yayınlanan pantoprazol çalışması. İlk üç yılda orta derecede bir enterokromafin benzeri hücre yoğunluğunda artış var. On beşinci yıla geldiğimizde de çok anlamlı bir artış yok, yani üçüncü yılda 0.59 iken 15. yılda 0.62, anlamlı bir artış yok ve Helicobacter pylori pozitif ve negatifler açısından da ikisi arasında bir fark yok.
Bir diğer endişe konusu gastrik kanser. İlk yıllarda hep bu endişe oldu, ilk yıllar derken bu ilacın 5-6 yıl süreli kullanımından sonra böyle endişeler ortaya çıktı ama bu endişenin temel kaynağında korpus gastriti ve gastrik atrofisi olan hastalardaki adenokanser gelişimi için bunun bir majör risk faktörü olması. Yani bu hastada atrofi var, bunlarda kanser gelişiyor, biz de proton pompa inhibitörüyle asidi baskılıyoruz, bunlarda da kanser gelişimi olabilir mi? endişesi ama bu konuyla ilgili yapılmış kohort çalışma yok.
Yine atrofinin katkısı proton pompa inhibitörlerine nedir diye 15 yıllık pantoprazol çalışmalarına baktığımızda; bazalde 0.61 iken dördüncü yılda 2'ye çıkıyor, 15. yılda 0.49, bir miktar gerileme var. Benzer bulgular intestinal metaplazi açısından da geçerli yani biz hastalara uzun süreli proton pompa inhibitörü verdiğimizde gerek intestinal metaplazi gerekse gastrik atrofi gelişimi açısından ve gastrik kansere gidişi göstermesi açısından çok ciddi endişe etmemiz gereken bulgular yok. Bu, 15 yıllık en uzun seri, daha önceki seriler 10 yıl civarındaydı.
Bir diğer ve en önemli konularımızdan biri ilaç etkileşimleri; proton pompa inhibitörü + klopidogrel kullanımı.
Dr. Serhat Ünal: Evet, ilaç etkileşimleriyle ilgili pek çok soru geldi Birol. Özellikle de proton pompa inhibitörleri arasında fark var mı diye soruluyor; üç dört arkadaşımız sordu, Mustafa Baştürk başta olmak üzere...
SORU - Dr. Mustafa Baştürk: İlaç etkileşimi açısından proton pompa inhibitörleri arasında fark var mıdır?
Dr. Birol Özer: Şimdi, proton pompa inhibitörleri karaciğerde metabolize edilen ilaçlar. Karaciğerde metabolize edilen ilaçlar olduğu için de aynı sitokrom sistemi kullanan ilaçlarla kompeksiyona, yarışmaya girdiklerinden etkileşim kaçınılmaz bir şekilde oluyor. Bu açıdan bakıldığında klopidogrelle bu endişeler ortaya çıkmış, klopidogrelle yapılmış çalışmalara baktığımızda proton pompa inhibitörü ile birlikte kullanımında 23.200 hasta proton pompa inhibitörü + klopidogrel aldığında majör kardiyovasküler olay açısından anlamlı bir artış yok. Aslında endişe buradaydı ve bununla ilgili 2011, 2012 ve 2013'te çok ciddi yazılar çıktı ama proton pompa inhibitörü ve klopidogreli birlikte kullanan hastalardaki kardiyak istenmeyen olay riski, iyi randomize kontrollü klinik çalışmalardan elde edilen verilere göre %0'dır. Onun içindir ki “American College of Gastroenterology” bu yıl nisan ayında yayınladığı kılavuzda, proton pompa inhibitörü ve klopidogrelin birlikte kullanımının klinik anlamlı etkileşime neden olmadığını, bu nedenle birlikte kullanılabileceğini bildirmiştir
Dr. Serhat Ünal: Ama daha yeni aralara zaman koyun dediler.
Dr. Birol Özer: FDA da bu konuyla ilgili küçük bir şüphe etiketi koydu ama klinik çalışmalar açısından baktığımızda klopidogrelle proton pompa inhibitörlerinin birlikte kullanıldığı durumlarda klopidogrelin etkinliğini azalttığına dair net veri yok elimizde, sadece bir endişemiz var.
Dr. Serhat Ünal: Evet.
Dr. Birol Özer: Bugünkü bilgiyle biz gastroenteroloji penceresinden baktığımızda bu iki ürünün birlikte kullanımı açısından bir mahsurumuz yok.
Dr. Serhat Ünal: Kullanırken aralarına zaman koymaya da gerek yok o zaman, öyle mi?
Dr. Birol Özer: Şöyle, proton pompa inhibitörlerini biz sabah kahvaltısından yarım saat önce veriyoruz hocam. Verme gerekçemiz de şu; gece boyunca bu pompaların içinde asit birikimi oluyor, sabah ilk kahvaltıyla birlikte bütün kapaklar açılıyor ve bir asit deşarjı oluyor. İlacımızın yarı ömrü de bir saat, biz yarım saat öncesinden verip kanda maksimum düzeyde iken kapaklar açıldığında enzime de irreversibl bağlanıyor ilacımız, onun için zaten günde tek doz veriyoruz. Eğer biz bu hastaya ilacımızı tok karına verirsek ya da günün ilerleyen saatlerinde verirsek etkinliğimiz azalıyor. Tek dozla 17 saat etkinliğimiz var, çünkü enzimin ömrü 17 saat. Eğer şikayetlerimiz çok şiddetliyse, reflü çok belirgin, risklerimiz var…
Dr. Serhat Ünal: Akşam bir tane daha.
Dr. Birol Özer: Evet, o zaman akşam bir tane daha kullanabiliyoruz. Biz klopidogreli ya da diğer antiagregan preparatları öğlen ya da akşam tok karnına aldığımızda ilaçlarla etkileşimi açısından da bir farkımız kalmıyor.
Yalnız bu grup ilaçları kullanırken unutmamamız gereken şey şu: Fenitoinin yarı ömrünü %20'ye kadar uzatıyor, varfarinde de %10'luk bir azalma yapıyor. Yani hasta komadin kullanıyor, kanama riskini artırıyor diye biz proton pompa inhibitörü veriyoruz, istediğimiz INR'yi tutturmamıza engel oluşturabilir. Bunu unutmamamız gerekiyor. Eğer hasta digoksin kullanıyorsa da yarı ömrü uzatabiliyor. İlacın dozunu azaltmamız gerekebilir o grupta da.
İlaç etkileşimleri açısından enzim sistemine en düşük afinite gösteren ürünlerden biri pantoprazol.
Dr. Serhat Ünal: O zaman Mustafa Baştürk'ün sorusunu da cevaplandırıyorsunuz; proton pompa inhibitörleri arasında fark var mıdır? sorusuna…
Dr. Birol Özer: Evet, cevaplıyorum. Grup etkisinden ziyade enzim sistemine zayıf bağlanması nedeniyle pantoprazol bu gruplar içinde en avantajlı ürünlerden biridir. Bu listede gördüğümüz birçok ilaçla etkileşimi minimum düzeyde olduğu için birlikte kullanımları açısından ciddi bir sorun oluşturmaz.
Sonuç olarak hocam; proton pompa inhibitörleri iyi tolere edilen, üstün güvenlik profiline sahip ilaçlar.
Her bir yan etkisi biyolojik olarak mümkün.
İnsanlardaki sıklığı oldukça düşük ve genellikle klinik olarak anlamlı değil.
Delillerin çoğu gözlemsel çalışma ya da olgu raporlarına dayanmakta.
En uzun soluklu çalışma 15 yıllık pantoprazol çalışmasında da günlük tek doz kullanımı iyi tolere edilmiş.
Proton pompa inhibitörü kullanımının yararları risklere göre her zaman daha ağır basmakta.
Ancak yaşlı, malnütrisyonlu, immünyetmezliği olan, kronik hastalıklı veya osteoporotik hastalarda uzun süreli kullanımı riski artırabilir bu hasta grubunda dikkatli olmamız gerekiyor.
Günümüzde uzun süreli proton pompa inhibitörü kullanımı açısından yan etkileri izlemeye yönelik spesifik bir yöntem önerilmedi.
Dr. Serhat Ünal: Peki Birol, çok teşekkür ederim. Aslında bir saat civarında bitirmeyi planlamıştık, vaktimizi biraz aştık ama can alıcı sorular var. Hiç hızını kesmeden ilaç etkileşimleri açısından aralarında fark var mıdır dedik. Pantoprazolün demin listede gösterdiklerinle daha az etkileştiği için sitokrom sisteminde bir avantajı var gibidir diyorsun.
Dr. Birol Özer: Evet, evet.
Dr. Serhat Ünal: Dr. Feyzi Bostan soruyor. Bu uzun bir cevap olacak.
SORU – Dr. Feyzi Bostan: Hangi hasta ya da hasta grubuna hangi ilaç ya da ilaç grubunu reçete ettiğimizde mide koruyucu ilaç da yazalım?
Dr. Birol Özer: Evet, eğer hasta nonsteroid ilaçla birlikte düşük doz da olsa aspirin kullanacaksa hangi gastrointestinal risk profiline girerse girsin bu hasta grubuna profilaksi vermemiz gerekiyor arkadaşlar. Eğer sadece düşük doz aspirin kullanacak bir bireyse, gastrointestinal kanama öyküsü yok, ülser anamnezi vermiyorsa ve bunun Helicobacter pylori'si pozitifse, ülser riskini artırdığı için sadece bu grupta Helicobacter pylori eradikasyonuyla yanında mide koruyucu vermeden sadece düşük doz aspirin alanlar için böyle bir uygulama yapılabilir. Ancak aspirinin yanı sıra antiagregan tedavi alıyorsa, komadin kullanıyorsa veya nonsteroid kullanıyorsa, günlük pratikte bu hastalara profilaksi vermemiz gerekiyor. Bu şu demek değil arkadaşlar, 30 yaşında bir birey, eşlik eden risk faktörü yok, düştü bir yerini çarptı burada tok karnına alma şartı düşünülmeyebilir ama hastanın koroner arter hastalığı var, diyabeti var, ileri yaşta, hem aspirin hem klopidogrel kullanıyor ya da stenti var, daha önce ülser anamnezi ya da şikayeti var, şikayeti olmasa bile gelişebilecek komplikasyonlarla mücadelesi son derece zor olduğu için bu hasta grubunda biz proton pompa inhibitörleriyle profilaksi öneriyoruz. Antiasitlerin, sükralfatın, kolloidal bizmut preparatlarının koruma amaçlı rolü yok arkadaşlar.
Dr. Serhat Ünal: Peki. Demin Dr. Ahmet Uludağ'ın üç günde bir uzun süreli kullanımına cevap vermiştin. Aynı arkadaşımızın bir sorusu daha var.
SORU - Dr. Ahmet Uludağ: Gebelerde proton pompa inhibitörü kullanımı; proton pompa inhibitörleri arasında fark var mı? Pantoprazolün gebelik kategorisi B. Gebeliğin kaçıncı haftasında vermeye başlayalım? Teşekkürler.
Dr. Birol Özer: Şimdi bizim ülkemiz özelliğinde düşündüğümüzde, açıkçası ben günlük pratiğimde hiçbir gebede proton pompa inhibitörü kullanmıyorum. Gebelerde bizim en çok karşılaştığımız sorun ne? Reflü hastalığı, gastroözefageal reflü hastalığı. Burada yaşam stili değişiklikleri, antiasitler, arjinik asit gibi ürünleri kullanmak en mantıklısı.
Dr. Serhat Ünal: Hele hele ilk üç ayda kesinlikle o tarafta kalmakta fayda var.
Dr. Birol Özer: En mantıklısı… Gebeliğin ilerleyen aylarında da yine benzeri ilaçlarla gitmek, çok zorda kaldığımızda da H2 reseptör blokerlerini tercih ediyoruz, elden geldiğince proton pompa inhibitörü kullanmıyoruz arkadaşlar. Çünkü ilerde olabilecek problemler nedeniyle gebelik kategorisi B olmasına rağmen hukuki anlamda bizi zora düşürebilir.
Dr. Serhat Ünal: Evet, Dr. Güven Koç soruyor:
SORU - Dr. Güven Koç: Proton pompa inhibitörleri arasında yan etki açısından majör bir fark yok dediniz fakat ilaç etkileşim ve asit süpresyon süresi açısından bunu söyleyebilir misiniz?
Dr. Birol Özer: Bizim yan etkiden kastettiğimiz; bulantı, kusma, diyare, enterik infeksiyonlar, B12 düzeyini düşürmesi, osteoporoz… Bu bir grup etkisi arkadaşlar, bunlar açısından fark yok ama ilaç etkileşimleri açısından baktığımızda, sitokrom enzim sistemine en düşük afinitesi olan pantoprazol olduğu için bunun bir önceliği vardır diyoruz. Diğerleri için fark açısından birşey söyleyemeyiz.
Dr. Serhat Ünal: Peki, şimdi sen azıcık dinlen. Abdurrahman hocam size geri dönüyorum. Demin lipid değişikliklerini patofizyolojik mekanizmada açıkladınız ama Dr. Murat Yalçın diyor ki;
SORU - Dr. Murat Yalçın: Diyabetli hastada olan lipid değişikliklerinin patofizyolojik mekanizması nedir? Nasıl açıklanabilir?
Dr. Serhat Ünal: Diyabeti olmayanlarda farklı mıdır?
Dr. Abdurrahman Çömlekçi: Evet, diyabetik hastalardaki lipid değişiklikleri aynı zamanda sekonder lipid değişiklikleridir..
Dr. Serhat Ünal: Hatta burada metabolizma bozukluğuna ikincildir.
Dr. Abdurrahman Çömlekçi: Burada insülin direnci olan hastalarda serbest yağ asidinin kana karışması (lipoliz) artar ve bu lipolizin artması sonucunda lipoprotein sentezi hızlanır. Burada lipoprotein kolesterolü açık transferaz enzim aktivitesi (lipoprotein lipaz aktivitesi) bu süreçte olumsuz etkilenir ve bunun sonucunda HDL düşüklüğü ortaya çıkarken ara dansiteli ve çok düşük dansiteli lipoproteinlerin miktarında da bir artış olur. Bu bağlamda küçük yoğun LDL partiküllerinin bu ara dansiteli lipopartiküllerden geçişi artar, o yüzden diyabetik hastalardaki bu küçük yoğun LDL miktarı trigliseridi yüksek olan hastalarda bu şekilde ortaya çıkar.
Dr. Serhat Ünal: Peki. Dr. Feyzi Bostan daha spesifik bir soru soruyor;
SORU - Dr. Feyzi Bostan: Tip 2 diyabetli bir hastada rutin kontrolde LDL'yi 164 olarak saptadık. LDL açısından asemptomatik diyelim. Bu durumda da statin verecek miyiz? Vereceksek bu durumda hastayı değil de hastanın laboratuvar bulgusunu tedavi etmiş olmuyor muyuz?
Dr. Abdurrahman Çömlekçi: Hocam bu konuda, bu alanda yapılmış en önemli hatta bir köşe noktası çalışma olarak HARTS çalışması, İngiltere'de yapılmış bir çalışma. Bu çalışma, İngiliz Diyabet Birliği, İngiliz Sağlık Bakanlığı ve endüstrinin işbirliği çerçevesinde yapılmış bir çalışma. O döneme kadar LDL yüksekliğinin hafif düzeyde olduğu hastalarda ne yapalım? İlaç verelim mi, vermeyelim mi yönünde bir belirsizlik hakimdi. Bu çalışmaya alınan hafif düzeyde hiperlipidemisi olan hastalar söz konusu oldu. Ortalama LDL düzeyleri 117-118 aralığında olan hastaların bir kısmına 10 mg atorvastatin verdiler, bir kısmına plasebo verdiler ve bu çalışma beş yıl izlem planlanan bir çalışmaydı. Tabi ki bunun güvenlik verilerini arada yapılan ara analizlerle değerlendirdiler. Üçüncü yılında alan hastalarda inme riskinin %48 azaldığını, yeni kardiyovasküler olay gelişme riskinin %37 azaldığını gördüler ve çalışma erken sonlandırıldı. 2004 yılından sonra tedavi kılavuzlarında, eğer 40 yaşın üzerinde Tip 2 diyabetli bir hasta varsa bu hastanın LDL düzeyi 100'ün üzerindeyse bunlara LDL düzeyini %30 azaltıcı bir statin türevi ilaç verilmesinin hasta açısından anlamlı ve faydalı olduğu gösterildi. O yüzden damar tıkanmadan bir semptom oluşmaz yani hastada semptom gelişmesini beklersek ya kalp krizi geçirmesi gerekir ya inme geçirmesi gerekir. O yüzden diyabetik hastaların konuşmamın başlangıcında da slaytımda gösterdiğim gibi miyokard infarktüsü geçirmemiş olan bir diyabetik, miyokard infarktüsü geçirmiş bir nondiyabetik kadar riskli. O yüzden bunları bir kardiyovasküler hastalık eşdeğeri olarak kabul ediyoruz, diyabetikleri farklı kategoride ele alıyoruz. Bu hastanın mutlaka statin alması lazım. Kanımızdaki kolesterol düzeyinin en önemli belirleyicisi karaciğerdeki üretim hızıdır. Yani karaciğerdeki üretim hızı kanımızdaki kolesterol düzeyinin %75 belirleyicisidir. Onun dışında diyet, egzersiz bunu %20-25 civarında değiştirebilmektedir. O yüzden hastamız vejeteryan bile olsa eğer ailesel bir hiperlipidemisi varsa ona biz statin vermeden kolesterolünü kontrol altına alma şansımız maalesef bulunmamaktadır.
Dr. Serhat Ünal: Enteresan bir soru var. Dr. Mustafa Taşçı sormuş;.
SORU - Dr. Mustafa Taşçı: Metformini sadece obezitesi olan kişilerde (diyabeti yok), ekzojen obezitesi olan kişilerde kullanıyor musunuz?
Dr. Serhat Ünal: Peşinden bir sorusu daha var:
SORU - Dr. Mustafa Taşçı: Evvelden 65 yaş üstüne hatta 60 yaş üstüne verilmiyordu ama yeni uygulamamızda bir yaş kısıtlaması var mı?
Dr. Abdurrahman Çömlekçi: Şimdi klinik pratik anlamda 75 yaş üzeri olan geriatrik hastalarda kas kitlesi azaldığı için kreatinin değerlerinin böbrek fonksiyonlarını doğru bir şekilde temsil edememesi olasılığı nedeniyle 75 yaş sonrası durumlarda mutlaka hastanın klinisyen tarafından değerlendirilerek durumunun kullanılması lazım.
Dr. Serhat Ünal: Yani rölatif bir kısıtlama.
Dr. Abdurrahman Çömlekçi: Evet. Yani burada glomerülerfiltrasyon hızı 60'ın altında ve özellikle 50'nin altındaysa pratik anlamda kreatinin düzeyi kadınlarda 1.3, erkeklerde 1.4'ün üzerindeyse bunu 1.2-1.3 aralığına çekenler de var. Metforminin kullanılması tavsiye edilmemekte. Ancak günümüzde özellikle metforminin stabil böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanılabileceğini önerenler de var ama diyabetik bir hastada bu progresif bir seyir izler çoğu zaman. O yüzden diyabetik bir hastada stabil böbrek yetmezliğinden bahsetmek çok kolay değil. Ama bu arkadaşımızın sorduğu soru diyabeti olmayan yalnızca obezitesi olan hastaya metformin kullanımı, bu ruhsatlı bir kullanım değil.
Dr. Serhat Ünal: Peki, etkisi olur mu?
Dr. Abdurrahman Çömlekçi: Bu hastalarda, olumsuz tesir olabilir mi? Toksik bir ilaç değil ama…
Dr. Serhat Ünal: Laktik asidoz yapmazsa birşey olmaz.
Dr. Abdurrahman Çömlekçi: Örneğin bunu kullanırken gidip bir başka sebeple kontrast alırsa o zaman kontrast nefropatisi riski, dehidrate de kalırsa o zaman böyle birşey olabilir ona dikkat etmek lazım.
Dr. Serhat Ünal: Peki teşekkür ederim. Birol sana dönüyorum geri. Dr. Sencer Ganidağlı soruyor:
SORU - Dr. Sencer Ganidağlı: Proton pompa inhibitörü + H2 reseptör blokerinin kombine kullanım endikasyonu var mıdır? Bu konuda ne düşünüyorsunuz?
Dr. Birol Özer: Şimdi daha önce de söyledim, asit salgısı iki fazlı; bir uyarılmış asit salgısı, bir de bazal asit salgısı. Pproton pompa inhibitörleri uyarılmış asit salgısına etkinlikte en yüksek. Eğer bir reflü hastamız var ve günde çift doz proton pompa inhibitörü vermemize rağmen gece semptomumuz varsa, bu hasta grubunda yatmadan önce bir H2 reseptör blokeri kullanabiliriz.
Dr. Serhat Ünal: Bir dakika benim için tekrarlar mısın?
Dr. Birol Özer: Bazal asit salgısına H2 reseptör blokerin etkinliği daha fazla hocam; uyarılmış asit salgısına da proton pompa inhibitörleri. Bunun oranı nedir derseniz %80-90'ı uyarılmış asit salgısı, %10'u bazal asit salgısı. Bir hastamız var, ciddi özefajiti olan reflü hastası, günde tek doz proton pompa inhibitörü ona yetmiyor, iki doz içiyor; bir de akşam yemeğinden önce alıyor ama gece sabaha karşı ağrıyla uyanıyor, şikayeti var.
Dr. Serhat Ünal: O zaman ne yapıyoruz?
Dr. Birol Özer: O gruba akşam yatmadan önce bir tane H2 reseptör blokeri verilmesini tavsiye ediyoruz.
Dr. Serhat Ünal: Proton pompa inhibitörünün yanı sıra…
Dr. Birol Özer: Evet, proton pompa inhibitörünün yanı sıra. O zaman etkinliğimiz biraz daha artabiliyor ama ben üzülerek şunu görüyorum, hiç de azımsanmayacak oranda; hastalara ilacı reçete etmek kadar hastanın nasıl içeceğini bilmesi de çok önemli. Özellikle günümüzde biz ilaçları elektronik sistemde yazdığımız için ve eczanede de çalışanlar eczacı değil kalfalar olduğu için ve…
Dr. Serhat Ünal: Bütün eczaneler için söylemeyelim.
Dr. Birol Özer: Hocam şunu söylüyorum. Biz oraya, sistemin içine yazdığımızda kullanımıyla ilgili çok fazla ayrıntı yazamıyoruz.
Dr. Serhat Ünal: O da var, doğru.
Dr. Birol Özer: Çok ayrıntı yazamıyoruz yani sabah aç diye yazamıyoruz. Sabah akşam diyoruz ekstra not kısmına, hekimi de çok zorlayan birşey bu, günde kaç hasta geliyor.
Dr. Serhat Ünal: Hastaya bir de açıklayıcı birşey vermek lazım.
Dr. Birol Özer: Hasta ilacı almaya elinde sadece bir barkod numarasıyla gidiyor. Akşam yatmadan önce proton pompa inhibitörü içen hastalar var. Bunun plasebodan çok fazla bir faydası yok hastaya.
Dr. Serhat Ünal: Tek doz alıyor. Onu da akşam alıyor.
Dr. Birol Özer: Akşam alıyor. Yatmadan önce içiyor. Emin misin diyorum, hocam ben yıllardan beri böyle içiyorum diyor. Bu da hiç azımsanmayacak bir durum. Eğer biz hastamıza proton pompa inhibitörünü kahvaltıdan yarım saat önce vermediysek etkinliğimiz yok. Bir de şu var arkadaşlar, kahvaltı derken de kastettiğimiz şu; sabah 7 ila 10-11 arasında yapılan yani daha ilerleyen zaman dilimlerinde değil.
Dr. Serhat Ünal: Yani 11'de uyanıp da 1'de yediğin değil.
Dr. Birol Özer: Tabi ki. Benim öyle sosyete hastalarımdan bir tanesinin şu cümlesini hiç unutmuyorum hocam. Ciddi reflüsü var, ilacını yazdım, sabah kahvaltıdan yarım saat önce içeceksin dedim ama hocam ben 12'de uyanıyorum dedi. Dedim çocukları okula kim gönderiyor? Hanımlar gönderiyor dedi, evdeki yardımcıları gönderiyormuş. O saatte uyanıyorsanız ve siz 1'e doğru birşeyler atıştırıyorsanız içtiğiniz ilacın efektivitesi de azalıyor. Çünkü fizyolojimize uygun davranmamız gerekiyor. Etkin dozda ilacımızı kullandığımızda ben inanıyorum ki birçok hastamız bundan fayda görecektir.
Dr. Serhat Ünal: Peki, değerli hocalarım buçukta bitireceğiz dedik ama bir taraftan da soru yağıyor. Değerli arkadaşlar çok daha fazla vaktinizi de almak istemiyoruz. Gelen sorulardan her iki hocam kendisiyle ilgili olan soruları size daha sonra internet üzerinden cevaplayacaklar söz veriyoruz. Elimdeki hazır son soruyu alıp müsaadenizle kapatmak istiyorum. Birol hocam bu soru size Dr. Feyzi Bostan'dan geliyor. Dr. Feyzi Bostan bugün çok soru sordu, teşekkür ederiz
SORU - Dr. Feyzi Bostan: Örneğin 60 yaşında bir hastanın koroner arter hastalığı nedeniyle ömür boyu aspirin 300 mg/gün kullanması gerekiyorsa ve dispeptik yakınmaları veya kanıtlanmış bir endoskopik dispeptik bir tanısı yoksa. Yine de proton pompa inhibitörü kullanması gerekir mi?
Dr. Birol Özer: Verelim hocam, şunun için verelim: Böyle bir hasta bir gastrointestinal kanama geçirdiğinde mortalitesi son derece yüksek ve bu yaş grubunda aterosklerozu olan, çoklu ilaç kullanan bir hastada bizim endoskopik pratiğimizde gördüğümüz manzara şu; birçok hastada zaten Helicobacter pylori gastriti var, bizim toplum yapımız itibariyle. Kullandığımız ilaçlarla yaşadığımız çevre itibariyle küçük erozyonlar mutlaka oluyor. Aspirin içtiğimizde buna bağlı kanama olasılığımız yüksek. Şimdi bizim günlük pratikte gastroenterolojide kanamayla müdahale ettiğimiz hastaların büyük bir çoğunlu ya aspirin ya da nonsteroid kullandığı için kanayan hastalar ve bunları toparlamamız her zaman çok kolay olmuyor. Onun için yarar-zarar oranını hesapladığımızda ileri yaşta bir bireyde biz mutlak suretle düşük dozlu da olsa bir proton pompa inhibitörü düşünmeliyiz.
Dr. Serhat Ünal: Peki, teşekkür ederim. Abdurrahman hocam, Birol hocam ikinize de çok teşekkür ediyorum. Bugün bu konuyu daha önce de pek çok kere işlemiş olmamıza rağmen farklı yönleriyle gözden geçirmiş olduk, her ikinize de çok teşekkür ediyorum. Değerli arkadaşlarım saat sekiz buçuk bu saate kadar bizi dinlediğiniz için tekrar çok teşekkür ediyoruz. Demin söylediğim gibi gelen diğer sorularınızı değerli hocalarım sizlerin e-maillerine cevaplandıracaklar. Tihudum'un başka bir canlı yayınında buluşmak üzere tekrar hocalarıma, katıldığınız için sizlere ve bu serinin sponsorluğunu yapan Takeda'ya teşekkür ederek bu toplantıyı bitiyorum.
Hepinize iyi akşamlar, hoşçakalın.
İletişim Bilgileri:
Prof. Dr. Serhat ÜNAL - e-posta: sunal@hacettepe.edu.tr
Prof. Dr. Abdurrahman ÇÖMLEKÇİ - e-posta: drcomlekci@gmail.com
Prof. Dr. Birol ÖZER - e-posta: birolozer@yahoo.com