İÇ HASTALIKLARI Dergisi 2013; 20: 55-63
DERLEME

Uzun Süreli Proton Pompa İnhibitörü Kullanımı ve
Pantoprazolün 15 Yıllık Çalışma Sonuçları

Study Results on Long-Term Use of Proton Pump Inhibitors and
15-Years with Pantoprazole

Prof. Dr. Birol ÖZER

Adana Başkent Üniversitesi, Dr. Turgut Noyan Uygulama ve Araştırma Merkezi, Gastroenteroloji Bilim Dalı, Adana

ÖZET

Proton pompa inhibitörleri asit peptik hastalıklarda oldukça etkili oldukları için geliştirildikleri 1980’li yılların sonundan itibaren çok yaygın olarak kullanılmaktadır. İyi bir güvenlik profiline sahiptir, pratisyen ve uzman hekimler tarafından en sık reçete edilen ilaçlardan biridir. Uzun süreli, bazen de ömür boyu kullanımı söz konusudur. Olgu raporları şeklinde bildirilen interstisyel nefrit, hepatit gibi ciddi yan etkileri oldukça nadirdir. Bu derlemenin amacı; uzun süreli proton pompa inhibitörü kullanımında ortaya çıkabilecek, genellikle de tartışmalı olan hipergastrinemi, kanser, gastrik histolojik değişiklikler, toplum kökenli pnömoni, enterik infeksiyonlar, B12 ve demir eksikliği, kırıklar, klopidogrel etkileşimi ve hipomagnezemi gibi potansiyel yan etkilere ışık tutmaktır. Tüm ilaçlarda olduğu gibi proton pompa inhibitörleri de endikasyonlar net olduğunda kullanılmalı, eğer uzun süreli bir tedavi uygulanıyorsa tedavi devam ederken de ara değerlendirmeler yapılmalıdır. Yaşlı, malnütrisyonlu, kronik hastalığı ve osteoporozu olan hastalara uzun süreli tedavi verildiğinde yan etki riskinin teorik olarak arttığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Anahtar Kelimeler: Proton pompa inhibitörü, uzun süreli tedavi, yan etki

SUMMARY

The proton pump inhibitors have been widely used since their introduction in the late 1980s because they are highly effective for acid peptic disorders. Proton pump inhibitors have a good safety profile and have become one of the most commonly prescribed class of drugs in primary and specialty care. Long-term, sometimes lifetime, use is becoming increasingly common. Serious adverse effect are extremely rare for proton pump inhibitors, with case reports of interstitial nephritis, hepatitis. This paper is focusing on the potential adverse events of long-term proton pump inhibitors use that have generated the greatest concern: hypergastrinemia and cancer; alteration of gastric histology; community acquired pneumonia; enteric infections; B12 deficiency; iron deficiency; fractures; clopidogrel interaction; and hypomagnesemia. As with all medications, the key is to use proton pump inhibitors only when clearly indicated, and to reassess continued use so that long-term therapy is used judiciously. Elderly, malnourished, chronically ill, and osteoporotic patients theoretically could be at increased risk from long-term therapy.

Key Words: Proton pump inhibitors, long-term therapy, adverse effect

Peptik ülser, gastroözefageal reflü hastalığı (GÖRH) ve fonksiyonel dispepsi toplumda yaygın görülen hastalıklardır. GÖRH prevalansı batı toplumlarında %10-30 gibi yüksek oranlara çıkmakta ve sağlık harcamalarının önemli miktarını oluşturmaktadır (1,2). Tedavisiz bırakıldığında ya da yetersiz tedavi verildiğinde ciddi komplikasyonlar ortaya çıkmaktadır (3). Farmakolojik tedavi, hastaların birçoğunda iyileşme ve semptomları kontrol altına almaya yarar (4). Proton pompa inhibitörleri (PPİ) bu hasta grubunda oldukça etkili ilaçlar olup, sadece hastalığı iyileştirmekle kalmaz, aynı zamanda semptomları düzelterek yaşam kalitesini iyileştirir (5). 2010 yılında yayınlanan meta-analizde PPİ’ler GÖRH’yi iyileştirme ve relapsları azaltmada H2 reseptör antagonistleri (H2RA) ve plaseboya göre daha üstün bulunmuştur (6). Bir diğer meta-analizde de PPİ’ler tüm derecelerdeki eroziv özefajiti iyileştirmede H2RA, sükralfat ve plaseboya üstün bulunmuştur (7). İyileşme oranları, doz ve süresinden bağımsız olarak, en yüksek PPİ’lerde (%84) saptanmış olup, H2RA (%52), sükralfat (%39) ve plasebo (%28)’da daha düşük bulunmuştur. Bir haftalık iyileşme hızlarına bakıldığında PPİ, H2RA ve plasebo sırasıyla %12, %6 ve %3 olarak saptanmıştır. Genel olarak bakıldığında, PPİ eroziv özefajitli hastalarda %70-80, noneroziv reflü özefajitli hastalarda %50-60 semptom iyileşmesi sağlar (8,9). Standart olarak uygulanan sekiz haftalık tedavinin ardından kısmi yanıt veren hasta oranı %30-40 arasındadır. Bu hasta grubu refrakter GÖRH olarak değerlendirilebilir. Bunlar genellikle uzun hastalık süresi, hiatal herni, ekstraözefageal semptomları ve kompliyansı yetersiz olanlardır (10). PPİ’ler sabah kahvaltıdan 30-60 dakika önce verilmelidir. İlacın maksimal etkinliği için bu gereklidir. Semptomları kontrol altına alınamayan hastalarda akşam yemeğinden önce de ikinci doz verilebilir. Etkinliğin yeterli olmadığı hastalarda PPİ preparatını bir diğeri ile değiştirmek klinik pratikte sık başvurulan bir yöntem olmakla birlikte bunu destekleyen klinik veriler sınırlıdır. Randomize kontrollü bir klinik çalışmada tek doz lansoprazole dirençli GÖRH hastalarına tek doz esomeprazol verildiğinde iki doz lansoprazol kadar etkili olduğu bildirilmiştir (11).

Tedavi kesildikten sonra semptomları tekrarlayan ya da eroziv özefajit ve Barrett özefagus gibi komplikasyonları olan hastalarda PPİ tedavisi sürdürülmelidir. Noneroziv GÖRH olanların 2/3’ünde PPİ tedavisi kesildikten sonra semptomların tekrarladığı gösterilmiştir. Özefajiti Los Angeles grade B-C olan hastaların ise yaklaşık %100’ünde altı ayda relaps gelişmiştir (12). Retrospektif çalışmalarla Barrett özefagus olan hastalarda devamlı PPİ kullanımının displazi riskini azalttığı gösterilmiştir. Diğer taraftan komplike olmayan GÖRH olanların on-demand ya da aralıklı PPİ tedavisiyle başarılı bir şekilde yönetildiği ortaya konmuştur. Randomize kontrollü bir çalışmada noneroziv GÖRH olan bireylerde on-demand 20 mg omeprazol tedavisiyle (%83) plaseboya (%56) göre altı aylık sürede daha yüksek remisyon oranları sağlanmıştır (13). Randomize kontrollü çalışmaları değerlendiren bir derlemede noneroziv GÖRH olanlarda on-demand PPİ tedavisi, devamlı PPİ tedavisine eşit ve plasebodan üstün bulunmuştur, ancak aynı başarı eroziv GÖRH hastalarında elde edilememiştir (14).

Lansoprazol ile yapılan çalışmalarda GÖRH olanlarda 72 ayda iyileşme oranları %75 olmakla birlikte relaps oranı tedavi altında bile %26.6 olarak bulunmuştur. Bu çalışma grubunda Helicobacter pylori pozitif olanlarda başarı oranı %85, negatif olanlarda %73 olarak saptanmıştır. Bu durum H. pylori’nin korpus gastriti yoluyla pariyetal hücrelerde yaptığı düşüşe ikincil asit sekresyonundaki azalmaya bağlanmıştır (15). Pantoprazol ile yapılan çalışmalarda da endoskopik iyileşme 4, 8 ve 12 haftada sırasıyla %88.0, %93.0 ve %95.8 gibi oldukça yüksek oranlarda bulunmuştur. Ancak iyileşen hastaların yaklaşık %50’sinde beş yıl içinde relaps gelişmiş, relaps zamanı da ortalama 6.9 ± 0.53 yıl olarak bulunmuştur (16). Bu bulgular da uzun süreli PPİ tedavisini gündeme getirmiştir. Uzun süreli PPİ tedavisi ihtiyacı olan hastalara on-demand ya da aralıklı tedavi dahil mümkün olan en düşük etkili dozla devam edilmelidir (17).

PPİ’ler pratisyen ve uzman hekimler tarafından en sık reçete edilen ilaçlardan biridir. Amerika Birleşik Devletleri’nde yılda 119 milyondan fazla PPİ reçete edilmekte ve yıllık maliyet 13.5 milyar dolar civarında olmaktadır. Ayrıca, uzun süreli kullanım söz konusu olduğunda, diğer kronik hastalıklarda kullanılan ilaçlarla etkileşim, kronik böbrek yetmezliği, gebelik gibi özel hasta gruplarında kullanımını dikkate almak zorunluluk haline gelmiştir. Bu durum uzun süreli PPİ kullanımının güvenirlilik ve yan etki sorunlarını gündeme getirmiştir. PPİ’lere bağlı minör yan etki riski yaklaşık %1-3 olup, klinik çalışmalarda yan etkiler nedeniyle ilacı bırakma oranı %1-2 olarak saptanmış ve PPİ’ler arasında fark bulunmamıştır (18,19). PPİ’lere bağlı semptomatik yan etki riski de düşüktür. Omeprazol ile yapılan ve 2812 hastayı içeren bir çalışmada rapor edilen oranlar baş ağrısı %2.4, ishal %1.9, bulantı %0.9 ve döküntü %1.1 olup, simetidin ve ranitidine benzer bulunmuştur (20). Lansoprazol ile yapılan 5669 hastayı içeren prospektif bir çalışmada en sık rapor edilen yan etkiler ishal (%4.1), baş ağrısı (%2.9) ve bulantı (%2.6) olup, benzer oranlar ishal %1.5, baş ağrısı %1.3, döküntü %0.4 şeklinde pantoprazolde de saptanmıştır (21,22). On beş yıla varan uzun süreli pantoprazol çalışmasında muhtemelen ilaçla ilişkili yan etki oranı %3.9 olup, bunlar da periferal ödem, depresyon ve renal anemidir (16).

Şiddetli yan etkiler oldukça nadirdir ve olgu raporları şeklinde bildirilmiştir. Omeprazol ile interstisyel nefrit, lansoprazol ve omeprazol ile hepatit, pantoprazol ve omeprazol ile görme bozuklukları bildirilmiştir (23,24,25,26).

Uzun süreli PPİ kullanımına bağlı yan etkiler üç kategoride toplanabilir:

1. Direkt asit süpresyonuna bağlı (demir, vitamin B12 eksikliği, hipomagnezemi, toplum kökenli pnömoni, enterik infeksiyon, mineral malabsorpsiyonuna bağlı kemik metabolizması bozuklukları)

2. Asit süpresyonuna karşı gelişen fizyolojik yanıt olarak gelişenler (hipergastrinemi, gastrik karsinoid ve gastrik kanser, fundik gland polip gastrik histolojik anormallikler),

3. Hepatik sitokrom p450 enzim sistemini kullanan diğer ilaçlarla olan farmakodinamik etkileşimler (PPİ ve klopidogrel etkileşimi).

1. DİREKT ASİT SÜPRESYONUNA BAĞLI OLANLAR

PPİ kullanımı teorik olarak, gıdaların sindirim ve absorpsiyonu için gerekli olan düşük pH’yı bozduğundan nütrisyonel eksikliğe neden olabilir. Uzun süreli PPİ kullanımına sekonder vitamin B12, demir ve magnezyum eksikliği geliştiğine dair genel bir endişe vardır.

Vitamin B12 Eksikliği

Gıdalardaki bağlı vitamin B12 için gastrik asit ve pepsine, serbest vitamin B12 emilimi için de intrensek faktöre ihtiyaç vardır (27). B12 absorpsiyonunun erken fazında gastrik aside ihtiyaç olduğundan, PPİ’ler de mide asidini azalttığından malabsorpsiyon ve B12 eksikliğine neden olabilir. Bu konu ile ilgili yapılan çalışmalarda farklı sonuçlar bildirilmiştir. Omeprazol ile yapılan bir çalışmada dört yıllık düzenli kullanım sonrası B12 vitamin düzeylerinde anlamlı farklılık saptanmamıştır (28). Gastroözefageal reflü nedeniyle 3-7 yıl süreyle günlük omeprazol kullanan hastalarda tedavi öncesi ve sonrası B12 düzeyleri arasında istatistiksel anlamlı fark (298 ks 261 pg/mL) saptanmamıştır. B12 düzeyi ile omeprazol dozu ve süresi arasında da korelasyon bulunmamıştır (29).

Uzun süreli PPİ kullanımı ile serum B12 düşmesi arasında özellikle yaşlı hastalarda ilişki olduğu söylense de bu çalışmaların çoğu retrospektif ve olgu raporu şeklindedir. Prospektif çalışmalarda serum B12 düzeylerinde azalma gösterilmiş olmakla birlikte laboratuvar değerleri normal aralıkta bulunmuştur (30). PPİ tedavisine bağlı B12 düşüklüğü olan hastalarla ilgili nöropatik değişiklikler bildirilmemiş, sadece bir olguda megaloblastik anemi rapor edilmiştir (31). Gerçekten de PPİ kullanımı protein bağlı B12 emilim yolunu tamamen inhibe etmemektedir. Ayrıca, intrensek faktör etkilenmediği için enterohepatik sirkülasyon devam etmektedir (27,30). Yeni yayınlanan iki makalede kronik PPİ kullananlarda B12 eksikliği geliştiğini destekleyen deliller bulunamamıştır (32,33). Bu bilgiler ışığında, normal diyetle beslenen bireyler ihtiyaçtan daha fazla B12 aldıkları için PPİ kullanımına bağlı anlamlı eksiklik gelişimi muhtemel değildir (34). Bundan dolayı PPİ kullananlarda rutin B12 taraması önerilmez. Ancak yaşlı, malnütrisyonu olan, vücut depoları yetersiz hastalarda bakılması önerilebilir.

Demir Eksikliği

Gıdalardaki demir tuzlarının ayrılması ve non-hem demir emilimi için gastrik aside ihtiyaç vardır. Aklorhidrik hastalarda, gastrik rezeksiyonu olanlarda ve atrofik gastritlerde demir emiliminin azaldığı gösterilmiştir (30). Bu bilgiler PPİ tedavisinin demir absorpsiyonuna etkisini akla getirmiştir. Yapılan rat çalışmalarında omeprazol ile tedavi edilenler demirden fakir diyetle beslendiklerinde demir emilimi azalırken, normal diyetle beslendiklerinde anlamlı farklılık saptanmamıştır (35). Zollinger Ellison Sendromu nedeniyle en az altı yıldır PPİ kullanan ve dört yıllık periyotta demir yönünden izlenenlerde herhangi bir eksikliğe rastlanmamıştır (36). PPİ alan iki olgu da demir tedavisine yanıt vermemiş, PPİ bırakılınca demir replasman tedavisine yanıt vermiştir (37). Bir diğer bulgu da hemakromatozis olan bireylere uzun süreli PPİ verildiğinde, demir emiliminin azaldığı, bunun da filebetomi miktarını azalttığı gösterilmiştir (38). Bu bilgilere rağmen PPİ kullanımına sekonder demir eksikliği geliştiği gösterilememiştir (32). Bu nedenle PPİ kullanan bireylerde rutin demir eksikliği taraması önerilmemektedir.

Enterik İnfeksiyonlar

Gastrik asit gıdalarla alınan mikroorganizmaların inaktive edildiği majör nonspesifik defans mekanizmasıdır. Sağlıklı bireylerde PPİ tedavisini takiben gastrik bakteriyel konsantrasyonun arttığı gösterilmiştir.

İshal, uzun süreli PPİ kullanımının en sık görülen yan etkisidir (%3.7-4.1) ve en sık ilaç bırakma nedenidir (39). İshal bu hastalarda Salmonella, Campylobacter jejuni, Escherichia coli, Vibrio cholera, Listeria ve Clostridium difficile nedeniyle olabilir. Bir aydan daha fazla PPİ kullanılması durumunda Campylobacter ilişkili ishal riski 10 kat artar. Sistematik bir derlemede kronik PPİ kullananlarda Salmonella (RR: 4.2-8.3), Campylobacter (RR: 3.5-11.7) ve C. difficile infeksiyonuna (RR: 1.2-5.7) duyarlılığın arttığı belirtilmiştir (40).

C. difficile, yatan hastalarda gastrointestinal infeksiyonların en sık nedenlerinden biridir. İleri yaş ve geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı riski artırır. Antibiyotik kullanımından başka PPİ kullanımı da infeksiyon riskini artırır (41).

Toplum Kökenli Pnömoni

PPİ’ler midede H. pylori dışında mikroorganizmaların çoğalmasına neden olabilir. Bu da mikroaspirasyonlar yoluyla akciğerde kolonizasyon yapabilir. Toplum kökenli solunum infeksiyonlarının PPİ kullanan bireylerde kullanmayanlara göre 2.34 kat daha fazla olduğunu bildiren çalışmaların yanı sıra fark olmadığını bildiren çalışmalar da vardır (32). Gözlemsel sekiz çalışmayı değerlendiren bir meta-analizde PPİ (OR: 1.27, %95 GA 1.11-1.46) ve H2RA (OR: 1.22, %95 GA 1.09-1.36) kullanan hastalarda pnömoni riskinin arttığı gösterilmiştir (42). Yeni yayınlanan bir meta-analizde toplum kökenli pnömoni riskinin PPİ kullananlarda arttığı (OR: 1.36, %95 GA 1.12-1.65) belirtilmiştir, fakat bu sonuçlar heterojendir. Alt grup analizi yapıldığında kısa süreli kullanımda riskin arttığı (OR: 1.92, %95 GA 1.40-2.63, p= 0.003), uzun süreli kullanımda artmadığı (OR: 1.11, %95 GA 0.90-1.38, p< 0.001) bildirilmiştir (43). Diğer çalışmalarda da özellikle 30 günden daha kısa süreli PPİ kullanımı ile toplum kökenli pnömoninin arttığı gösterilmiştir (44,45,46). Bugünkü bilgiler ışığında bu risk tam olarak dışlanamaz. Ancak tedavi endikasyonunun olduğu durumlarda pulmoner hastalık nedeniyle PPİ tedavisinin bırakılmaması gerekir.

Hipomagnezemi

PPİ kullanımı ile ilişkili hipomagnezemi oldukça nadirdir. Literatürde 2006 yılından beri bildirilen olgu sayısı 25’ten azdır. On olgunun değerlendirildiği bir derlemede ciddi hipomagnezemisi (< 0.54 mmol/L) olan hastaların ortalama PPİ kullanım süresi 8.3 yıldır. Semptomatik hipomagnezemide halsizlik, tetani, parestezi ve konfüzyon görülebilir. Hipomagnezemi PPİ kesilince 1-2 haftada düzelmekte, ilaç yeniden başlanınca hipomagnezemi tekrarlamaktadır (47). PPİ’ye bağlı hipomagnezeminin mekanizması bilinmemekle birlikte gastrointestinal magnezyum kaybına bağlı olabileceği düşünülmektedir.

Osteopeni, Osteoporoz ve Kemik Metabolizması

Midedeki asidik ortam protein-bağlı kalsiyum ve kalsiyum tuzlarından iyonize kalsiyum salınımını kolaylaştırır (48). Hayvan çalışmalarında gastrektomi ya da PPİ kullanımı ile midenin alkalizasyonunun kalsiyum absorpsiyonu ve kemik dansitesini bozabileceği gösterilmiştir (49). Alternatif olarak PPİ’lerin osteoklast aracılı kemik resorpsiyonunu in vivo ve in vitro olarak insanlarda inhibe edebildiği gösterilmiştir (50). Randomize çift-kör plasebo kontrollü bir çalışmada 14 günlük omeprazol tedavisiyle kadınlarda kalsiyum emiliminde %41 azalma saptanmış olmasına rağmen farmakolojik asit süpresyonunun gıdalardaki kalsiyum absorpsiyonunu klinik anlamlı ölçüde bozmadığı bildirilmiştir (51).

PPİ’lerin kemik mineral dansitesi (KMD) üzerine etkisini inceleyen 5755 hastalık bir çalışmada, PPİ’lerin erkeklerde kalça kemik dansitesinde hafif azalmaya neden olduğu (0.946 ks 0.959 g/cm2, p< 0.05), kadınlarda ise fark olmadığı saptanmıştır (52).

İngiltere’de 9506 pernisyöz anemili hastayı içeren bir kohort çalışmada, uzun dönemde vitamin B12 düzeltilmiş olsa bile kalça kırığı riskinde artış olduğu saptanmıştır. Bu durum araştırmacılara, kırık riski artışında kronik gastrik asit süpresyonunun rolü olabileceğini düşündürtmüştür (53). Uzun süreli (beş yıl ve daha fazla) PPİ kullanan bireylerde kırık riskinin arttığını belirten çalışmalar vardır. Bunun yanı sıra sadece bazalde osteoporoz ve steroid kullanımı olanlarda riskin arttığını, diğerlerinde değişmediğini bildiren çalışmalar da mevcuttur (54,55,56).

Özet olarak; PPİ kullanımı ile kalsiyum absorpsiyonu, KMD ve kırık riski arasındaki ilişkiler net değildir. Ancak osteoporotik veya steroid kullanan hastalarda PPİ kullanımı kırık riskini artırabilir. Nitekim “Food and Drug Administration (FDA)” da Mayıs 2010 tarihinde ilacın prospektüs bilgisine “kalça ve omurga kırık riskini artırması muhtemeldir” cümlesini eklemiştir. Bugün itibariyle uzun dönem PPİ kullanan hastalara rutin farmakolojik osteoporoz profilaksisi ya da KMD taraması önermek için yeterli delil yoktur.

2. ASİT SÜPRESYONUNA KARŞI FİZYOLOJİK YANIT OLARAK GELİŞENLER

Fizyolojik Hipergastrinemi

Gastrik asit salgısının baskılanması birçok hastada plazma gastrin düzeyinin yükselmesiyle sonuçlanır, eğer yüksek dozda baskılama olursa gastrin düzeyi daha da yükselir (57). Serum gastrin düzeyi PPİ alan hastalarda çoğunlukla 400 ng/L’den daha düşük iken, bazı hastalarda 400-4000 ng/L arasında ölçülebilir; serum gastrin düzeyi PPİ’nin bırakılmasını takiben yavaş bir şekilde normale döner (58,59). Laparoskopik fundoplikasyon yapılanlarla esomeprazol kullanan hastalar serum gastrin düzeyi açısından başlangıç (70.2 ks 65.6 pg/mL) ve beşinci yılda (54.0 ks 164.4 pg/mL) karşılaştırıldıklarında PPİ grubunda gastrin düzeyleri daha yüksek bulunmuştur (60). En uzun süreli PPİ tedavisi olan pantoprazol çalışmasında bazalde serum gastrin düzeyi 110.2 ± 128.8 ng/L iken, 15. yılda 320.0 ± 448.0 ng/L’ye yükselmiş ve hastalar arasında çok değişkenlik göstermiştir. Ayrıca, H. pylori pozitiflerde serum gastrin düzeyleri daha yüksek bulunmuş ve eradikasyon tedavisi sonrası düzeyleri düşmüştür (16). Bu nedenle uzun süreli PPİ kullanan hastalarda ilaç birden bırakılınca asit fazlalığına bağlı dispeptik semptomlar gelişebildiğinden PPİ’lerin doz azaltılarak kademeli şekilde bırakılması önerilir (61). Gastrin hormonun trofik etkisinden dolayı PPİ kullanımının gastrik polip, gastrik kanser, gastrik karsinoid ve kolorektal kanser riskini artırdığı yönünde endişeler vardır.

Fundik Gland Polipleri

Fundik gland polipleri en sık saptanan gastrik polipler olup, genel popülasyonun %1.9’unda, ailesel adenomatöz polipozisli hastaların %84’ünde saptanır (62). Uzun süreli PPİ kullanımının pariyetal hücre hiperplazisi ve protrüzyonu yoluyla fundik gland polip  geliştirdiği düşünülmektedir. Fundik gland polip  insidansı 12 aydan daha uzun süreli PPİ kullananlarda %1-36 arasında bulunmuştur. PPİ’nin bırakılması sonrasında poliplerde gerileme de rapor edilmiştir (63). PPİ’nin uzun süreli kullanımı sonrası özellikle H. pylori negatif ve FAP olmayan bireylerde fundik gland polip sıklığında artış bildirilmektedir. Bu polipler benign karakterli olup endoskopik takip ve eksizyon önerilmemektedir. Ancak FAP’lı bireylerde fundik gland polip saptanırsa bunlarda displazi riski düşük de olsa vardır.

Gastrik Karsinoid

Karsinoid tümör nadir görülmekle birlikte son 30 yılda insidansında anlamlı artış olmuştur. PPİ kullanan hastalardaki hipergastrineminin gastrik enterokromaffin-like hücrelerde hiperplaziye neden olduğu düşünülmektedir. Uzun süreli PPİ kullanan, H. pylori pozitif gastrik atrofi ve mukozal inflamasyonu olan hastaların %10-30’unda enterokromaffin-like hücre hiperplazisi görülebilir. Pantoprazol ile yapılan bir çalışmada oksintik mukozada enterokromaffin-like hücre yoğunluğunda başlangıca göre (%0.34 ± 0.24) ilk üç yılda orta derecede bir artış (%0.59 ± 0.40) olmuştur. Takip eden 15 yıl boyunca enterokromaffin-like hücre yoğunluğu stabil kalmış ve %0.62 ± 0.36’nın üzerine çıkmamıştır. Bu değişiklikler H. pylori pozitif ve negatif hastalarda da benzer oranda görülmüştür (16). Ancak insanlarda uzun süreli PPİ kullanımına bağlı karsinoid gelişimi bildirilmemiştir (64).

Gastrik Kanser

Gastrin mide mukozasında trofik etki gösterir. Antrektomili ya da pernisyöz anemili hastalarda artmış gastrik adenokanser riski hipergastrinemi ve atrofik gastrite bağlanmakla birlikte mekanizma net değildir. Çünkü Zollinger Ellison sendromlu ya da post-vagotomili hastalarda gastrik kanser riski artmamıştır (65).

H. pylori gastrik asit salınımı intakt bireylerde antral predominat gastrite neden olur. Eğer mide asiditesi azaldıysa korpus gastriti hakim olur ve zamanla atrofik gastrit gelişimine zemin hazırlar (66). Korpus gastriti ve gastrik atrofi adenokanser gelişiminde majör risk faktörü olmakla birlikte H. pylori pozitif bireylerde düşük mide asiditesinin gastrik kanser riskini artırdığını gösteren kohort çalışma yoktur (67).

Patoprazol ile yapılan 15 yıllık tedavi süresince korpus ve antrum atrofi skorlarında minimal değişiklik olmuştur. Çalışma başlangıcında korpus glandlarındaki atrofi ortalama derecesi 0.61 ± 0.82 iken, tedavinin dördüncü yılında maksimum düzeyi olan 2.05 ± 1.46’ya ulaşmış ve tedrici olarak azalarak 15. yılda 0.49 ± 1.33’e gerilemiştir. Atrofi derecesi H. pylori pozitif hastalarda başlangıç yıllarında daha yüksek saptanmıştır. Üçüncü yılda maksimum 3.09 ± 1.70 iken, 15. yılda 0.53 ± 0.69’a gerilemiştir. Buna karşılık H. pylori negatif hastalarda 15 yıl boyunca korpus atrofi skoru düşük kalmıştır (16). Korpusta intestinal metaplazi pantoprazol çalışmasında başlangıçta 0.11 ± 0.40, 15. yılda 0.14 ± 0.47 ölçülmüş olup H. pylori pozitif ve negatif bireylerde benzer bulunmuştur. Antrumda intestinal metaplazi değeri başlangıçta 1.02 ± 1.28 iken, 15. yılda 0.60 ± 0.91’e gerilemiştir. Bu değerler H. pylori pozitiflerde (1.27 ± 1.45) negatiflere göre biraz yüksek (0.6 ± 0.91) saptanmıştır (16). PPİ’lerin gastrik kanser gelişimi üzerine etkisinde öne sürülen bir diğer faktör de C vitamini eksikliğidir. Antioksidan olan C vitamininin PPİ kullanan hastalarda azaldığı, bu yolla kanser riskini artırabileceği düşünülmektedir (68).

Maastricht konsensus paneli uzun süre PPİ kullanacak H. pylori pozitif bireylere eradikasyon tedavisi önermekle birlikte “American College of Gastroenterology” benzer öneriyi yapmamıştır (69). Bu konuda ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

3. DİĞER İLAÇLARLA OLAN FARMAKODİNAMİK ETKİLEŞİM

Klopidogrel ile Etkileşim

FDA 2009 yılında, özellikle omeprazol, lansoprazol ve esomeprazol kullanan hastalar eş zamanlı klopidogrel kullandıklarında kardiyovasküler yan etkilerin potansiyel olarak artabileceği konusunda uyarıda bulunmuştur. Bu endişenin temel nedeni klopidogrelin antiplatelet aktivitesi için CYP2C19 enzim sistemi tarafından aktivasyona ihtiyaç duymasıdır. Çünkü aynı yolu bazı PPİ preparatları da metabolizmaları için kullanmaktadır. Başlangıçta in vitro tabanlı yapılan bazı çalışmalarda özellikle omeprazol ve rabeprazol varlığında klopidogrelin platelet agregasyonunu inhibe edici etkisinin azaldığı gösterilmiştir (70,71). Takip eden dönemde yapılan retrospektif çalışmalarda kardiyovasküler olayların arttığını destekler sonuçların yayınlanması kafa karışıklığının artmasına neden olmuştur (72,73). İki randomize kontrollü çalışmada klopidogrel alan hastalarda PPİ kullanımının kardiyovasküler olay riskini artırmadığı gösterilmiştir (74,75). Yayınlanan 26 çalışmayı değerlendiren bir meta-analizde yazarlar analizi, primer sonuçlar (miyokard infarktüsü, inme, stent tıkanması veya ölüm) ve sekonder sonuçlar (kardiyak semptom nedeniyle tekrar hastaneye yatış, revaskülarizasyon işlemleri) açısından iki alt grupta değerlendirmişlerdir. İki randomize kontrollü çalışmanın verileri irdelendiğinde PPİ kullanımının kardiyovasküler olay riskini artırmadığı gösterilmiştir [Risk farkı (RF) 0.0, %95 GA 0.01-0.01). Bu meta-analizde değerlendirilen tüm çalışmalarda primer sonuçlar için RF 0.02 (%95 GA 0.01-0.03), sekonder sonuçlar içinde yayınlanan 19 makale ve özetlere göre de RF 0.02 (%95 GA 0.01-0.04)’dir. Yayınlanan çalışmalardaki primer ve sekonder sonuçlar kombine edildiğinde toplam RF 0.05 (%95 GA 0.03-0.06)’tir. Sonuç olarak PPİ ve klopidogreli birlikte kullanan hastalardaki kardiyak istenmeyen olay riski iyi randomize kontrollü çalışmalardan elde edilen verilere göre %0’dır (76). Nitekim son yayınlanan randomize kontrollü çalışmaların değerlendirildiği bir meta-analizde PPİ’lerin yan etkilerinin arttığını destekleyen veriler olmadığı bildirilmiştir (77). Son olarak “American College of Gastroenterology” Mart 2013 tarihinde yayınladığı kılavuzda PPİ ve klopidogrelin birlikte kullanımının klinik anlamlı etkileşime neden olmadığı, bu nedenle birlikte kullanılabileceği bildirilmiştir (17).

Diğer İlaçlarla Olan Etkileşim

Pantoprazol CYP2C19 ve CYP3A4 enzimleri tarafından metabolize edilir, fakat bu enzimlere olan afinitesi diğer PPİ’lere göre daha düşüktür. Pantoprazolün ilaç etkileşim potansiyeli diğer PPİ’lerle karşılaştırıldığında daha sınırlıdır. Pantoprazol kullanan sağlıklı gönüllü ve hastalarda yapılan çalışmalarda; antasid, fenazon, kafein, karbamazepin, sinasalset, klaritromisin, siklosporin, diazepam, diklofenak, etanol, asetildigoksin, glibenklamid, levotiroksin sodyum, metoprolol, naproksen, sürekli salınımlı nifedipin, oral kontraseptif, fenitoin, piroksikam, takrolimus, teofilin ve warfarin ile anlamlı metabolik etkileşimi olmadığı gösterilmiştir (78).

SONUÇ

PPİ’ler genel olarak iyi tolere edilen üstün güvenlik profiline sahip ilaçlardır. Artan yaygın ve uzun süreli kullanımı teorik fakat potansiyel olarak ciddi yan etki riskini su yüzüne çıkartmıştır. Yukarıda bahsedilen her bir yan etki biyolojik olarak mümkün, insanlardaki sıklığı oldukça düşük ve genellikle klinik olarak anlamlı değildir. Delillerin çoğu gözlemsel çalışmalara ya da olgu raporlarına dayanmaktadır. Literatürdeki en uzun süreli olan, 15 yıllık pantoprazol çalışması verilerine göre, günlük pantoprazol kullanımı iyi tolere edilmiştir. Güvenlikle ilgili endişe gözlenmemiştir. Klinikle ilgili laboratuvar değişikliği ve yan etki bildirilmemiştir (16). Bu sonuçlar yönetimi zor asit-peptik hastalarda uzun süreli PPİ tedavisinin güvenli ve iyi tolere edildiğini göstermektedir. Mevcut delillere göre PPİ kullanımının yararları risklere göre daha ağır basmaktadır. Ancak yaşlı, malnütrisyonlu, immünyetmezlikli, kronik hastalıklı ve osteoporotik hastalarda uzun süreli PPİ kullanımı riski artırabilir. Bu hastalarda risk/yarar oranı göz önünde bulundurulmalıdır. Uzun süreli ve/veya yüksek doz kullanımıyla ilişkili olduğundan, yan etkileri en aza indirmek, PPİ’leri sadece endikasyonun kesin olduğu hastalara ve etkili en düşük dozu sürekli, aralıklı ya da ihtiyaç oldukça vermekle mümkün olur. Günümüzde yan etkileri izlemeye yönelik spesifik bir yöntem önerilmemiştir.

KAYNAKLAR

  1. Holtmann G. Understanding GERD syptoms in the clinical setting. Drugs Today (Barc) 2005; 41(Suppl B): S13-7.
  2. Holtmann G, Adam B, Liebregts T. The patient with gastro-esophageal reflux disease-lifestyle advice and medication. Alim Pharmacol Ther 2004; 20(Suppl 8): 24-7.
  3. Spechler SJ. Epidemiology and natural history of gastroesophageal reflux disease. Digestion 1992; 51(Suppl 1): S24-9.
  4. Kinoshita Y. Treatment for gastro-esophageal reflux disease-lifestyle advice and medication. Alim Pharmacol Ther 2004; 20(Suppl 8): S19-23.
  5. Donnellan C, Sharma N, Preston C, Moayyedi P. Medical treatment for the maintenance therapy of reflux esophagitis and endoscopic negative reflux disease. Cochrane Database Syst Rev 2005; CD003245
  6. Cremonini F, Ziogas DC, Chang HY, Kokkotou E, Kelley JM, Conboy L, et al. The effect of placebo treatment on gastro-esophageal reflux disease. Alimet Pharmacol Ther 2010; 32: 29-42.
  7. Chiba N, De Gara CJ, Wilkinson JM, Hunt RH. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis. Gastroenterology 1997; 112: 1798-810.
  8. Robinson M, Sahba B, Avner D, Jhala N, Greski-Rose PA, Jennings DE. A comprassion of lansoprazole and ranitidine in the treatment of erosive esophagitis. Multicentre investigational group. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: 25-31.
  9. Vantrappen G, Rutgeerts L, Schurmans P, Coenegrachts JL. Omeprazole (40 mg) is superior to ratitidine in short-term treatment of ulcerative reflux esophagitis. Dgi Dsi Sci 1988; 33: 523-9.
  10. Dickman R, Boaz M, Aizic S, Beniashvili Z, Fass R, Niv Y. Comprasion of clinical characteristics of patients with gastroesophageal reflux disease who failed proton pump inhibitor therapy versus those who fully responded. J Neurogastroenterol Motil 2011; 17: 387-94.
  11. Fass R, Sontag SJ, Traxler B, Sostek M. Treatment of patients with persistent heartburn symptoms: a double-blind, randomized trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 50-6.
  12. Vigneri S, Termini R, Leandro G, Badalamenti S, Pantalena M, Savarino V, et al. A comprassion of five maintenance therapies for reflux esophagitis. N Engl J Med 1995; 333: 1106-10.
  13. Lind T, Havelund T, Lundell L, Glise H, Lauritsen K, Pedersen SA, et al. On demand therapy with omeprazole for long term management of patients with heartburn without oseophagitis- a placebo-controlled randomized trial. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 907-14.
  14. Pace F, Tonini M, Pallotta S, Molteni P, Porro GB. Maintance treatment of gastro-esophageal reflux disease with proton pump inhibitors taken ‘on-demand’. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: 195-204.
  15. Pace F, Tonini M, Pallotta S, Molteni P, Porro GB. Long-term efficacy of lansoprazole in preventing relapse of erosive reflux esophagitis. Dig Dsi Sci 2009; 54: 1693-701.
  16. Brunner G, Athmann C, Schneider A. Long-term, open label trial: safety and efficacy of continuous maintenance treatment with pantoprazole for up to 15 years in severe acid-peptic disease. Alim Pharmacol Ther 2012; 36: 37-47.
  17. Katz PO, Gerson LB, Vela MF. Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2013; 108: 308-28.
  18. Langtry HD, Wilde MI. Lansoprazole. An update of its pharmacological properties and clinical efficacy in the management of acid-related disorders. Drugs 1997; 54: 473-500.
  19. Laine L, Ahnen D, McClain C, Solcia E, Walsh JH. Potential gastrointestinal effect of long-term acid suppression with proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2007; 14: 651-68.
  20. Benet LZ, Zech K. Pharmacokinetics a relevant factor for the choice of a drug? Aliment Pharmacol Ther 1994; 8(Suppl 1): S25-32.
  21. Unge P, Anderson T. Drug interactions with proton pump inhibitors. Drug Saf 1997; 16: 171-9.
  22. Richardson P, Havkey CJ, Stack WA. Proton pump inhibitors. Pharmacology and rationale for use in gastrointestinal disorders. Drugs 1998; 56: 307-35.
  23. Koury SI, Stone CK, La Charite DD. Omeprazole and the devolepment of acute hepatitis. Eur J Emerg Med 1998; 5: 467-9.
  24. Viana de Miguel C, Alvarez Garcia M, Sanchez Sanchez A, Carvajal Garcia-Pando A. Lansoprazole induced hepatit. Med Clin (Barc) 1997; 108: 599.
  25. Yip D, Kovac S, Jardine M, Horvath J, Findlay M. Omeprazole-induced interstistial nephritis. J Clin Gastroenterol 1997; 25: 450-2.
  26. Schönhöfer PS, Werner B, Tröger U. Ocular damage associated with proton pump inhibitors. BMJ 1997; 314: 1805.
  27. Festen HP. Intrinsic factor secretion and cobalamin absorption. Physiology and pathophysiology in the gastrointestinal tract. Scan J Gastroenterol Suppl 1991; 188: 1-17.
  28. Koope H. Metabolic consequences of long-term inhibition of acid secretion by omeprazole. Aliment Pharmacol Ther 1992; 6: 399-406.
  29. Schenk BE, Festen HP, Kuipers EJ, Klinkenberg Knol EC, Meuwissen SG. Effect of short and long-term treatment with with omeprazole on the absorbtion and serum levels of cobalamin. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: 541-5.
  30. Dharmarajan TS, Kanagala MR, Murakonda P, Lebelt AS, Norkus EP. Do acid-lowering agents affect vitamin B12 status in older adults? J AmMed Dir Assoc 2008; 27: 491-7.
  31. Bellou A, Aimone-Gastin I, Korwin JD, Bronowicki JP, Monoret-Vautrin A, Nicolas JP, et al. Cobalamin deficiency with megaloblastic anemia in one patient under long-term omeprazole therapy. J Intern Med 1996; 240: 161-4.
  32. Sheen E, Triadafilopoulos G. Adverse effect of long-term proton pump inhibitor therapy. Dig Dsi Sci 2011; 56: 931-50.
  33. Lodato F, Azzaroli F, Turco L, Mazzella N, Buonfiglioli F, Zoli M, et al. Adverse effect of proton pump inhibitors. Best pract Res Clin Gastroenterol 2010; 24: 193-201.
  34. Howden CW. Vitamin B12 levels during prolonged treatment with proton pump inhibitors. J Clin Gastroenterol 2000; 30: 29-33.
  35. Golubov J, Flanagan P, Adams P. Inhibition of iron absorbtion by omeprazole in rat model. Dig Dis Sci 1991; 36: 405-8.
  36. Termanini B, Gibril F, Sutliff VE, Yu F, Venzon DJ, Jensen RT. Effect of long-term gastric acid suprressive therapy on serum B12 levels in patients with Zollinger Ellison Sydrome. Am J Med 1998; 104: 422-30.
  37. Sharma VR, Brannon MA, Carloss EA. Effect of omeprazole on oral iron replacement in patients with iron deficiency anemia. South Med J 2004; 97: 887-9.
  38. Hutchinson C, Geissler CA, Powell JJ, Bomford A. Proton pump inhibitors suppress absorption of dietary non-haem iron in hereditary haemochromatosis. Gut 2007; 56: 1291-5.
  39. Martin RM, Dunn NR, Freemantle S, Shakir S. The rates of common adverse events reported during treatment with proton pump inhibitors used general practice in England: cohort studies. Br J Clin Pharmacol 2000; 50: 366-72.
  40. Bavishi C, Dupont HL. The use of proton pump inhibitors and increased suspectibilty to enteric infection. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 1269-81.
  41. Cunningham R, Dale B, Undy B, Gaunt N. Proton pump inhibitors as a risk factor for Clostidium difficile diarrhea. J Hosp Infect 2003; 54: 243-5.
  42. Eom CS, Jeon CY, Lim JW, Cho EG, Park SM, Lee KS. Use of acid-supressif drugs and risk of pneumonia: a systematic review and meta-analysis. CMAJ 2011; 183: 310-9.
  43. Johnstone J, Nerenberg K, Loeb M. Proton pump inhibitor use and the risk of community-acquired pneumonia. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31: 1165-77.
  44. Giuliano C, Wilhelm SM, Kale-Pradhan PB. Are proton pump inhibitors associated with the development of community-acquired pneumonia? A meta-analysis. Expert Rev Clin Pharmacol 2012; 5: 337-44.
  45. Hermos JA, Young MM, Fonda JR, Gagnon DR, Fiore LD, Lawler EV. Risk of community-acquired pneumonia in veteran patients to whom proton pump inhibitors were dispended. Clin Infect Dis 2012; 54: 33-42.
  46. Sarkar M, Hennessy S, Yang YX. Proton-pump inhibitor use and risk for community-acquired pneumonia. Ann Intern Med 2008; 149: 391-8.
  47. Mackay JD, Bladon PT. Hypomagnesaemia due to proton-pump inhibitor therapy: a clinical case series. QJM 2010; 103: 387-95.
  48. Sheik MS, Santa Ana CA, Nicar MJ, Schiller LR, Fordtran JS. Gastrintestinal absorption of calcium from milk and calcium salts. N Engl J Med 1987; 317: 532-6.
  49. Chonan O, Takahashi R, Yasui H, Watanuki M. Effect of L-lactic acid on the absorption of clcium in gastrectomized rats. J Nutr Sci Vitaminol 1998; 44: 869-75.
  50. Mizunashi K, Furukawa Y, Katano K, Abe K. Effect of omeprazole, an inhibitor of H+ K+ ATPase, on bone resorption in humans. Calcif Tissue Int 1993; 53: 21-5.
  51. Serfaty-Lacrosniere C, Wood RJ, Voytko D, Saltzman JR, Pedrosa M, Sepe TE, Russel RR. Hypochlorhydria from short-term omeprazole treatment does not inhibit intestinal absorption of calcium, phosphorus, magnesium or zinc from food in humans. J Am Coll Nutr 1995; 14: 364-8.
  52. Yu EW, Blackwell T, Ensrud KE, Hillier TA, Lane NE, Orwoll E, et al. Acid-supressive medication and risk of bone loss and fracture in older adults. Calcif Tissue Int 2008; 83: 251-9.
  53. Merriman NA, Putt ME, Metz DC, Yang YX. Hip fracture risk in patients with diagnosis of pernicious anemia. Gastroenterology 2010; 138: 1330-7.
  54. Yang YX, lewis JD, Epstein S, Metz DC. Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture JAMA 2006; 296: 2947-53.
  55. Targownick LE, Lix LM, Metge CJ, Prior HJ, Leung S, Leslie WD. Use of proton pump inhibitors and risk of osteoporosis related fractures. CMAJ 2008; 179: 319-26.
  56. Corley DA, Kubo A, Zhao W, Quesenberry C. Proton pump inhibitors and histamine-2 receptor antagonist are associated with hip fractures among at risk patients. Gastroenterology 2010; 139: 93-101.
  57. Pounder R, Smith J. Drug-induced changes of plasma gastrin concentration. Gastroenterol Clin North Am 1990; 19: 141-53.
  58. Kuipers EJ. Proton pump inhibitors and gastric neoplasia. Gut 2006; 55: 1217-21.
  59. Laine L, Ahnen D, McClain C, Solcia E, Walsh JH. Review article: potential gastrointestinal effects of long term acid suppression with proton pump inhibitors. Alim Pharmacol Ther 2000; 14: 651-68.
  60. Galmiche JP, Hatlebakk J, Attwood S, Ell C, Fiocca R, Eklund S, et al. Laparoscopic antireflux surgery vs. esomeprazole treatment for chronic GERD. JAMA 2011; 305: 1969-77.
  61. Reimer C, Sondergraad B, Hilsted L, Bytzer P. Proton pump inhibitor therapy induced acid related syptoms in healty volunteers after with drawal of therapy. Gastroenterology 2009; 137: 80-7.
  62. Oberhuber G, Stolte M. Gastric polyps: an update of their pathology and biological significance. Virchows Arch 2000; 437: 581-90.
  63. Jalving M, Koornstra JJ, Wesseling J, Boezen HM, Kleibeuker JH. Increased risk of fundic gland polyps during long-term proton pump inhibitor therapy. Alim Pharmacol Ther 2006; 24: 1341-8.
  64. Solcia E, Rindi G, Havu N, Elm G. Qualitative studies of gastric endocrine cells in patients treated long-term with omeprazole. Scan J Gastroenetrol 1989; 166: 129-37.
  65. Carter DC. Cancer after peptic ulcer surgery. Gut 1987; 28: 921-3.
  66. Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, Matsumura N, Yamaguchi S, Yamakido M, et al. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med 2001; 345: 784-9.
  67. Mowat C, Carswell A, Wirz A, McColl KE. Omeprazole and dietary nitrate independently affect levels of vitamin C and nitrite in gastric juice. Gastroenterology 1999; 116: 813-22.
  68. Chey WD, Wong BC. American College of Gastroenterology guideline on the management of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 2007; 102: 1808-25.
  69. Sharma BK, Santana IA, Wood EC, Walt RP, Pereira M, Noone P, et al. Intragastric bacterial activity and nitrosation before, during, and after treatment with omeprazole. Br Med J 1984; 289: 717-9.
  70. Sibbing D, Morath T, Stegherr J, Braun S, Vogt W, Hadamitzky M, et al. Impact of proton pump inhibitors on the antiplatelet effect of clopidogrel. Thrombs Haemost 2009; 101: 714-9.
  71. Furuta T, Iwaki T, Umemura K. Influences of different proton pump inhibitors on the anti-platelet function of clopidogrel in relation to CYP2C19 genotypes. Br J Clin Pharmacol 2010; 70: 383-92.
  72. Ho PM, Maddox TM, Wang et al. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome. JAMA 2009; 301: 937-44.
  73. Wu CY, Chan FK, Wu MS, Kuo KN, Wang CB, Tsao CR, et al. Histamine 2 receptor antagonist are an alternative to proton pump inhibitor in patients receving clopidogrel. Gastroenterology 2010; 139: 1165-71.
  74. Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, Cohen M, Lanas A, Schnitzer TJ, et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med 2010; 363: 1909-17.
  75. O’Donoghue ML, Braunwald E, Antman EM, Murphy SA, Bates ER, Rozenman Y, et al. Pharmacodynamic effect and clinical efficiacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton pump inhibitor: an analysis of two randomized trials. Lancet 2009; 374: 989-97.
  76. Gerson LB, McMohan D, Olkin I, et al. Lack of significant interactions between clopidogrel and proton pump inhibitor therapy: meta-analysis of existing literature. Dig Dsi Sci 2012; 57: 1304-13.
  77. Kwok CS, Jeevanantham V, Dawn B, Loke YK. No consistent evidence of differential cardiovascular risk amongst proton-pump inhibitors when used with clopidogrel: meta-analysis. Int J Cardiol 2012 Mar 29. [Epub ahead of print].
  78. Blume H, Donath F, Warnke A, Schug BS. Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibitors.Drug Safety 2006; 29: 769-84.

Yazışma Adresi:

Prof. Dr. Birol ÖZER

Adana Başkent Üniversitesi,

Dr. Turgut Noyan Uygulama ve Araştırma Merkezi,

Gastroenteroloji Bilim Dalı,

Yüreğir, ADANA

E-posta: birolozer@yahoo.com

Yazdır