İÇ HASTALIKLARI Dergisi 2012; 19: 145-151
DERLEME

Uygunsuz Antidiüretik Hormon Salınımı Sendromu

Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion

Yrd. Doç. Dr. Muhammet Murat ÇELİK1, Yrd. Doç. Dr. Ali KARAKUŞ2, Yrd. Doç. Dr. Erhan YENGİL3

1 Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hatay

2 Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi, Acil Tıp Anabilim Dalı, Hatay

3 Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi, Aile Hekimliği Anabilim Dalı, Hatay

ÖZET

Uygunsuz antidiüretik hormon salınımı sendromu (UAHSS), arka hipofizden aşırı antidiüretik hormon salınımıyla karakterize bir sendromdur. Bu nedenle hiponatremi ve sıvı retansiyonu gelişir. Hiponatremi serum sodyum düzeyinin 135 mEq/L'den daha düşük olması olarak tanımlanır. Hiponatremi hastanede yatan hastalarda ciddi morbidite ve mortalite potansiyeli taşıyan önemli bir elektrolit bozukluğudur. Hiponatreminin en yaygın formu hipotonik hiponatremidir. Hipotonik hiponatremi; hipervolemik, normovolemik ve hipovolemik olarak sınıflandırılabilir. Bu hastalarda hiponatreminin en yaygın formu hipotonik normovolemik hiponatremidir. Hipotonik normovolemik hiponatreminin daha sık olarak görülen nedeni antidiüretik hormon salınımının nonozmotik stimülasyonudur. Başka bir deyişle, UAHSS hipotonik normovolemik hiponatreminin klinik olarak en önemli nedenidir. Hiponatremili hastaların çoğu asemptomatiktir. Genellikle serum sodyum konsantrasyonu 120 mEq/L'nin altına düşene kadar hiponatremi semptom vermez. Nörolojik ve gastrointestinal semptomlar ciddi hiponatremili olgularda baskın semptomlardır. Bu makalede, UAHSS ile ilgili literatür gözden geçirilmiştir.

Anahtar Kelimeler: Uygunsuz antidiüretik hormon salınımı sendromu, hiponatremi

SUMMARY

The syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIAHS) is characterized by excessive secretion of antidiuretic hormone from the posterior pituitary. Accordingly, hyponatremia and fluid retention develops. Hyponatremia is defined as a serum sodium level of less than 135 mEq/L. Hyponatremia is an important electrolyte disorder with the potential for significant morbidity and mortality among hospitalized patients. Hypotonic hyponatremia is the most common form of hyponatremia. Hypotonic hyponatremia can be classified as hypervolemic, normovolemic, and hypovolemic. The most common form of hyponatremia in this patients is hypotonic normovolemic hyponatremia. The more common causes of hypotonic normovolemic hyponatremia result from non-osmotic stimuli for antidiuretic hormone release. In other words, SIAHS is the most common cause of clinically important hypotonic normovolemic hypnatremia. Most patients with hyponatremia are asymptomatic. Generally, hyponatremia symptoms do not appear until the serum sodium consantration drops below 120 mEq/L. Neurologic and gastrointestinal symptoms are predominate in cases of severe hyponatremia. In this article, literature related to SIAHS has been reviewed.

Key Words: Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, hyponatremia

Uygunsuz antidiüretik hormon salınımı sendromu (UAHSS) ilk olarak 1957 yılında Schwartz ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır (1). Akciğer kanserli iki olguda renal sodyum kaybına bağlı açıklanamayan hiponatremi geliştiği bildirilmiş ve bu durumdan sorumlu muhtemel mekanizmanın tümör tarafından üretilen antidiüretik hormon (ADH) benzeri bir maddeye bağlı olabileceği düşünülmüştür (2). Plazma sodyum konsantrasyonu plazma ozmolalitesinin temel bileşenidir. Bunun önemli bir sonucu olarak, hiponatreminin genellikle hipoozmolaliteyi yansıttığı görülebilir. Plazma ozmolalitesindeki bu düşüş suyun ekstraselüler kompartımandan intraselüler kompartımana kaymasıyla sonuçlanır. Bu sebepledir ki, beyin hücrelerinin aşırı hidrasyonunun primer olarak nörolojik semptomlardan sorumlu olacağı ve bu durumun da hiponatremiyle ilişkili olabileceği söylenebilir (3).

TANIM

UAHSS, direkt olarak ADH seviyesinin veya böbrek toplayıcı tübüllerinde ADH'ye uç organ yanıtının uygunsuz bir şekilde yüksek olduğu bir sendromdur (4). Hiponatreminin en yaygın nedenlerinden biri olan UAHSS, hipoozmolaliteye rağmen idrarın yeterli miktarda dilüe edilememesiyle karakterize bir durumdur (5). Plazma hipotonisinin ADH salınımını inhibe etmesindeki yetersizliğe bağlı olarak gelişen bu antite, su retansiyonuna ve ekstraselüler sıvı hacminde artışa yol açar. Bu durum ise plazma sodyumunda dilüsyon ve böbrekten sodyum kaybı gelişimiyle devam eden bir sürecin gerçekleşmesine neden olur (6).

PATOGENEZ

ADH hipotalamustaki supraoptik nükleus içinde sentezlenir. Daha sonra nörosekretuar granüller halinde, nörofizin denen taşıyıcı proteinlerle aksonlar boyunca ilerleyerek nörohipofize ulaşır. Su dengesini sağlayan bu hormonun sekresyonunu uyaran temel mekanizmalar ozmotik regülasyon ve hemodinamik regülasyondur. ADH böbrekler ve damarlar üzerine etki ederek plazma ozmolalitesini ve plazma volümünü korur. Toplayıcı kanallarda ADH tarafından uyarılan V2 reseptörleri suyun geri emilimini sağlarken, kan damarlarındaki V1 reseptörleri ise vazokonstrüktif etkiyle kan basıncının artmasına neden olur (7). Susuzluk hissinin ve ADH salınımının inhibisyonu hipoozmolaliteye karşı fizyolojik bir yanıt oluşturur. Plazma ozmolalitesinin 275 mOsm/kg'ın altına düştüğü durumda (bu durumda genellikle plazma sodyum konsantrasyonu < 135 mmol/L'dir) ADH sekresyonu durur (8). UAHSS ile ilişkili patogenezden sorumlu olan temel mekanizmanın, renal su reabsorpsiyonu ve ekstraselüler sıvı hacmi ekspansiyonuyla sonuçlanan aşırı ADH salınımı olduğu tespit edilmiştir (9). Kan basıncı ve kan volümü değişiklikleri ADH sekresyonunu etkileyen önemli faktörlerdir. Kan basıncının ve kan volümünün azalması kalpte ve karotiste bulunan basınç reseptörlerini uyararak ADH salgılanmasına neden olur (7). Etkin arteryel dolaşım hacminin azalması, ekstraselüler sıvı hacminin azalması veya renal yetmezlik olmaksızın gözlenen hiponatremi genellikle ADH sekresyonunda artma sonucu gelişen yetersiz su atılımıyla sonuçlanır. Bu durumda böbreklerden serbest suyun atılımı bozulmuş ancak sodyum dengesinin regülasyonu etkilenmemiştir. Normovolemik hipotonik hiponatreminin en sık nedeni olan ve UAHSS olarak adlandırılan bu durum arka hipofizden veya başka bir ektopik alandan fizyolojik sınırların dışında ADH salınımına bağlı olarak gelişir (10). Organizmada plazma ozmolalitesi 275-295 m0sm/kg H2O arasında tutulmaya çalışılır. Plazma ozmolalitesinin artışına bağlı olarak hipotalamusta bulunan ozmoreseptörlerin uyarılması sonucu ADH sekresyonu başlar. Plazma ozmolalitesindeki artış ADH sekrete eden nükleuslara yakın konumda bulunan susama merkezinin de uyarılmasına neden olur. Susama hissinin uyarılması sonucu böbrek tubuluslarından su reabsorpsiyonu artar. Plazma ozmolalitesinin kritik eşiğin altına düşmesiyle birlikte ADH sekresyonu inhibe olur (7).

ADH SEKRESYON TİPLERİ

Anormal ADH sekresyonlarının farklı tipleri tanımlanmıştır.

Tip-A

Ozmotik uyaranlarla görünür bir koordinasyon bulunmaksızın nörohipofizden ADH'nin dengesiz salınımı durumudur. Ozmoreseptör kontrolü tamamen ortadan kalkmıştır. Sıklıkla tümöre bağlı olarak gelişen ADH salınımlarında gözlenir.

Tip-B

Nörohipofizden sürekli bir şekilde düşük düzeylerde ADH sızıntısının olması halidir. Plazma ozmolalitesindeki değişikliklere bağlı olarak ADH düzeylerinde değişiklik olur. ADH salınımı ve susama için gerekli olan ozmotik eşik düşüktür.

Tip-C

Sıklıkla görülen ADH sekresyon tipidir. Daha düşük bir plazma ozmolalitesine ayarlanan ADH'nin ozmotik salınımı için düşürülmüş bir eşik seviyenin bulunması durumudur. ADH salınımı tamamen baskılanamaz. Düşük plazma ozmolalitesine rağmen ADH salınımı devam eder.

Tip-D

Anormalliğin dolaşımdaki ADH'ye renal tepki seviyesindeymiş gibi göründüğü ve nörohipofiz regülasyonunun bozulmamış olduğu tiptir. ADH sekresyonunun tamamen normal olduğu ancak idrar ozmolalitesinin hipertonik düzeyde bulunduğu bir durum söz konusudur (4,11).

ETYOLOJİ

Hiponatremi klinik pratikte en sık rastlanan elektrolit bozukluğudur. Normovolemik hiponatreminin en sık nedeni olan UAHSS özellikle yatan hastalarda morbidite ve mortalite riskini artıran ve primer hastalığın şiddetini gösteren önemli bir unsurdur (12). Fizyolojik koşullarda hiperozmolalite ve hipovolemiye yanıt olarak ADH salgılanırken, UAHSS varlığında efektif volüm normal olduğu halde, ADH nonozmolar mekanizmalarla ya da baroreseptörlerle ilişkisiz mekanizmalarla uygunsuz bir şekilde salgılanır (10). Bu uygunsuz ADH salınımının nedenleri Tablo 1'de görüldüğü gibi, maligniteler, akciğer patolojileri, santral sinir sistemi patolojileri ve çeşitli ilaçlar olarak sınıflandırılabilir (5,13,14,15).


Tablo 1

KLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI

Hastaneye yatırılmış hastalarda hiponatreminin en sık nedeni normovolemik hiponatremidir (16). Normovolemik hiponatreminin klinik olarak en yaygın karşılaşılan nedeni ise UAHSS'dir (17). UAHSS ile ilişkili olan klinik belirtiler sıklıkla hiponatremiye bağlı olarak gelişen belirtilerdir. Başlangıçta hastalar asemptomatik olabileceği gibi bulantı ve halsizlikten de yakınıyor olabilirler. Semptomların şiddeti hiponatreminin gelişim hızına ve serum sodyum konsantrasyonundaki gerçek azalma miktarına bağlıdır. Serum sodyum düzeyleri 125 mEq/L'nin altına düşerse ve bu düşüş 48 saat içinde gerçekleşirse, bu durumda gelişebilecek belirtiler hafif olgularda, halsizlik, iştahsızlık, yorgunluk, güçsüzlük, kas krampları, baş ağrısı, konsantrasyon bozukluğu ve kilo alımı şeklinde ortaya çıkar. Orta şiddetteki olgularda, susama, tat duyusunda bozukluk, bulantı, kusma, ishal, oligüri, kişilik değişiklikleri, derin tendon reflekslerinde azalma, letarji ve konfüzyon izlenebilir. Şiddetli olgularda ise konvülziyon ve koma durumu mevcut olup bu tablo ölümle sonuçlanabilir (10,18).

UAHSS tanısının konulmasını sağlayan bazı kriterler tanımlanmıştır (15). Bunlar;

• Övolemik hiponatremi varlığı,

• Plazma ozmolalitesi < 275 mOsm/kg,

• İdrar ozmolalitesi > 100 mOsm/kg,

• İdrar sodyumu > 40 mEq/L,

• Asit-baz ve potasyum dengesinin normal olması,

• Hipoürisemi (ürik asit < 4 mg/dL),

• BUN < 10 mg/dL olması,

• Adrenal ve tiroid fonksiyonların normal olması,

• Renal, hepatik, kardiyak hastalık bulunmaması,

• Diüretik kullanılmıyor olması.

TEDAVİ YAKLAŞIMI

UAHSS'li hiponatremik olgularda temel tedavi yaklaşımı altta yatan etyolojik nedenin belirlenmesine ve klinik görünüme göre düzenlenmelidir. İlk 48 saat içerisinde ortaya çıkan hiponatremi akut hiponatremi olarak kabul edilir. Kronik hiponatremi ise daha yavaş seyirli olup 48 saatten daha uzun sürede gelişmiş olan hiponatremiyi ifade eder (19,20).

Hiponatremi tedavisinde yapılması gereken ilk işlem hiponatremiye neden olan patolojinin doğru bir şekilde tanımlanmasıdır. Detaylı öykü ve fizik muayene ile olgunun semptomatik veya asemptomatik olup olmadığı, akut veya kronik olup olmadığı belirlenmeli ve volüm durumu tespit edilmelidir. Tedavide dikkat edilmesi gereken hususlar; santral sinir sistemi bulguları, hiponatreminin gelişim hızı ve volüm durumudur (4). UAHSS'li hastalarda serum sodyum konsantrasyonunun 125 mEq/L'nin altına düşmesiyle nörolojik bulguların gelişimi arasında kuvvetli bir ilişki vardır (21). Hastalarda nörolojik belirti, nöbet veya koma durumu söz konusu ise hiponatremi tedavisi acil olarak planlanmalıdır. Hiponatremide temel tedavi yaklaşımı; sıvı kısıtlaması, farmakolojik ajanların kullanımı ve intravenöz sıvı tedavisi gibi yöntemleri kapsamaktadır (22). Hiponatreminin en sık nedeni serbest su fazlalığı olduğundan, hiponatremili olguların tedavisinde genellikle uygulanması gereken ilk adım, serbest su alımını 1-1.5 L/gün ile sınırlandırmaktır (23). Akut UAHSS  tedavisinde esas yaklaşım total sıvı alımını hissedilmeyen kayıplar ve çıkan idrar toplamının altına indirmektir. Yetişkinlerdeki günlük hissedilmeyen sıvı kaybı yaklaşık 500 mL olduğundan dolayı toplam sıvı alımı çıkan idrar miktarından en az 500 mL daha az olmalıdır. Bunun sağlanması halinde, bu defisit genellikle vücut suyunu azaltır ve serum sodyumu günlük %1-2 oranında artar (24). İntravenöz yolla sodyum replasmanı, %0.9'luk NaCl (ozmolalitesi 308 mOsm/L olup 154 mEq/L Na içerir) solüsyonu veya %3'lük NaCl (ozmolalitesi 1026 mOsm/L olup 513 mEq/L Na içerir) solüsyonuyla yapılır. Hangi solüsyonun kullanılması gerektiği konusunda karar verirken dikkatli olunmalıdır. Plazma sodyum konsantrasyonunu artırmak için, infüze edilecek salin solüsyonunun ozmolalitesinin idrar ozmolalitesinden daha fazla olması gereklidir. Aksi halde verilecek olan solüsyon hiponatremiyi daha da derinleştirecektir. Pratikte idrar ozmolalitesi 500 mOsm/kg'dan düşük olan hiponatremik olgularda %0.9'luk NaCl, idrar ozmolalitesi 500 mOsm/kg'dan yüksek olan hiponatremik olgularda ise %3'lük salin solüsyonu kullanılmalıdır (23,25). Akut semptomatik hiponatremi acil tedavi gerektiren bir durum olup serum sodyum düzeyinin hızlı ve kontrollü bir şekilde yükseltilmesini gerektirir (21). Hedef sodyum değerine ulaşmak için düzeltme hızının uygun olması önemlidir. Akut semptomatik hiponatremili bir olgunun serum sodyumunu düzeltme hızı saatte 1.5-2 mEq/L'lik artış sağlayacak şekilde olmalıdır (16). Bu tedavi semptomlar hafifleyene kadar veya sodyum düzeyinin güvenli bir sınır olan 118-120 mEq/L'lik düzeye ulaşmasına kadar sürdürülmelidir. Bu sayede özellikle konvülzif nöbet gelişim riski minimalize edilmiş olur (21). Hiponatreminin neden olduğu ciddi belirti ve bulguları ortadan kaldırmak amacıyla, sıvı kısıtlama yönteminin yanı sıra %3'lük hipertonik salin solüsyonu 1-2 mL/kg/saat dozunda intravenöz infüzyonla verilmelidir. Hipertonik salin solüsyonunun dozu idrar çıkışı miktarına ve idrar sodyum düzeyine göre ayarlanmalıdır (26). Bu tedavi solüt eksikliğini gidermenin yanı sıra oluşturulan solüt diürezi sayesinde suyun atılımını da sağlamaktadır. Ancak 24 ile 48 saatten uzun süredir devam eden hiponatremi çok hızlı düzeltilirse verilen hipertonik salin infüzyonunun santral pontin miyelinoliz oluşturma durumu söz konusu olabilir. Fatal seyirli olabilen bu nörolojik sendromun gelişme riskini azaltmak amacıyla bazı önlemler alınmalı ve dikkatli olunmalıdır. İdrar çıkışı miktarı ve idrar sodyum düzeyi monitörize edilmeli ve bu doğrultuda hipertonik salin solüsyonunun infüzyon hızı ayarlanmalıdır (24). Akut hiponatremili bir hasta asemptomatik hale geldiğinde ve sodyum düzeyi 118 mEq/L'nin üzerine çıktığında infüzyon hızı yavaşlatılmalı ve bu noktada 125 mEq/L'lik serum sodyum düzeyi hedefine ulaşmak için, düzeltme hızı 24 saatte 8 mEq/L'lik bir artışı aşmamalıdır (27). Bu sırada idrar çıkışının monitörize edilmesi gerekmektedir. Serum sodyum düzeyi 130 mEq/L'ye ulaştığında infüzyon durdurulmalıdır (24). Genel olarak, akut asemptomatik hiponatremili bir hastada serum sodyumunu düzeltme hızı saatte 0.5 mEq/L'yi (24 saatte 12 mEq/L) aşmayacak şekilde tedavi planı yapılmalıdır (28). UAHSS'de aşırı su retansiyonundan kaynaklanan ekstraselüler volüm genişlemesi sonucu, atriyal natriüretik hormon düzeyinde artış, plazma renin aktivitesinde baskılanma ve idrar sodyum atılımında kompanzatuar bir artış olur. Bunun sonucunda hipervolemi azalır ancak hiponatremi ağırlaşır. Dolayısıyla, hiponatremi total vücut suyundaki artışa bağlı olduğu kadar total vücut sodyumundaki azalmaya da bağlıdır (24). Bu nedenle, UAHSS'li hiponatremik olgularda hipertonik salin solüsyonları kullanılırken beraberinde intravenöz furosemid (20-40 mg) verilerek sıvı yüklenmesi önlenmelidir. Ancak hipertonik salin solüsyonuyla birlikte furosemid kullanımının, toplayıcı kanallarda ADH etkisinin inhibisyonuyla serum sodyumunda istenenden daha hızlı bir yükselme yapabileceği de unutulmamalıdır (23). Kronik UAHSS'li hiponatremi olgularında, öncelikli olarak bu duruma neden olan altta yatan patoloji saptanmalı ve tedavi edilmelidir. Kronik hiponatremi sürecinde, beynin ozmotik adaptasyonundan dolayı, serum sodyumunu düzeltme hızı dikkatlice ayarlanmalıdır. Aksi halde hayatı tehdit edebilecek ciddi sorunlar yaşanabilir (29). Bu olgularda hiponatreminin hızlı düzeltilmesiyle nörolojik sekel gelişimi arasında ilişki olduğu saptanmıştır. Ciddi semptomları bulunan kronik hiponatremili olgular akut semptomatik hiponatremiye benzer şekilde %3'lük hipertonik salin ve intravenöz furosemidle tedavi edilmelidir. Ancak tedavi sırasında ozmotik demiyelinizasyon sendromunun gelişebileceği göz önüne alınarak dikkatli olunmalıdır. Bu amaçla serum sodyumunu düzeltme hızının ilk gün 10-12 mEq/L'lik artışı aşmayacak şekilde, daha sonraki günlerde ise artış hızının günlük 6 mEq/L'nin altında olacak şekilde ayarlanması gerekir (17). Bir başka deyişle, serum sodyum konsantrasyonundaki artış miktarı ilk 24 saatlik dilimde 12 mEq/L'yi aşmamalı, 48 saatin sonunda ise iki günlük total artış miktarı 18 mEq/L'nin altında olmalıdır (30,31). Özellikle ciddi malnütrisyonu veya alkolizm sorunu bulunan hiponatremili olguların ozmotik demiyelinizasyon sendromuna yatkın olabilecekleri unutulmamalıdır (32). Öte yandan, hafif semptomları bulunan kronik semptomatik hiponatremili olgularda serum sodyumunu düzeltme hızı 0.5 mEq/L/saat olacak şekilde daha yavaş olmalıdır. Bu şekilde arzu edilen düzelmenin sağlanmasının ardından tedaviye sıvı kısıtlama yöntemiyle devam edilebilir. Kronik asemptomatik hiponatremili olguların tedavisinde ise hedef, serum sodyum düzeyindeki düşüşün önüne geçmek ve mümkün olduğunca normale yakın bir düzeyde tutmaya çalışmaktır. Tedavi, semptomatik hiponatremiye kıyasla daha konservatif bir yaklaşımla yapılmaktadır. Öncelikli olarak altta yatan bir neden olup olmadığı araştırılmalı ve buna yönelik önlemler alınmalıdır. Bir sonraki aşamada sıvı kısıtlama, salin solüsyonu ve loop diüretikleriyle tedavi planlanabilir. Normovolemik hiponatremi asemptomatik hiponatreminin en yaygın görülen formudur. Etyolojisi bilinen UAHSS'li kronik asemptomatik hiponatremi olgularında altta yatan neden tedavi edilebilir ve böylece serum sodyum düzeyi düzeltilebilir. Etyolojisi bilinmeyen olgularda ise serum sodyum düzeyi düzeltilmeye çalışılır ancak tedavi etkinliği daha sınırlıdır (21). Kronik UAHSS tedavisinde hiponatremiyi düzeltmek amacıyla demeklosiklin oral yolla 600-1200 mg/günlük dozda kullanılabilir. Nefrojenik diabetes insipitus nedeni olarak bilinen bir ajandır. Bu ajan ADH'nin distal renal tubulus üzerindeki etkisini direkt olarak inhibe eder ve idrar ozmolalitesini azaltır. Ancak nefrotoksisite ve fototoksisite yapabilme potansiyeli bulunduğundan dolayı kullanımı sınırlıdır (24,26). Lityum da ADH'nin kompetitif antagonisti olarak etki gösteren ve nefrojenik diabetes insipitusu indükleyen farmakolojik bir ajandır. Ancak bu ajanın da kullanımını sınırlandıran önemli yan etkileri bulunmaktadır (21).

Yaşamı tehlikeye sokabilecek ağır hiponatremi olgularında yoğun tedavi yaklaşımları uygulanmalıdır. Ciddi olgularda vazopresin reseptör antagonistleri (vaptanlar; aquaretikler) kullanılabilmektedir (33). Son yıllarda hiponatremide salin infüzyonu tedavisine alternatif olarak vazopresin reseptör antagonistleri kullanılmaya başlanmıştır (23). Vazopresin reseptör antagonistlerinin akut veya kronik UAHSS'de, doza bağımlı olarak idrarla serbest su atılımında artışa neden olduğu ve bunun sıvı alımında orta derecede bir kısıtlama ile kombine edilmesi halinde, vücut suyunu yavaş bir şekilde azalttığı ve olumsuz bir etkiye neden olmadan hiponatremiyi düzelttiği gösterilmiştir (24). Vazopresin reseptörleri G proteinine bağlı reseptörlerdir. Bu reseptörlerin, lokalizasyon ve sinyal iletim mekanizmaları bakımından farklılık gösteren, V1a, V1b ve V2 olmak üzere üç subtipi tanımlanmıştır. V1a reseptör aktivasyonu; trombosit agregasyonu, vazokonstrüksiyon, iyonotropik uyarı ve miyokardın protein sentezine neden olur. V1b reseptör aktivasyonu hipofizde ACTH salınımına neden olur. V2 reseptör aktivasyonu ise ADH'nin antidiüretik etkisini, von Willebrand faktör salınımını ve faktör-8 salınımını uyarır. V2 reseptörleri, temel olarak böbrekte toplayıcı kanallarda ve damar endotel hücrelerinde bulunur (14). Henüz klinik çalışmaları devam eden vazopresin reseptör antagonistleri benzazepin ve oksindol derivelerinden oluşan nonpeptid yapıda küçük moleküllü bileşiklerdir (19). Mozavaptan, conivaptan, lixivaptan, satavaptan ve tolvaptan olmak üzere beş çeşit vazopresin reseptör antagonisti tanımlanmıştır. Mozavaptan ilk üye olup klinik kullanımı yoktur (21,34). Vazopresin reseptör antagonistleri özellikle UAHSS tedavisinde tercih edilen ajanlar olup, günümüzde normovolemik ve hipervolemik hiponatremi tedavisinde kullanımı söz konusudur (14). UAHSS tedavisinde en spesifik tedavi yöntemi böbrekteki V2 reseptörlerinin bloke edilmesi esasına dayanır (19). V1A ve V2 reseptörleri üzerine dual antagonistik etkinin hipervolemik ve övolemik hiponatremili hastalarda tercih edilecek akuaretik etki olduğu gösterilmiştir. Conivaptan V1a ve V2 reseptörleri üzerine dual antagonistik etki göstermekteyken, diğer ajanlar V2 selektif antagonistik ajanlar olarak etki gösterir. Conivaptan bu ajanlar arasında övolemik ve hipervolemik hiponatremi tedavisinde kullanımı bakımından "Food and Drug Administration (FDA)" tarafından onaylanmış olan ilk vazopresin reseptör antagonistidir. Bu ajanlar sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) sisteminin inhibitörleri olup, bu bakımdan en potent etkinliğe sahip olanı conivaptandır. Diğer ajanların ise CYP3A4 ile etkileşimi daha sınırlıdır. Oral formu aktif olmakla beraber, conivaptan hastaneye yatırılmış hastalarda olası ilaç etkileşimlerini önlemek amacıyla, kısa süreli bir tedavi ile intravenöz uygulamayla verilmektedir (21). İlacın 20 mg'lık yükleme dozu 30 dakikada infüze edilir ve bunun ardından 20 mg/gün dozunda dört gün boyunca infüzyon tedavisi yapılır (35). Lixivaptan, satavaptan veya tolvaptan gibi selektif V2 reseptör antagonistlerinin, özellikle oral tedavinin uygun olduğu ve daha uzun süreyle seyreden kronik hiponatremi olgularında faydalarını kanıtlayacak çalışmalar halen devam etmektedir (36).

KAYNAKLAR

  1. Schwartz WB, Bennett W, Curelop S, Bartter FC. A syndrome of renal sodium loss and hyponatremia probably resulting from inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Am J Med 1957; 23: 529-42.
  2. Bartter FC, Schwartz WB. The syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Am J Med 1967; 42: 790-806.
  3. Edelman IS, Leibman J, O'Meara MP, Birkenfeld LW. Interrelations between serum sodium concentration, serum osmolality and total exchangeable sodium, total exchangeable potassium and total body water. J Clin Invest 1958; 37: 1236-56.
  4. Skorecki K, Ausiello D. Sodyum ve su hemostazı bozuklukları. Akoğlu E (Çeviren). In: Goldman L, Ausiello D (eds). Cecil Medicine. Ünal S (Çeviri Editörü). 23. Baskı. Ankara: Güneş Tıp Kitabevi, 2011: 820-39.
  5. Ellison DH, Berl T. Clinical practice. The syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl J Med 2007; 356: 2064-72.
  6. Verstraeten L, Dewier B, Montjoie C, Hassoun A. Drug induced syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH). Review of literature. J Pharm Belg 1993; 48: 227-32.
  7. Tuğrul A. Hipofiz bezi ve hormonları. In: Özata M (editör). Endokrinoloji Metabolizma ve Diyabet. İkinci Baskı. İstanbul: İstanbul Tıp Kitabevi, 2011: 51-69.
  8. Decaux G, Musch W. Clinical laboratory evaluation of the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 1175-84.
  9. Leaf A, Bartter FC, Santos RF, Wrong O. Evidence in man that urinary electrolyte loss induced by pitressin is a function of water retention. J Clin Invest 1953; 32: 868-78.
  10. Singer GG, Brenner BM. Fluid and electrolyte disturbances. In: Fauci AS, Kasper DL, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL, Loscalzo J (eds). Harrison's Principals of Internal Medicine. 17th ed. New York: Mc Graw Hill, 2008: 274-85.
  11. Çetinkalp Ş. Endokrinloji. 1. Baskı. İzmir: Ege Üniversitesi Basımevi, 2011: 19-48.
  12. Upadhyay A, Jaber BL, Madias NE. Incidence and prevalence of hyponatremia. Am J Med 2006; 119: 30-5.
  13. Robinson AG, Verbalis JG. Posterior Pituitary. In: Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM. Williams Textbook of Endocrinology. 12th ed. Philadelphia: Elsevier, 2011: 323.
  14. Verbalis JG, Goldsmith SR, Greenberg A, Schrier RW, Sterns RH. Hyponatremia treatment guidelines 2007: expert panel recommendations. Am J Med 2007; 120(11 Suppl 1): S1-21.
  15. Reddy P, Mooradian AD. Diagnosis and management of hyponatremia in hospitalized patients. Int J Clin Pract 2009; 63: 1494-508.
  16. Janicic N, Verbalis JG. Evaluation and management of hypo-osmolality in hospitalized patients. Endocrinol Metab Clin North Am 2003; 32: 459-81.
  17. Han DS, Cho BS. Therapeutic approach to hypona-tremia. Nephron 2002; 92: 9-13.
  18. Shirland L. SIADH: a case review. Neonatal Netw 2001; 20: 25-9.
  19. Robinson AG. Posterior pituitary (Neurohypophysis). In: Gardner DG, Shoback D (eds). Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology. 8th ed. USA: Mc Graw Hill, 2007: 157-70.
  20. Fraser CL, Arieff AI. Epidemiology, pathophysiology, and management of hyponatremic encephalopathy. Am J Med 1997; 102: 67-77.
  21. Douglas I. Hyponatremia: why it matters, how it presents, how we can manage it. Cleve Clin J Med 2006; 73: 4-12.
  22. van der Lubbe N, Thompson CJ, Zietse R, Hoorn EJ. The clinical challenge of SIADH-three cases. NDT Plus 2009; 2: 20-4.
  23. Yıldız G, Kayataş M, Candan F. Hiponatremi; güncel tanı ve tedavisi. Turk Neph Dial Transpl 2011; 20: 115-31.
  24. Robertson GL. Neurohypophysis disorders. In: Fauci AS, Kasper DL, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL, Loscalzo J (eds). Harrison's Principals of Internal Medicine. 17th ed. New York: Mc Graw Hill, 2008: 274-85.
  25. Musch W, Decaux G: Treating the syndrome of inappropriate ADH secretion with isotonic saline. QJM 1998; 91: 749-53.
  26. Fukagawa M, Kurokawa K, Papadakis MA. Fluid & Electrolyte Disorders. In: McPhee S, Papadakis MA, Tierney LM (eds). Current Medical Diagnosis & Treatment. 46th ed. New York: Mc Graw Hill, 2007: 887-917.
  27. Adrogue H, Madias N. Hyponatremia. N Engl J Med 2000; 342: 1581-9.
  28. Lauriat SM, Berl T. The hyponatremic patient: Practical focus on therapy. J Am Soc Nephrol 1997; 8: 1599-607.
  29. Akman S, Güven AG. Hiponatremi: Klinik değerlendirme ve tedavi. Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon Dergisi 2001; 10: 68-72.
  30. Sterns RH, Cappuccio JD, Silver SM, Cohen EP. Neurologic sequelae after treatment of severe hyponatremia: a multicenter perspective. J Am Soc Nephrol 1994; 4: 1522-30.
  31. Sterns RH, Nigwekar SU, Hix JK. The treatment of hyponatremia. Semin Nephrol 2009; 29: 282-99.
  32. Ayus JC, Krothapalli RK, Arieff AI. Treatment of symptomatic hyponatremia and its relation to brain damage: a prospective study. N Engl J Med 1987; 317: 1190-5.
  33. Zietse R, van der Lubbe N, Hoorn EJ. Current and future treatment options in SIADH. NDT Plus 2009; 2: 12-9.
  34. Gross P. Treatment of hyponatremia. Inter Med 2008; 47: 885-91.
  35. Dunlay SM, Gheorghiade M, Reid KJ, Allen LA, Chan PS, Hauptman PJ, et al. Critical elements of clinical follow-up after hospital discharge for heart failure: Insights from the EVEREST trial. Eur J Heart Fail 2010; 12: 367-74.
  36. Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M, Berl T, Verbalis JG, Czerwiec FS, et al. SALT Investigators. Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia. N Engl J Med 2006; 355: 2099-112.

Yazışma Adresi:

Yrd. Doç. Dr. Muhammet Murat ÇELİK

Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi,

İç Hastalıkları Anabilim Dalı, HATAY

E-posta: muratcelikdr@yahoo.com

Yazdır