İÇ HASTALIKLARI Dergisi 2013; 20: 113-119
DERLEME

Endokrin Engelleyiciler ve
Reprodüktif Sistem Üzerindeki Etkileri

Endocrine Disruptors and Their Effects on Reproductive System

Doç. Dr. Melek Eda ERTÖRER

Adana Başkent Üniversitesi Dr. Turgut Noyan Araştırma ve Uygulama Merkezi, Endokrinoloji ve
Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, Adana

ÖZET

Endüstrileşmenin kaçınılmaz sonucu olarak hayatımızın her alanına girmiş olan endokrin engelleyiciler, yaşayan organizmaların hormonal sistemleri üzerine pek çok farklı basamakta etki ederek sağlıklı olma halini bozabilen dış ajanlardır. Endüstriyel çözücüler ve yan ürünleri; poliklorine bifeniller ve polibromine bifeniller, plastikleştiriciler; falatlar, dioksinler, plastikler; bisfenol A, pestisitler; metoksiklor, klorpirifos, diklorodifeniltrikloroetan, fungisitler; vinklozolin iyi bilinen endokrin engelleyicilerdendir. Başta östrojen reseptörü olmak üzere, birçok reseptöre bağlanarak, steroid biyosentez ve/veya metabolizmasında, endokrin ve üreme sistemi içindeki pek çok mekanizmada görevli olan enzimatik yolaklar üzerine etkiyerek çalışırlar. Epigenetik etkiyle DNA ifadesini bozarak nesiller boyu aktarılacak bozukluklara neden olabilirler. Bu ajanların kadın ve erkek üreme sistemi, meme ve prostat kanseri gelişimi, nöroendokrinoloji, tiroid bezi, metabolizma, obezite ve kardiyovasküler endokrinoloji üzerine olumsuz etkileri olduğuna dair güçlü kanıtlar bulunmaktadır. Bu derlemede, endokrin engelleyicilerle ilgili genel bilgiler verilecek ve üreme sistemi üzerindeki etkileri tartışılacaktır. 

Anahtar Kelimeler: Endokrin engelleyiciler, hormon, üreme sistemi

SUMMARY

Endocrine disruptors are exogenous agents that are involved in our life due to their wide use in industry. They interact with endocrine system at various levels and may interrupt the state of well-being. Industrial solvents; polychlorinated biphenyls and polybrominated biphenyls, phalats, dioxins, plastics; bisphenol A, pesticides; methoxychlor, chlorpyrifos, dichlorodiphenyltrichloroethane, fungicides; vinclozolin are well-known endocrine disruptors. They may interact with many receptors; primarily estrogen receptor, they may affect steroid biosynthesis and metabolism, they may also involve in many enzymatic pathyways responsible for endocrine and reproductive functions. They can impact on the expression of DNA via epigenetic mechanisms and alter the fate of future generations. There are strong scientific data on the negative effects of these agents on female and male reproductive system, formation of breast and prostat cancer, neuroendocrinology, thyroid functions, metabolism, obesity and cardiovascular endocrinology. General information regarding endocrine disruptors will be given in this review. Their effects on reproductive endocrinology will be documented, as well.

Key Words: Endocrine disruptors, hormones, reproductive system

GENEL BİLGİLER

Endokrin engelleyiciler, üreme ve gelişimsel süreçlerin dengesi için gerekli hormonların sentez, salgı, transport, metabolizma, reseptör bağlanma fonksiyonu ve eliminasyonuyla etkileşime geçebilen dış ajanlardır. Bu ajanların kadın ve erkek üreme sistemi, meme ve prostat kanseri gelişimi, nöroendokrinoloji, tiroid bezi, metabolizma, obezite ve kardiyovasküler endokrinoloji üzerine olumsuz etkileri olduğuna dair kanıtlar bulunmaktadır. Fizyolojik açıdan, ister doğal ister sentetik olsun bir endokrin bozucu ajan, çevresel veya uygunsuz gelişimsel maruziyetlerle, organizmanın çevreyle ilişkisini veya çevreye olan yanıtını sağlayan hormonal veya homeostatik sistemleri değiştirebilir (1) (Tablo 1).


Tablo 1

Endokrin engelleyicilerin, üzerinden etki gösterdiği reseptörler ve mekanizmalar (2,3,4):

1. Östrojen reseptörü (ER), androjen reseptörü (AR), progesteron reseptörü, tiroid hormon reseptörü (TR) gibi nükleer reseptörler,

2. Membran östrojen reseptörleri, PPAR-gama reseptörleri,

3. Dopamin, norepinefrin, serotonin gibi steroid yapıda olmayan reseptörler, aril hidrokarbon reseptör (ARh) gibi orfan reseptörler,

4. Steroid biyosentez ve/veya metabolizmasında, endokrin ve üreme sistemi içindeki pek çok mekanizmada etkili olan enzimatik yolaklar üzerine olan etkiler:

Sayıları yüzlerle ifade edilen bu ajanların küçük moleküler kütleli ajanlar (1000 Dalton kadar) olmaları dışında tanıtıcı bir özellikleri bulunmamaktadır. Genelde sahip oldukları fenol halkası, doğal steroid hormonları taklit edebilmelerini ve steroid hormon reseptörlerine agonist ya da antagonist olarak bağlanabilmelerini sağlamaktadır.

5. Reseptörler üzerinde olan etkileri dışında endokrin engelleyiciler epigenetik etkiyle; DNA metilasyonu, histon asetilasyonu gibi fonksiyonları düzenleyen genlerin ifadesini bozarak görev yapabilirler.

Sudaki çözünürlüklerinin genellikle zayıf, yağdaki çözünürlerinin kuvvetli olması, adipöz dokuda birikmelerine neden olmaktadır ve bu ajanlara bağışık hiçbir organizma bulunmamaktadır. Ancak, bireylerin metabolizmalarındaki farklılıklar, endokrin engelleyicilerin yıkımlarında, dolayısıyla yarı ömürleri ve kalıcılıklarında organizmalar arası farklılıklara neden olabilmektedir. Endokrin engelleyicilere karşı olan hassasiyet genetik polimorfizmlere göre de değişiklik gösterebilir. İnsandaki bozuklukların genelde düşük dozdaki endokrin engelleyicilerin karışımlarına uzun dönem maruziyetle geliştiği ileri sürülmektedir (1). 

Endokrin engelleyicilere maruziyette önemli noktalar şunlardır:

1. Organizmanın en hızlı yapılandığı anne karnındaki dönem ve doğum sonrası iki yaşına kadar olan dönem, dış etkenlere karşı en hassas olduğu zaman dilimidir. Anılan kritik dönemde endokrin engelleyicilere maruziyet, erken yaşam yapılanmasını bozabilir, sessiz bir dönemi takiben aktifleşebilir ve fonksiyon bozukluğu aşikar hale gelebilir. Bu durum, "Erişkin hastalıkların fötal gelişimsel dayanakları" kavramıyla açıklanmaktadır. Üreme sistemi sıklıkla etkilenebilmektedir. Hayvan çalışmaları, gelişimin kritik dönemlerinde endokrin engelleyicilere kısa süreli maruziyet, başka ajanlara gelecekteki yanıtı değiştirebilmektedir (5).

2. Maruziyet ile ortaya çıkış arasındaki zaman: Maruziyet sonrası etkinin ortaya çıkması için genellikle sessiz bir dönem geçmektedir. Bu sessiz dönem on yıllarca sürebilir. Örneğin, infertiliteye neden olabilen bir endokrin engelleyiciye fötal maruziyetin olumsuz etkisi, fertil döneme kadar fark edilmeyecektir. Erken ve geç puberte için de benzeri durum söz konusudur. Bu konunun en tipik ve bilinen örneği; gebeliklerinde düşüğü önlemek için dietilstilbesterol (DES) verilmiş olan annelerin kız çocuklarında erişkin yaşlarda vajinal adenokarsinom görülme sıklığının artmış olmasıdır (6).

3. Organizma hemen her zaman tek bir endokrin engelleyiciye maruz kalmaz, genelde karşılaşılan; bir endokrin engelleyici karışımıdır. Farklı endokrin engelleyicilerin birlikte olan etkileri, aditif veya sinerjistik olabilir (7).

4. Endokrin engelleyiciler, "zehiri zehir yapan dozudur" klişesine uymamaktadır ve doz yanıt dinamikleri çoğunlukla U şeklinde tanımlanmaktadır. Standartların çok altındaki düşük dozlarda maruziyetleri bile, endokrinolojik ve reprodüktif sorunlar yaratabilir (8).

5. Endokrin engelleyiciler, yalnızca maruz kalan bireyi değil, sonraki nesilleri de etkileyebilir. DNA sekansları üzerinde mutasyonlara neden olarak genetik etki gösterebilir, bazen de epigenetik etkiyle; DNA metilasyonu, histon asetilasyonu gibi fonksiyonları düzenleyen genlerin ifadesini etkileyerek çalışabilirler (9).

Yukarıda sıralanan niteliklerinden dolayı endokrin engelleyicilerle ilgili kontrollü çalışma yapmak pek mümkün değildir. Literatürdeki çalışmalar genellikle hayvan ya da hücre kültürü çalışmalarıdır. Bu konuda endüstri destekli çalışmaların sonucunda endokrin engelleyiciler genellikle aklanmaktayken, devletlerin desteklediği projelerde ciddi sorunlara neden oldukları izlenmektedir (1).

Endokrin engelleyiciler aşağıdaki gibi listelenebilir (1):

Endüstriyel çözücüler ve yan ürünleri-poliklorine bifeniller (PBC) ve polibromine bifeniller (PBB): Bilgisayar, TV ve mobilyalarda alev almayı önleyici ajan olarak kullanılmaktayken, 1970'li yıllarda yasaklanmışlardır. Ancak, geçmişte yaygın olarak kullanılmış olmaları ve doğada kalıcı olmaları sebebiyle çevremizde; besin zincirinde halen bol miktarda bulunmaktadırlar. İnsan adipöz dokusunda birikerek depolanırlar. Amerikan toplumunda serum PCB düzeylerinin ölçülebilir düzeyde olduğu bildirilmektedir. Pek çok PCB'nin östrojenik ve antiandrojenik aktivitesi olduğu bilinmektedir. Düşük zeka düzeyi ve dikkat eksikliği sendromuna neden olabilirler.

Plastikleştiriciler-falatlar: Plastiği yumuşatmada kullanılan maddelerdir. Özellikle, oyuncaklarda, kozmetiklerde ve ev temizleyici deterjanlarda kokuyu taşıyıcı olarak kullanılmaktadır. İnsan maruziyeti oral, inhalasyon ve cilt teması yoluyla gerçekleşmektedir. Saatlerle ifade edilebilen yarı ömürleri vardır ve hızlıca metabolize edilerek dışkı ve idrarla atılırlar. İdrar konsantrasyonlarını takip etmek, en sık kullanılan maruziyet monitörizasyonu yöntemidir.

Dioksinler: Plastik bardaklarda servise sunulan sıcak içeceklere, sıcak besin maddelerine ve mikrodalga fırında ısıtılan plastik kaplardaki yiyeceklere bulaşırlar. Pet şişelerde satılan sulara, güneşin ve sıcağın etkisiyle karışırlar. Prenatal dönemde dioksine maruz kalan ratlarda tümör görülme sıklığında genel olarak artış olduğu izlenmiştir. Maruz kalan organizmada aril hidrokarbon reseptör (AhR) ifadesini azaltarak kanserojen etki gösterdiği düşünülmektedir. Bu reseptörün, sitozolik sinyalizasyon proteinlerine, tümör süpresör proteinlerine, onkojenlere, hücre siklusu proteinlerine, büyüme faktörlerine etki ederek kanser gelişimiyle ilişkili olduğu ileri sürülmektedir. Maruziyetle, reseptör sayısının önce geçici olarak arttığı ve takiben kalıcı olarak azaldığı ve organizmanın uyaranlara karşı savunmasız kaldığı iddia edilmektedir. Dioksin kontaminasyonuyla ilgili verilerin büyük çoğunluğu, 1976 yılında İtalya'da gerçekleşen ve Severoso kazası olarak anılan çevre felaketine dayanmaktadır. Severoso Kohortu olarak anılan ve çevresel, mesleki, sosyal ve kültürel bakımdan benzer özellikler gösteren etkilenmiş bölge insanları yıllarca izlenmişlerdir. Yirmi yılın sonunda anılan kohortta tüm kanserler (RR= 1.1; %95 CI, 1.0-1.3), akciğer kanseri (RR= 1.3; %95 CI, 1.0-1.7), lenfopoetik neoplaziler (RR= 1.7; %95 CI, 1.2-2.5), rektum kanseri (RR= 2.4; %95 CI, 1.2-4.6) ve karaciğer kanseri (RR = 2.4; %95 CI, 1.1-5.1) mortalitesinde anlamlı artış izlenmiştir (10).

Plastikler-bisfenol A (BPA): Plastik taşıyıcılarda sert plastiğin bir komponentidir ve plastik şişelerin içini döşer. Taze betonu eski betona yapıştırmada, tekne yapımında kullanılan epoksi reçinede bulunur. Bilinen betondan iki yüz kat fazla bir dayanıklılık ve sertlik verebilir. Östrojen reseptörüne zayıf agonistik etki gösterir. Kemirgenlerde plasentayı geçtiği ve fetusta anne dolaşımından daha yüksek serum düzeylerine ulaşabildiği gösterilmiştir.  

Pestisitler-metoksiklor, klorpirifos, dikolorodifeniltrikloroetan (DDT): Östrojen agonisti ve/veya androjen antagonistidirler. Yarı ömürleri uzundur ve lipofilik yapıdadırlar.

Fungisitler-vinklozolin: Mahsülde bulunur. Androjen reseptörüne karşı antagonistik etki göstermektedir. Farelerde prostat büyümesi ve boyutunu azalttığı gösterilmiştir.

Farmasötikler-dietilstilbesterol (DES): Gebelikte düşükleri engellemek amacıyla kullanıldığında, doğan kız çocuklarında erişkin dönemde vajinal adenokarsinom insidansının arttığı gösterilmiştir.

Fitoöstrojenler: Genistein ve kumestrol: İnsan ve hayvan gıdalarında bulunabilen doğal endokrin engelleyicilerdir. Östrojen reseptörlerine bağlanma kapasitesi zayıf olan bu ajanların, soya bazlı mamayla beslenen bebeklerin idrarlarında, inek sütüyle beslenenlere göre yüzlerce kat yüksek bulunduğuna dair bilgi mevcuttur (11).

Endokrin engelleyiciler ve üreme sistemi

Erkek seksüel farklılaşması androjen bağımlıyken, kadın farklılaşması çoğunlukla östrojen ve androjenlerden bağımsız gerçekleşmektedir. Bu nedenle, endokrin engelleyicilere bağlı olarak kadın ve erkeklerde gözlenen bozuklukların östrojen etkilerini taklit etmesi, androjenleri antagonize etmesi beklenir. Seks steroidleri; özellikle östradiol, üremenin hipotalamustaki kontrolü üzerinde önemli etkiye sahiptir.

Reprodüktif ve reprodüktif olmayan (beyin, akciğerler, kolon, prostat, kardiyovasküler sistem gibi) dokularda östrojen sinyalizasyonu östrojen reseptörleri üzerinden gerçekleşir. Bu reseptörler; ERα ve ERβ olmak üzere iki gruba ayrılır. Farklı kromozomlar üzerindeki farklı genler tarafından sentezlenirler. ERα hepatositler ve hipokampusta,  ERβ ise yoğunlukla prostat, vajina ve serebellumda ifade edilir. ERα normal meme gelişimini sağlayan baskın reseptördür, ancak ERβ normal meme ve reprodüktif gelişim için kritik öneme sahip değildir. ERα ve ERβ'nin ligand bağlayıcı bölgelerinin (LBD) belirgin olarak büyük olması, küçük moleküller olan endokrin engelleyicilerin kolayca bağlanmalarına yol açmaktadır (12).  

Fitoöstrojenler, pestisitler, fungisitler, PCB'ler gibi endokrin engelleyiciler beyin seksüel farklılaşmasını etkileyebilir. Erken dönem maruziyetleriyle reprodüktif fizyoloji ve seksüel davranış paterni değişebilir. Örneğin; anne karnında veya erken postnatal dönemde düşük dozlarda PCB veya soya maruziyetinin dişi ratların çiftleşme davranışını etkilediği gösterilmiştir. Kumestrol adlı fitoöstrojene erken postnatal maruziyet, maskulin davranış paternini bozmuştur. Endokrin engelleyicilerin yine her iki cinsiyette puberte zamanını etkileyebildiğine dair kanıtlar vardır. Bu bilgiler, endokrin engelleyicilerin nöroendokrin hipotalamus üzerine etkili olduğunu göstermektedir (1,13).

Endokrin Engelleyicilerin Erkek Üreme Sistemi Üzerine Etkileri

Erkekte testiküler disgenezi sendromu (TDS) denen; oligospermi, kripto-orşidizm, hipospadias ve testiküler germ hücreli karsinoma kadar uzanan tablonun, bozuk prenatal testiküler gelişimden kaynaklandığı düşünülmektedir. Sekonder androjen eksikliği ve bozulmuş germ hücre gelişimiyle oluşan prenatal Leydig ve Sertoli hücre disfonksiyonunun bu sendroma neden olduğu düşünülmektedir. Endokrin engelleyicilerle TDS'yi ilişkilendiren epidemiyolojik veriler dolaylıdır. Etik sebeplerle insandaki TDS patogenezinde endokrin engelleyicilerin yeri halen direkt olarak gösterilememiştir. Bu nedenle, TDS modeli, hayvan deneyleri üzerinden anlaşılmaya çalışılmaktadır. Hayvan çalışmalarında, fötal falat maruziyetiyle TDS benzeri bir tablonun oluştuğu, erkek bebek hayvanların anogenital uzaklıklarında azalma olduğu görülmüştür. Bu bilgi, yapılan epidemiyolojik bir çalışmada insanlar üzerinde de doğrulanmıştır. Testiküler disgenezi sendromunun klinik olarak en sık bulgusunun kötü semen kalitesi olduğu düşünülmektedir. Klinisyenler, TDS'lerin farklı spektrumlarını bilmeli ve oligospermi sorunu olan bir olgunun artmış testiküler karsinom riski bulunduğunu akıldan çıkartmamalıdır (1,14,15,16,17).

Prostatın kötü huylu oluşumları, erkeklerde en sık görülen solid kanserlerdir. Erken kastrasyona uğratılan erkeklerde prostat kanseri izlenmemesi, bu kanser türünün gelişiminde steroidlerin yeri olduğuna işaret etmektedir. Androjenlere ek olarak, östrojenlerin de benign prostat hiperplazisi ve prostat kanserinde etkili olduğu düşünülmektedir. Prostatta östrojen reseptörleri bulunmaktadır ve bu doku, gelişimin kritik evrelerinde maruz kaldığı östrojene karşı duyarlıdır. Endokrin engelleyicilerle prostat kanseri ilişkisine işaret eden pek çok çalışma bulunmaktadır. Pestisitlerden özellikle metil bromidin prostat kanseriyle olan ilişkisi, çiftçiler üzerinde yapılan epidemiyolojik bir çalışmada gösterilmiştir. Anneleri DES kullanmış insan erkek bebeklerin prostatlarında geri dönüşümlü skuamöz metaplazi izlenmiştir. İn vitro prostat hücre kültürleri ve kemirgen modellerinde bisfenol A'nın hücre büyümesini yönetebildiği ve hormonal karsinojeneze olan yatkınlığı artırdığı saptanmıştır. Prostat kanseri olan ve olmayan İsveçli erkeklerin prostat dokularında PCB konsantrasyonları ölçüldüğünde, yüksek doku PCB düzeyleriyle prostat kanseri arasında ilişki bulunmuştur (1).

Endokrin Engelleyicilerin Kadın Üreme Sistemi Üzerine Etkileri

Kadın üreme sistemi, normal gelişimi ve fonksiyonu için eşgüdümlü çalışması gereken pek çok bileşene ihtiyaç duyan karışık bir mekanizmadır. Gelişimin kritik dönemlerinde veya hayatın farklı dönemlerinde maruz kalacağı endojen ve ekzojen faktörler önemli sorunlara neden olabilir. İzlenebilecek problemler; prematür telarş-pubarş, polikistik over sendromu, anöploidi, prematür ovaryan yetmezlik, üreme yolları anomalileri, uterin fibroidler, endometriozis, ektopik gebelik, vajinal adenokarsinoma kadar uzanan geniş bir yelpazededir (1,18,19).

Polikistik over sendromu doğurganlık dönemindeki kadınların %6-7'sini etkileyen, azalmış fertilite ve yaşam boyu artmış kardiyovasküler hastalık ve tip 2 diabetes mellitus riskiyle birlikte olan bir tablodur. Normal siklusun bozulmasına, hiperfonksiyone teka hücreleri ve görece olarak hipofonksiyone granüloza hücreleri eşlik etmektedir. Bu sendroma yatkınlık yaratan pek çok gen tanımlanmıştır. Dişi fetusun anne karnında maruz kaldığı androjen benzeri endokrin engelleyicilerin polikistik over sendromuna neden olabileceği ileri sürülmektedir. Koyun ve maymunlarda prenatal yüksek düzeyde testosteron maruziyeti PKOS yönünde fötal programlanmaya neden olmuştur. Özellikle gestasyonun belirli günlerinde yüksek dozlarda testosteron maruziyetinin, dişi maymunlarda erişkin dönemde anovulatuar infertilite, aşırı LH salgısı, artmış endojen testosteron düzeyleri, santral adipozite, insülin direnci ve ovaryan hiperandrojenizmin eşlik ettiği polikistik overlere yol açtığı izlenmiştir (20). Yapılan bir insan çalışmasında, PKOS hastası kadınların serum BPA düzeylerinin, normal ovülasyonu olan ve hiperandrojenemisi olmayan kontrol grubuna göre obezite derecesinden bağımsız olarak daha yüksek olduğu saptanmıştır. Sendromu taşıyan kadınların artmış serum BPA ve testosteron düzeylerinin azalmış BPA klerensiyle birlikte olduğu gösterilmiştir (19).

Endokrin engelleyicilere maruziyetin ektopik gebelik, erken eylem, düşük ve infertiliteye neden olabildiği bilinmektedir. Bu konuda en güçlü kanıtlar DES maruziyetine aittir. Anne karnında DES maruziyetinin erken menopoz yaşıyla ilgili olduğuna dair kanıtlar bulunmaktadır. Etkilenen dişi bebekler; T şeklinde uterus, oviduktal anatomik bozukluklar, abormal servikal anatomi sergileyebilir. Vajinal adenokarsinom ise DES'in sebep olabildiği bir diğer sorundur (21). Serum perflorokarbon düzeyleri yüksek olan kadınların sigara, yaş, alkol tüketimi, fiziksel egzersiz gibi parametrelerden bağımsız olarak menopoz yaşının erken olduğu izlenmiştir (18).

Meme kanseriyle endokrin engelleyici arasında ilişki olduğuna dair kanıtların en güçlülerinden biri BPA maruziyetine aittir. Hayvan çalışmalarında, fetal bisfenol A maruziyetinin meme dokusu stromasında ileride duktal gelişime yataklık edecek yağ yastıklarının maturasyonunu ilerlettiği ve fibröz kollajen yapıyı değiştirdiği gösterilmiştir. Bu durumun adölesan ve erişkin dönemde prekanseröz lezyonları artırdığı ve bu lezyonların proliferasyon hızlarının ve östrojen reseptörü sayılarının fazla olduğu izlenmiştir. Bu hayvanlar kanserojen ajanların düşük dozlarıyla bile tümör geliştirmişlerdir (22).

Endokrin engelleyiciler, endüstrileşmenin bir sonucu olarak artık her yerde bulunmaktadır. Genel sağlığı olumsuz etkilediğine dair güçlü kanıtlar bulunan bu ajanlardan bireysel çabalarla tamamen korunmak, doğaya dolayısıyla besin zincirine katılmaları sebebi mümkün görünmemektedir. Bu konuda asıl görev; toplumun sağlığını gözeten projelere gerekli finansman ve lojistik desteği sağlayacak siyasi otoriteye düşmektedir. Toplumun farkındalığını artırmak ise, halk sağlıkçılarına düşen diğer önemli bir ödevdir.

KAYNAKLAR

  1. Diamanti-Kandarakis E, Bourguignon JP, Giudice, Hauser R, Gail S. Prins GS, Soto AM, et al. Endocrine-Disrupting Chemicals: an endocrine society scientific statement. Endocrine Rev 2009; 30: 293-342.
  2. Shanle EK, Xu W. Endocrine disrupting chemicals targeting estrogen receptor signaling: identification and mechanisms of action. Chem Res Toxicol 2011; 24: 6-19.
  3. Watson CS, Bulayeva NN, Wozniak AL, Alyea RA. Xenoestrogens are potent activators of nongenomic estrogenic responses. Steroids 2007; 72: 124-34.
  4. Dickerson SM, Gore AC. Estrogenic environmental endocrine-disrupting chemical effects on reproductive neuroendocrine function and dysfunction across the life cycle. Rev Endocr Metab Disord 2007; 8: 143-59.
  5. Barker DJP. The developmental origins of adult disease. Eur J Epidemiol 2003; 18: 733-6.
  6. Herbst AL, Ulfelder H, Poskanzer DC. Adenocarcinoma of vagina. Association of maternal stilbestrol therapy with tumor appearance in young women. N Engl JMed 1971; 284: 878-81.
  7. Crews D, Putz O, Thomas P, Hayes T, Howdeshell K. Animal models for the study of the effects of mixtures, low doses, and the embryonic environment on the action of endocrine disrupting chemicals. Pure and Applied Chemistry, SCOPE/IUPAC Project Implications of Endocrine Active Substances for Humans and Wildlife 2003; 75: 2305-20.
  8. vom Saal FS, Akingbemi BT, Belcher SM, Birnbaum LS, Crain DA, Eriksen M, et al. Bisphenol A Expert Panel Consensus Statement: integration of mechanisms, effects in animals and potential to impact human health at current levels of exposure. Reprod Toxicol 2007; 24: 131-8.
  9. Anway MD, Skinner MK. Epigenetic transgenerational actions of endocrine disruptors. Endocrinology 2006; 147: 43-9.
  10. Pesatori AC, Consonni D, Bachetti S, Zocchetti C, Bonzini M, Baccarelli A, et al. Short- and long-term morbidity and mortality in the population exposed to dioxin after the "Seveso accident". Ind Health 2003; 41: 127-38.
  11. Cao Y, Calafat AM, Doerge DR, Umbach DM, Bernbaum JC, Twaddle NC, et al. Isoflavones in urine, saliva and blood of infants-data from a pilot study on the estrogenic activity of soy formula. J Expo Sci Environ Epidemiol 2009; 19: 223-34.
  12. Shanle EK, Xu W. Endocrine disrupting chemicals targeting estrogen receptor signaling: identification and mechanisms of action. Chem Res Toxicol 2011; 14: 6-19.
  13. Bellingham M, Fowler PA, Amezaga MR, Rhind SM, Cotinot C, Mandon-Pepin B, et al. Exposure to a complex cocktail of environmental endocrine-disrupting compounds disturbs the kisspeptin/GPR54 system in ovine hypothalamus and pituitary gland. Environ Health Perspect 2009; 117: 1556-62.
  14. Bay K, Asklund C, Skakkebaek NE, Andersson AM. Testicular dysgenesis syndrome: possible role of endocrine disrupters. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006; 20: 77-90.
  15. Skakkebaek NE, Rajpert-De Meyts E, MainKM. Testicular dysgenesis syndrome: an increasingly common developmental disorder with environmental aspects. Hum Reprod 2001; 16: 972-8.
  16. Mitchell RT, Childs AJ, Anderson RA, van den Driesche S, Saunders PT, McKinnell C, et al. Do phthalates affect steroidogenesis by the human fetal testis? Exposure of human fetal testis xenografts to di-n-butyl phthalate. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 341-8.
  17. Swan SH, Main KM, Liu F, Stewart SL, Kruse RL, Calafat AM, et al. Decrease in anogenital distance among male infants with prenatal phthalate exposure. Environ Health Perspect 2005; 113: 1056-61.
  18. Knox SS, Jackson T, Javins B, Frisbee SJ, Shankar A, Ducatman AM. Implications of early menopause in women exposed to perfluorocarbons. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 1747-53.
  19. Kandaraki E, Chatzigeorgiou A, Livadas S, Palioura E, Economou F, Koutsilieris M, et al. Endocrine disruptors and polycystic ovary syndrome (PCOS): elevated serum levels of bisphenol A in women with PCOS. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 480-4.
  20. Dumesic DA, Abbott DH, Padmanabhan V. Polycystic ovary syndrome and its developmental origins. Rev Endocr Metab Disord 2007; 8: 127-41.
  21. Hatch EE, Troisi R, Wise LA, Hyer M, Palmer JR, Titus-Ernstoff L,et al. Age at natural menopause in women exposed to diethylstilbestrol in utero. Am J Epidemiol 2006; 164: 682-8.
  22. Vandenberg LN, Maffini MV, Wadia PR, Sonnenschein C, Rubin BS, Soto AM. Exposure to environmentally relevant doses of the xenoestrogen bisphenol-A alters development of the fetal mouse mammary gland. Endocrinology 2007; 148: 116-27.

Yazışma Adresi:

Doç. Dr. Melek Eda Ertörer

Adana Başkent Üniversitesi

Dr. Turgut Noyan Araştırma ve Uygulama Merkezi,

Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı,

ADANA

E-posta: e_ertorer@yahoo.com

Yazdır