|
İÇ HASTALIKLARI Dergisi 2013; 20: 49-53
DERLEME
|
İnsülin Direnci Tedavisinde Pioglitazon ve
Klinik Kullanımı
Effects of Pioglitazone in Patients with Insulin Resistance
Prof. Dr. Mustafa KUTLU1, Dr. Kamil BAŞKÖY2
1 Bayındır Söğütözü Hastanesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bölümü, Ankara
2 Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, Ankara
ÖZET
İki grup oral hipoglisemik ilaç insülin direncini kırar ve insülinin etkisini artırır. Ülkemizde, insülin duyarlılaştırıcılar tiazolidinedionlardan pioglitazon ve biguanidlerden metformin mevcuttur. Pioglitazon ve rosiglitazon, monoterapide, sülfonilürelerle, metforminle ve insülinle kombine halde kullanılmaktadır. Ancak insülin kombinasyonunda nonfatal kalp yetmezliğinde artış olduğundan dikkat edilmelidir. Ek olarak EASD,TEMD, TDV algoritmalarında ikinci basamak tedaviler içinde değerlendirilmiştir. Bu makalede pioglitazonun farmakolojisi ve klinik kullanımı irdelenecektir. Pioglitazon; yağ dokusunda, karaciğerde ve kas dokusunda insülin duyarlılığını artırarak glukoz kullanımını artırır, üretimini ise azaltır. Pioglitazonun etki mekanizması tam olarak aydınlatılamamıştır. Peroksizom proliferatör aktivatör reseptörlerine (PPAR-gama) bağlanır, gen ekspresyonunu artırır. PPAR-gama en fazla yağ dokusunda, pankreas beta hücresinde, makrofajlarda, endotel, santral sinir sistemi hücrelerinde PPAR-alfa, karaciğer, iskelet ve kalp kasında, damar duvarında bulunur. İnsülin direncini kırarak, lipid metabolizmasına ve glukoz metabolizmasını düzeltir. Kas dokusunda glukoz tutulumunu ve glikojen sentezini artırır, hiperglisemiyi düzeltir, beta hücrelerini korur.
Anahtar Kelimeler: İnsülin etkisi, insülin direnci, pioglitazon, PPAR-alfa-gamma
SUMMARY
Two classes of oral hypoglycemic drugs improve insulin action as their primary effect: biguanides and thiazolidinediones. One thiazolidinediones pioglitazone is currently available in Turkey. Rosiglitazone and pioglitazone are used as monotherapy or with a sulfonylurea, metformin, or insulin. However, there are concerns with combined thiazolidinedione and insulin therapy because of an increased incidence of heart failure. In addition, EASD and TDV, TEMD guidelines which make it less appealing as initial or second step therapy. The pharmacology and use of pioglitazone will be reviewed here. The pioglitazone increase insulin sensitivity by acting on adipose, muscle, and liver to increase glucose utilization and decrease glucose production. The mechanism by which the pioglitazone exert their effect is not fully understood. They bind to and activate one or more peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs), which regulate gene expression in response to ligand binding. PPAR-gamma is found predominantly in adipose tissue, pancreatic beta-cells, vascular endothelium, macrophages, and the central nervous system. PPAR-alpha is expressed mostly in liver, heart, skeletal muscle, and vascular walls. The various thiazolidinediones have differential effects on PPAR-gamma and PPAR-alpha. Troglitazone and rosiglitazone are purely PPAR-gamma agonists, while pioglitazone also exerts some PPAR-alpha effects. This may account for the different effects that pioglitazone and rosiglitazone have on lipids. The concentration of PPAR-gamma is increased in the skeletal muscle of obese and diabetic patients; the raised concentration correlates well with the serum insulin concentration. It appears that the pioglitazone improve insulin responsiveness in skeletal muscle by facilitating glucose transport activity, thereby increasing rates of muscle glycogen synthesis and glucose oxidation. Thiazolidinediones also may improve blood glucose levels by preserving pancreatic beta-cell function.
Key Words: Insulin action, insulin resistance, pioglitazone, PPAR-alpha-gamma
Tip 2 diyabette insülin direnci ve insülin sekresyon bozukluğu vardır. Bu iki durum birlikte olduğunda tip 2 diyabet ortaya çıkar. Hastaların %83-89’unda insülin direnci saptanmıştır. Normalde beta hücresi, insülin direncini yenmek için sekresyon kapasitesini artırır (1). İnsülin direnci, dolaşımdaki normal insülin düzeylerine hedef dokularda yanıtın azalması şeklinde tanımlanabilir (1). Bir başka deyişle; aynı glisemik değerlere ulaşmak için daha çok insülin tüketilmesidir. İnsülin direnci hem genetik hem de kazanılmış metabolik bozukluklardan kaynaklanmaktadır (2).
Normal şartlar altında glukoz düzeylerinin artması pankreatik beta hücrelerinden insülin salınımını artırmakta ve glukagon üretimini azaltmaktadır. Bunun sonucunda hepatik glukoz üretimi süprese olmakta; kas, karaciğer ve adipoz dokudaki glukoz uptake’i artmaktadır. İnsülin direnci olması durumunda ilk faz insülin salınımının kaybına veya glukoz yüklenmesine verilen hızlı insülin yanıtının eksikliğine yol açan beta hücre disfonksiyonu gelişmektedir (3). Akut insülin sekresyonundaki bu eksiklik postprandiyal hiperglisemiye neden olmakta ve bu glukoz artışını düzeltebilmek amacıyla abartılı ikinci faz insülin yanıtı oluşmaktadır. Oluşan kronik hiperinsülinemi sonucu insülin reseptörleri down-regüle olmakta ve sonuçta insülinin etkinliği azalmaktadır (4,5). Genetik yatkınlığı olan çok sayıda insanda yapılan çalışmada, insülin gen polimorfizmini eksprese ettiklerinden serum insülin düzeyleri 2-4 kat daha yüksek bulunmuştur. Transgenik farelerde yapılan bir çalışmada, dolaşımdaki hiperinsüline rağmen bu farelerin hiperglisemik oldukları saptanmıştır (6). Bu çalışma, hiperinsülineminin, insülin reseptörlerindeki down-regülasyona sekonder gelişen insülin direncinden kaynaklandığını göstermektedir. Bu nedenle hiperinsülineminin hem insülin direncine yol açabileceği hem de insülin direncinden kaynaklanabileceği unutulmamalıdır.
Özetle, pankreas adacıklarında beta hücrelerindeki defektler sonucu insülin sekresyonu bozulmakta ve karaciğerde hepatik glukoneogenezin artması sonucu glukoz üretimi artmaktadır (7). Artan glukoz outputu sonrası GLUT ekspresyonu down-regüle olmakta ve insülin direnci artmaktadır. Ancak bütün bu olaylardan yıllar önce insüline iskelet kası yanıtında patolojik değişiklikler meydana gelmektedir (8).
İnsülin direncine genetik yatkınlık, tip 2 diyabetli hastaların genç, obez ve diyabetik olmayan birinci derece akrabalarında çalışılmıştır ve bu genetik yatkınlığın mitokondriyal oksidatif fosforilasyondaki defektler sonucu intramiyoselüler lipid birikimine bağlı olduğu ileri sürülmüştür. Tip 2 diyabete genetik yatkınlığı olmayan kişilerdeki çevresel kaynaklı insülin direnci ise lipid infüzyonu veya yüksek yağ içerikli diyetle oluşturulabilmekte ve bunun sonucu intramiyoselüler yağ açil-CoA birikimi meydana gelmektedir. Böylece, insülin direnci mitokondriyal oksidatif fosforilasyondaki genetik defektlere veya yaşlanmayla birlikte oluşan mitokondriyal fonksiyonlardaki kayıplara bağlı gelişen ektopik yağ birikiminden kaynaklanabilmektedir. İntramiyoselüler yağ açil-CoA ve metabolitlerinin (diaçilgliserol ve seramid) birikimi, insülin reseptör substrat-1 (IRS-1)’in rezidülerinde serin fosforilasyonuna yol açabilmektedir (IRS-1’de 70’in üzerinde serin fosforilasyon bölgesi bulunmaktadır). Tirozin fosforilasyonundan farklı olarak, IRS-1’in serin fosforilasyonu insülin ileti yolağının PI3K bacağını inhibe etmekte ve insülin-aracılı GLUT-4 translokasyonunu engellemekte ve böylece iskelet kasında insülin direncine neden olmaktadır. IRS-1’e benzer şekilde, IRS-2 de insülin reseptörünün jukstamembran kısmıyla etkileşmekte ve hem IRS-1’in hem de IRS-2’nin serin/treonin fosforilasyonu, bu iki substratın insülin-aracılı tirozin fosforilasyon yeteneğini azaltmaktadır. Kas hücrelerinde uzun zincirli açil-CoA düzeylerinin artması, diaçilgliserol birikimine neden olmakta, böylece serin kinaz aktive edilmekte, IRS-1’deki serin rezidülerin fosforilasyonu sonucu PI3K yolağı aktive olamamakta ve hücre yüzeyine GLUT-4 translokasyonu gerçekleşememektedir. Shulman ve arkadaşları tarafından, hem sağlıklı bireylerde hem de tip 2 diyabetli hastalarda insülin-aracılı kas glukojen sentezinin ölçüldüğü bir çalışmada; yaş ve kiloları benzer olan sağlıklı bireyler ile karşılaştırıldığında tip 2 diyabetli hastalarda gastroknemius/soleus kası glukojen sentezinde %50’den fazla azalma saptanmıştır (9). Bu veri tip 2 diyabetli hastalarda gözlenen insülin direncinden, insülin-aracılı kas glukojen sentezindeki bozuklukların da sorumlu olabileceğini düşündürmektedir
Pioglitazonun etkisi, PPAR-gama agonistik etki ile insülin duyarlı gen transkripsiyonunu artırmak şeklinde ortaya çıkmaktadır. Böylelikle glukoz utilizasyonunu artırırken, hepatik glukoneogenezisi baskılamakta, kas ve yağ dokusu gibi hedef dokularda insülin duyarlılığını da artırmaktadır. Tip 2 diyabetli hastalardaki bu etkilerini pankreatik adacık beta hücrelerinden insülin sekresyonunu artırmadan yaptığı bildirilmiştir. Bu nedenle beta hücre rezervinin daha çok korunduğuna dair yayınlar mevcuttur (1).
İNSÜLİN DİRENCİNE ETKİSİ ve KULLANIMI
PPAR’ın agonistik etkisiyle insülin duyarlılığını artırarak glukoz intoleransını ve lipid bozukluğunu etkin bir şekilde düzelttiği gösterilmiştir. Pioglitazon, primer etkisini endojen insülin varlığında gösterdiğinden tip 2 diyabette kullanılırken, tip 1 diyabette kullanılmamaktadır. Tip 1 diyabette endikasyonu da yoktur. Ayrıca, pioglitazonun prediyabet, polikistik over sendromu ve nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı (NASH)’nda kullanılabilceğine dair yayınlar da mevcuttur.
Tip 2 diyabette monoterapide ve kombine terapide kullanılabilmektedir. Monoterapide öğünden bağımsız olarak tek dozda kullanımı mevcuttur. Yapılan bir çalışmada, pioglitazon monoterapide 45 mg/gün ile, 850 mg 3 x 1 dozda metforminle benzer düzeyde HbA1c düşüşü (yaklaşık %1.5) sağlamaktadır. Bu etkinin, yeni tanı konmuş diyabetlilerde yaklaşık bir yıllık kullanımla elde edildiği bildirilmiştir (2). Metforminle glisemik kontrolü sağlanamayan HbA1c değeri yüksek hastalarda, sekretegoglarla pioglitazonun tedaviye eklenmesi karşılaştırılmış ve HbA1c düzeylerinde pioglitazonun yedi ayda %1.18’lik daha iyi bir düşüş sağladığı saptanmıştır (3). Bugün itibariyle tip 2 diyabetlilerde yaşam şekli değişikliğiyle birlikte başlanan metformin tedavisinden sonra ikinci kuşak tedavi seçeneği olarak TEMD, ADA ve EASD rehberlerinde yer almaktadır (4). Kombine tedavide metformin, sülfonilüreler, glinidler, DPP-IV inhibitörleri ve insülinle birlikte kullanılabilir. İnsülinle birlikte kullanımda insülin duyarlılaştırıcı etki nedeniyle daha düşük dozlarda insülin kullanımı sağlayabildiği belirtilmektedir. İnsülinin dozunun azaltılması katkısının yanında ödem ve kilo alımına neden olmaktadır (5). Bu nedenle pioglitazonun insülin tedavisiyle birlikte kullanımda sıvı yüklenmesi sonucu kalp yetmezliğine neden olabileceği, ancak mortaliteyi artırmadığı hatırlanmalıdır. Zaten evre III ve IV kalp yetmezliği olan hastalarda pioglitazon bu nedenle önerilmemektedir. Ancak pioglitazon tip 2 diyabetli hastalarda glisemik regülasyonu sağlarken, yapılan PROactive çalışmasında, makrovasküler olayları azalttığı da gözlenmiştir. Bu amaçla yapılan bir randomize, ikincil korunma çalışması olan PROactive çalışmasında; makrovasküler hastalığı bulunan toplam 5238 tip 2 diyabetli hasta ortalama 34.5 ay gözlenmiş, bu hastalarda tüm nedenlere bağlı ölüm, ölümcül olmayan miyokard infarktüsü ve inmeyi azalttığı saptanmıştır. Bu çalışmada pioglitazon ve plasebo grubunda bulunanlardan sırasıyla %5.7’sinin ve %4.1’inin hastaneye kalp yetmezliği nedeniyle başvurduğu belirtilmiş, kalp yetmezliğine bağlı ölüm oranının ise gruplar arasında farklılık göstermediği saptanmıştır (6). Yine PROactive’in “posthoc” analizinde, diyabeti ve makrovasküler hastalığı olanlarda, kronik böbrek yetmezliği (KBY), kardiyovasküler hastalık (KVH) arasındaki ilişki ve pioglitazon tedavisinin tekrarlayan KVH üzerindeki etkisi incelenmiştir. KBY olgularında (GFR’nin < 60 mL/dakika/1.73 m2 olan) daha fazla sayıda hasta, tüm nedenlere bağlı ölüm, miyokard infarktüsü, inme, akut koroner sendrom, koroner/karotid arteryel girişim, bacak revaskülarizasyonu veya ampütasyon saptanmıştr. KBY olup pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda, renal bozukluğun şiddetinden bağımsız olarak, tüm nedenlere bağlı ölüm, miyokard infarktüsü ve inme olayları daha az sıklıkla görülmüştür (8). Pioglitazonun glisemik kontrolü sağlamak yanında makrovasküler olayları da azalttığı gözlenmiştir.
Pioglitazon ayrıca diyabetlilerde sık gözlenen dislipidemik parametrelerden, serum trigliserid düzeylerine etki etmektedir. Bu etki muhtemel PPAR-alfa agonistik etkiye bağlanmaktadır. Yapılan bir çalışmada 30 mg’dan 45 mg’a çıkılan pioglitazonla yaklaşık 50 mg/dL serum trigliserid düzeylerinde azalma ortaya çıktığı gözlenmiştir (7).
Pioglitazon, bozulmuş glukoz toleransı olan hastalarda tip 2 diyabetin başlangıcını da geciktirebilir bir etkiye sahiptir. Glukoz tolerans bozukluğu olan hastalarda, 30-45 mg pioglitazonla, plasebo alanlar diyabet gelişme yönünden ortalama 2.4 yıl takip edilmiştir. Plasebo alanlarda yılda %7.6 kişide diyabet gelişirken, pioglitazon kolunda yılda %2.1 kişide diyabet saptanmış ve bu fark anlamlı bulunmuştur (9).
Endikasyon dışı olarak insülin duyarlılaştırıcı etkisi dolayısıyla NASH’li olgularda ve polikistik over sendromlu anovülatuar kadınlarda kullanımına dair yararlı sonuçlarını belirten yayınlar da mevcuttur. NASH’li olgularda yaşam modifikasyonuna göre karaciğer fonksiyonlarını biyokimyasal ve hücresel düzeyde daha çok düzelttiği, takip ve histopatolojik çalışmalarla ortaya konulmuştur. NASH’li 18 olgu, diyabeti olmadığı halde pioglitazon verilerek bir yıl izlenmiş ve sonucunda insülin duyarlılığında, karaciğer enzimlerinde ve histopatolojik özelliklerinde iyileşmeler olduğu saptanmıştır (10). Ayrıca anovülatuar, infertil, polikistik over sendromlu olgularda pioglitazonun insülin direncini düzeltici etkisiyle ovülasyonu sağladığına, hirsutizmi azalttığına dair çalışmalar yayımlanmıştır. Tip 2 diyabetlilerin premenopozal döneme uyan yaş dönemlerinde saptandığı göz önüne alınırsa pioglitazon tedavisi öngörülen bu tür anovülatuar periyodu olan hastalara gebelik olasılığını hatırlatmak önem arz edecektir (11,12).
KULLANIM ve YANETKİ
PPAR agonist etkili pioglitazonun yarılanma ömrü 24 saate kadar çıkmaktadır; yaşlılarda yarılanma zamanı daha da uzayabilmektedir. On sekiz yaşın altında kullanımı önerilmemektedir. Karaciğerden CYP2C8 üzerinden metabolize edilirken, daha çok feçesle ve %15-30 oranında idrarla atılmaktadır. Renal yetmezlikte doz ayarı gerekmemektedir. Gebelik kategorisi C’dir. Laktasyonda kullanımı önerilmemektedir (13). Ödem ve kilo alımı en sık gözlenen yan etkisidir. Bu açıdan geriatrik popülasyonda ilacı kullanırken sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliğini tetikleyebileceği geriatristler tarafından belirtilmektedir (14). İlacı kullananlarda hemoglobin ve hematokritte hafif bir düşüş gözlenebilir. Pioglitazonun karaciğer, kalp ve kemikler üzerine yan etkileri bildirilmiştir. Hepatotoksisite, glitazonların grup etkisi olarak beklenen bir yan etki gibi görünse de pioglitazonun hepatotoksik etkisinin pek olmadığı gösterilmiştir. Ancak nadir de olsa olgu yayını şeklinde karaciğer enzim yüksekliği olan olgular da bildirilmiştir. Bu nedenle karaciğer enzim yüksekliği olanlarda kullanılmaması, kullanırken karaciğer enzimleri üç kat yükselen hastaların ilacının kesilmesi önerilmektedir. Nonvertebral kırık riskini artırdığına dair yayınlar mevcuttur. Özellikle 3.5 yıldan fazla kullanan hastalarda distal ekstremite kırıklarına daha sık rastlandığı saptanmıştır. Kalp yetmezliği riskini de artırmaktadır. JAMA’da yayımlanan bir yayında inme ve miyokard infarktüsünü artırmadan, kalp yetmezliğine her 175 hastada bir neden olduğu bildirilmişir (15). Bu nedenle NHYA evre III ve IV hastalarda ve insülin kullanılan hastalarda pioglitazondan kaçınılması önerilmektedir.
Pioglitazonun, Fransa merkezli bir analiz sonrası artan son yayınlarla mesane kanseri riskini artırıyor olabileceği bildirilmektedir. FDA özellikle iki yıldan ve 28.000 mg’dan fazla pioglitazon kullananlarda bu riskin artmış olabileceğine dair uyarıda bulunmuştur (16). Kırk yaşından büyük yaklaşık 190.000 hastanın yaklaşık %15’inin pioglitazon kullandığı hasta grubunda kullananlar ile kullanmayanlar arasında yapılan bir analizde pioglitazonu iki yıldan fazla kullananlarda artmış mesane kanseri riski saptanmıştır (17). EMA ise mesane kanseri riskini açık olarak tanımlamamakla birlikte, uzun süreli ve yüksek dozda kullanım olan hastalarda dikkatli olunması gerektiğine dair uyarıda bulunmuştur.
SONUÇ
Pioglitazon, insülin duyarlılaştırıcı bir oral antidiyabetik ajan olarak diyabetin fizyopatolojisine uygun, beta hücre rezervini koruyucu bir tedavi olanağı sunan etkin bir seçenektir. Pioglitazonun makrovasküler komplikasyonları azaltmasının yanı sıra düşük hipoglisemi potansiyeli tercih nedenidir. Uygun, seçilmiş hasta gruplarında, yan etki profili göz önüne alınarak ve takip edilerek tip 2 diyabetli hastalarda kullanılabilir.
KAYNAKLAR
Yazışma Adresi:
Prof. Dr. Mustafa KUTLU
Bayındır Söğütözü Hastanesi,
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bölümü,
Söğütözü, Balgat-ANKARA
E-posta: profkutlu@gmail.com