İÇ HASTALIKLARI Dergisi 2012; 19: 99-105
KLİNİK ÇALIŞMA

Kronik Karaciğer Hastalarında Hepatik Osteodistrofi ve
Osteoporotik Kırık Sıklığı

The Frequency of Hepatic Osteodystrophy and
Osteoporotic Fracture in Cirrhotic Patients

Uzm. Dr. Barış SOYDAŞ, Doç. Dr. Birol ÖZER, Prof. Dr. Ender SERİN, Uzm. Dr. Filiz ARAZ,
Uzm. Dr. Mustafa Okan İÇER, Uzm. Dr. Kutlu ABACI, Uzm. Dr. Hüseyin Sancar BOZKURT

Adana Başkent Üniversitesi Dr. Turgut Noyan Araştırma ve Uygulama Merkezi, Gastroenteroloji Bilim Dalı, Adana

ÖZET

Giriş: Hepatik osteodistrofiler, kronik karaciğer hastalarında hastalığın progresyonuyla birlikte ortaya çıkan önemli bir komplikasyon olup osteoporoz, osteopeni ve daha nadir görülebilen osteomalaziyi kapsamaktadır. Bu çalışmanın amacı; karaciğer sirozu tanısıyla izlenen hastalarda osteoporoz ve kırık sıklığını araştırmak, hepatik osteodistrofilere sebep olabilecek risk faktörlerini belirlemektir.

Materyal ve Metod: Çalışmaya karaciğer sirozu tanısıyla izlenen 116 hasta ve 44 sağlıklı kontrol alındı. Hastaların serum albumin, total bilirubin, protrombin zamanı, kreatinin, kalsiyum, fosfor, alkalen fosfataz, tiroid hormonları, parathormon, 25-OH vitamin D, insülin benzeri büyüme faktörü (IGF)-1 ve serbest testosteron düzeyleri ölçüldü. Sol femur boynu ve L2-L4 vertebra düzeyinden dual-enerji X-ray absorbimetri yöntemiyle kemik dansitometrileri (KMD) yapıldı. Hastaların sonuçları kontrol grubuyla karşılaştırıldı.

Bulgular: Çalışmaya alınan hastaların 54'ü erkek 62'si kadın olup, yaş ortalamaları 64 ± 8 yıl idi. Hastaların %70'inde etyolojik neden viral hepatitler olup, ortalama Child-Pugh skoru 6.7 ± 2.1,  ortalama MELD (Model for End-stage Liver Diseases) skoru ise 10.3 ± 3.8 idi. Osteoporoz prevalansı hastalarda %38.8 bulunurken, kontrol grubunda %20.5 bulundu ve her iki grup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p= 0.021). Hastaların 8 (%6.9)'inde atravmatik kemik kırığı öyküsü mevcut olup, kontrol grubunda kırık öyküsü yoktu. MELD skorunun 12'nin üzerinde olması (OR 4.91; %95 güven aralığı, p= 0.044)  ve kadın cinsiyetin (OR 6.18; %95 güven aralığı, p< 0.001) varlığı osteoporoz açısından bağımsız risk faktörleri olarak belirlendi.

Sonuç: Osteoporoz, karaciğer sirozlu hastalarda sık görülen bir komplikasyon olup kırıklara neden olabilmektedir. İleri evre hastalık ve kadın cinsiyet osteoporoz için en önemli risk faktörleridir.

Anahtar Kelimeler: Hepatik osteodistrofi, osteoporoz, siroz

SUMMARY

Introduction: Hepatic  osteodystrophy  is  an  important  complication  of  chronic  liver disease, occured in progressive disease and encompasses osteoporosis, osteopenia and less frequently the osteomalacia. The objective of this study is determining the prevalance of osteoporosis and bone fractures in patients with chronic liver disease and prediction of the risk factors for hepatic osteodystrophy.

Materials and Methods: This prospective study includes 116 consecutive patients with liver cirrhosis and 44 healthy controls. A biochemical assessment including serum albumin, total  bilirubin,  prothrombine  time, creatinine, calcium, phosphorus, alkaline  phosphatase, thyroid functions, parathormone, 25-OH Vitamin D, insulin-like growth factor (IGF)-1, and free testesterone levels was performed. Bone densitometry was measured from left femur neck and L2-L4 vertebral levels, using dual-energy X-ray absorbimetry. Results were compared with control group.

Results: One hundred sixteen cirrhotic patients consist of 54 men and 62 women, were enrolled in this study. The mean age was 64 ± 8  years. The etiology of liver disease was viral hepatitis in 70% of the patients. Mean Child-Pugh score was 6.7 ± 2.1, while mean MELD score (Model for End-stage Liver Diseases) was 10.3 ± 3.8. According to criteria stated previously, prevalance of osteoporosis was found as 38.8% and 20.5%, for cirrhotic patients and control group, respectively (p= 0.021). In 8 (6.9%) patients, there was a history of nontraumatic bone fracture, with none of the controls having fracture history. MELD score being greater than 12 (OR 4.91; 95% CI, p= 0.044) and female sex (OR 6.18; 95% CI, p< 0.001)  were detected as independent risk factors for osteoporosis.

Conclusion: According to results of this study, osteoporosis is a frequent complication of liver cirrhosis and may lead to fractures.  Progressive disease and female gender most important risk factors for osteoporosis.

Key Words: Hepatic osteodystrophy, osteoporosis, cirrhosis

GİRİŞ

Karaciğer sirozlu hastalarda fizyopatolojik sürece bağlı olarak, önemli morbidite ve hatta mortaliteye neden olan çeşitli komplikasyonlar görülebilir (1). Karaciğer hastalığının progresyonuyla birlikte ortaya çıkan hepatik osteodistrofiler önemli bir morbidite nedeni olabilir (2). Hepatik osteodistrofi; kronik karaciğer hastalarında görülen osteopeni, osteoporoz ve osteomalaziyi kapsamaktadır. Aşırı alkol tüketimi, glukokortikoidlerin kullanımı, beslenme bozuklukları, hipogonadizm, kolestaz ilişkili vitamin D eksikliği ve hemokromatoza bağlı demir birikimi kronik karaciğer hastalarında kemik patolojilerinin başlıca nedenleridir (3). Karaciğerin inflamasyonu neticesinde serumda düzeyleri artmış olan interlökin (IL)-1, IL-6, tümör nekroz faktörü (TNF)-α ve karaciğerin fonksiyonel rezervinin azalmasıyla birlikte serum düzeyi azalan insülin benzeri büyüme faktörü (IGF)-1'in de kemik kayıplarına katkıda bulunduğu düşünülmektedir (3,4,5). Ayrıca, karaciğer transplantasyonu sonrası ilk üç aylık dönemde de hızlı bir osteoporotik sürecin yaşandığı ve kırıkların genellikle transplantasyon sonrası ilk iki yıl içinde geliştiği bilinmektedir (3).

Kronik karaciğer hastalarının takipleri sırasında hepatik osteodistrofiler göz ardı edilmekte veya diğer komplikasyonlar nedeniyle ikinci planda kalmakta ve bu hastalar ancak osteoporotik kırıklar geliştikten sonra değerlendirilmektedir. Bu amaçla kliniğimizde karaciğer sirozu nedeniyle takip ettiğimiz hastalarda D vitamini eksikliğini, osteoporoz ve osteoporotik kırık sıklığını, özellikle osteoporoz ve osteoporotik kırık açısından hangi hastaların daha fazla risk altında olduğunu belirlemeyi hedefledik.

MATERYAL ve METOD

Çalışmaya Gastroenteroloji Bilim Dalında takibi yapılan 116 karaciğer sirozlu hasta ve benzer yaş ve cinsiyete sahip 44 sağlıklı kontrol alındı. Karaciğer sirozu tanısı; histopatolojik olarak veya fizik muayene, laboratuvar, radyolojik ve endoskopik bulguların birlikte değerlendirilmesiyle konuldu. Hastaların ayrıntılı anamnezleri alındıktan sonra osteoporotik kırık öykülerinin olup olmadığı, aile öyküsü, erken veya cerrahi menopoz durumu, alkol ve sigara kullanımı, glukokortikoid tedavisi, tiroid ve paratiroid hastalık öyküsü ve diğer hastalıklar yönünden sorgulandı. Kemik metabolizmasını direkt etkileyebilecek hastalık, ilaç, geçirilmiş cerrahiler ve orta-ileri derecede alkol kullanımı gibi nedenler dışlanma kriterleri olarak belirlendi ve bu hastalar çalışmaya dahil edilmedi.

Hastaların boy ve kiloları ölçülüp, beden kitle indeksleri (BKİ) hesaplandı. Karaciğer fonksiyon testleri (total protein, albumin, bilirubin, PTZ, ALP, GGT), böbrek fonksiyon testleri (kan üre azotu, kreatinin, sodyum ve potasyum), kalsiyum, fosfor, 25-hidroksi vitamin D, paratiroid hormon (PTH), gonadal ve hormonal testler (tiroid hormonları ve IGF-1, erkek hastalarda serbest testosteron düzeyi) yapıldı. Hastaların Chid-Pugh sınıfları ve MELD (Model for End-stage Liver Diseases) skorları belirlendi.

Lumbar vertebra ve femur boynu düzeyinden kemik dansitometri (KMD) ölçümleri alındı ve kırık şüphesi olan hastalarda ilgili bölgenin direkt grafileri ve gerekirse ileri görüntüleme tetkikleri yapıldı. KMD sonuçları Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ)'nün 1994 yılında belirlediği kriterlere göre T skoru -1'den büyük olanlar normal, T skoru -1 ve -2.5 arasında olanlar osteopenik, T skoru -2.5'ten küçük olanlar ise osteoporotik olarak değerlendirildi. Hastaların sonuçları kontrol grubuyla karşılaştırıldı.

İstatistiksel Analiz

İstatistiksel olarak normal dağılım gösteren sürekli değişkenlerin analizinde bağımsız gruplarda t-testi ve tek yönlü varyans analizi, normal dağılım göstermeyen sürekli değişkenlerin analizinde ise Mann-Whitney U veya Kruskall Wallis testleri kullanıldı. Kategorik değişkenlerin analizinde ise ki-kare testi kullanılarak OR (Odds rate) hesaplandı. Çoklu analizler için lojistik regresyon analizi kullanıldı. p değerinin < 0.05 olduğu durumlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Çalışmanın projesi Üniversitesimiz Tıp ve Sağlık Bilimleri Araştırma Kurulu ve Etik Kurulu tarafından onaylandı. Araştırma fonu tarafından desteklendi.

BULGULAR

Hasta ve kontrol grubunun demografik, biyokimyasal verileri ve hasta grubunun klinik özellikleri Tablo 1'de özetlenmiştir.


Tablo 1

KMD Ölçümleri

Femur boynu düzeyinden yapılan KMD ölçümlerinde ortalama T skoru hasta grubunda -1.45, kontrol grubunda ise -0.69 olarak bulundu. Her iki grup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p< 0.001). Bu ölçümlere göre hastaların 36 (%31)'sı normal, 65 (%56)'i  osteopenik ve 15 (%12.9)'i osteoporotik bulundu. Kontrol grubunda ise 27 bireyin (%61.4) KMD sonucu normal, 16 (%36.4) bireyde osteopeni ve 1  (%2.3) bireyde osteoporoz saptandı (Şekil 1).


Şekil 1

Hasta ve kontrol grubunun lumbar vertebra düzeyinden yapılan KMD sonuçları karşılaştırıldığında, hasta grubunda ortalama T skoru -1.90 iken, kontrol grubunda -1.34 bulundu (p= 0.017). Buna göre hastaların 27 (%23.3)'si normal, 47 (%40.5)'si osteopenik ve 42 (%36.2)'si osteoporotikti. Kontrol grubunda ise bireylerin 19 (%43.2)'u normal, 16 (%36.4)'sı osteopenik ve 9 (%20.5)'u osteoporotik bulundu (Şekil 2).


Şekil 2

Femur boynu veya lumbar vertebra düzeyinden yapılan ölçümlerin herhangi birinde T skorunun < -2.5 olması osteoporoz olarak değerlendirildiğinde, hastaların 45 (%38.8)'inde, kontrol grubunun ise 9 (% 20.5)'unda osteoporoz saptandı (p= 0.021).

Hasta grubunda sekiz hastada kırık öyküsü mevcuttu. Kırığı olan hastaların tümünde femur boynu veya lumbar vertebra KMD ölçümlerinin en az birinde osteoporoz saptandı. Hastaların 4 (%50)'ü Child C, 3 (%37.5)'ü Child B ve 1 (%12.5)'i Child A grubunda yer alıyordu. Hastaların ikisine kalça kırığı nedeniyle protez uygulanmışken, diğer altı hastada vertebra kompresyon kırığı nedeniyle cerrahi ve/veya destek tedavileri uygulanmıştı.

Osteoporoz Risk Faktörleri

Karaciğer sirozlu hastaların osteoporoz açısından risk faktörleri belirlenmeye çalışıldı (Tablo 2). Kadın cinsiyet (p< 0.001) ve 65 yaşın üstü (p= 0.045) osteoporoz için risk faktörü olarak belirlendi. BKİ'nin ve hastalığın etyolojisinin osteoporoz ile ilişkisi gösterilemedi.


Tablo 2

Hastalığın Child-Pugh evresinin osteoporoz ile ilişkisi saptandı (p= 0.039). Child A grubundaki hastalar Child B + Child C grubundaki hastalarla karşılaştırıldığında osteoporozun daha az olduğu saptandı (p= 0.042). Benzer şekilde MELD skoru ≥ 12 olan hastalarda osteoporoz riski artmış olarak bulundu (p= 0.005).

Total bilirubin düzeyleri ile osteoporoz arasında ilişki saptandı (p= 0.014). Total bilirubin düzeyinin ≥ 1.8 mg/dL olması osteoporoz ile ilişkili bulundu (p= 0.022).

Serum 25-OH vitamin D, kalsiyum, fosfor, ALP, PTH ve testosteron düzeylerinin osteoporoz ile direkt ilişkisi gösterilemedi. Serum IGF-1 düzeyinin < 40 ng/mL olan hastalarda osteoporoz riskinin artmış olduğu saptandı (p= 0.048).

Osteoporoz ile ilişkisi saptanan yaş, cinsiyet, Child skoru, MELD skoru, albumin IGF-1, total bilirubin düzeylerinin birlikte değerlendirildiği lojistik regresyon analizinde MELD skorunun (OR 4.91; 95% güven aralığı, p= 0.044) ve kadın cinsiyetin (OR 6.18; 95% güven aralığı, p< 0.001) bağımsız risk faktörleri olduğu saptandı.

TARTIŞMA

Çalışmamızda büyük kısmı viral hepatitlere sekonder gelişen karaciğer sirozlu hastaların %38.8'inde, kontrol grubunun ise %20.5'inde osteoporoz saptandı (p= 0.021). Hastaların %6.9'unda atravmatik kemik kırığı öyküsü mevcut iken, kontrol grubunda atravmatik kemik kırığı yoktu. Hastaların gerek vertebra gerekse femur boynu düzeyinden yapılan KMD ölçümleri kontrol grubuna göre daha düşük bulundu. Vertebra KMD ölçümlerinin femur boynu ölçümlerinden daha düşük olduğu ve vertebra kompresyon fraktürlerinin de ön planda olduğu görüldü.

Yapılan çalışmalarda non-kolestatik karaciğer sirozu bulunan hastalarda, osteoporoz prevalansı %12 ile %55 arasında bildirilmiştir (2,6,7,8,9,10,11,12,13,14). Bu açıdan bakıldığında hastalarımızda saptanan osteoporoz oranları literatürle uyumlu bulunmuştur. Literatürdeki osteoporoz prevalansları arasındaki farkın fazla olmasının nedeni ise çalışılan hasta gruplarında KMD ölçüm yerlerinin farklı olması veya seçilen hasta gruplarında hastalığın evresinin farklı olmasından kaynaklanıyor olabilir.

Kronik HCV infeksiyonu ve HCV'ye sekonder siroz nedeniyle takip edilen hastalarda osteoporoz ve fraktürlerin sıklığının artmış olduğunu bildiren çalışmalar mevcuttur (15,16,17). Hepatit C virüsü (HCV)'nün osteoporoz ile ilişkisinin hangi mekanizmalarla olduğu net olarak bilinmemekle birlikte bu çalışmalarda osteoporoz sıklığının %13 ile %53 arasında olduğu ve fraktürlerin %2-7 düzeyinde olduğu bildirilmektedir. Hasta grubumuzda HCV'nin kadın hastalarda daha sık olduğu (p= 0.038) ve kadınların erkeklere göre osteoporoz oranının daha yüksek olduğu (p< 0.001) düşünüldüğünde HCV'nin osteoporoza ek katkısının olduğu düşünülebilir. Ancak gerek HCV'nin gerekse diğer etyolojik nedenlerin osteoporozla direkt ilişkisi gösterilemedi (p= 0.508).

Hastaların yaş ortalamasının 64 olması ve kadın hastaların neredeyse tamamının postmenopozal dönemde olması hastalarda osteoporozun daha fazla görülmesine neden olmuş olabilir. Özellikle kadın cinsiyet (p< 0.001) ve 65 yaşın üzerinde olmanın (p= 0.045) osteoporoz ile ilişkili olduğu çalışmamızda gösterilmiştir.

Alcalde Vargas ve arkadaşlarının çalışmasında Child gruplarının ve MELD skorunun osteoporoz üzerine etkisi gösterilememiştir (18). Ancak bizim çalışmamızda Child A grubu hastalarla Child B ve Child C grubu hastaların toplamının değerlendirildiği karşılaştırmalarda, Child A grubu hastaların istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde osteoporoz oranlarının daha düşük olduğu görüldü (p= 0.042). Benzer şekilde hastaları MELD skorlarına göre, MELD skoru 12 puanın altı ve üstü olarak kıyasladığımızda, MELD skoru ≥ 12 puan olan hastalarda osteoporozun belirgin olarak daha fazla olduğunu saptadık (p= 0.005). Bu açıdan hastalığın evresinin osteoporoz ile korelasyon gösterdiği söylenebilir.

Kemik formasyonunda önemli rol oynayan IGF-1 düzeylerinin osteoporozu olan sirotik hastalarda kontrollere göre düşük olduğu gösterilmiştir (6,19). Bizim çalışmamızda da IGF-1 düzeyleri hastalarda, kontrol grubuna göre belirgin olarak düşük olduğu saptandı (p< 0.001). Aynı zamanda serum IGF-1 düzeyi 40 ng/mL'nin altında olan hastalar ile IGF-1 düzeyi ≥ 40 ng/mL olan hastalar arasında, osteoporoz açısından farkın istatistiksel olarak anlamlı olduğu saptandı (p= 0.048).

Kronik karaciğer hastalarında kemik formasyonunu ve yeniden yapılanmayı etkileyen diğer bir faktör de hipogonadizmdir. Etyolojiden bağımsız olarak transplantasyon gerektiren kronik karaciğer hastalarının yaklaşık %75'inde hipogonadizmin olduğu gösterilmiştir (20,21). Çalışmamızda erkek hastaların serum serbest testosteron düzeyi kontrol grubuna göre belirgin olarak düşük bulundu (p< 0.001). Ancak serbest testosteron düzeyi ile osteoporoz arasında direkt ilişki gösterilemedi (p= 0.180).

Osteoporozla ilişkisini gösterdiğimiz yaş, cinsiyet, Child skoru, MELD skoru, serum albumin düzeyi, IGF-1 ve total bilirubin düzeylerinin birlikte değerlendirildiği lojistik regresyon analizinde; MELD skorunun 12'nin üzerinde olmasının (OR 4.91; %95 güven aralığı, p= 0.044) ve kadın cinsiyetin (OR 6.18; %95 güven aralığı, p< 0.001) osteoporozu belirleyen en önemli bağımsız risk faktörleri olduğu belirlendi. Bu sonuç cinsiyetin ve hastalığın evresinin osteoporoz açısından önemini bir kez daha ortaya koymaktadır.

Sonuç olarak, osteopeni ve osteoporoz normal popülasyona göre karaciğer sirozlu hastalarda daha sık görülmekte olup, atravmatik fraktürlere neden olabilmektedir. Kadın cinsiyet ve hastalığın progresyonu osteoporoz riskini artırmaktadır. Risk grubundaki hastaların erken dönemde taranması ve gereken önlemlerin alınmasıyla osteoporotik fraktürler önlenebilir.

KAYNAKLAR

  1. Wolf D, 2010, Cirrhosis. http://emedicine.medscape.com/article/185856-overview
  2. Carey E, Balan V, Kremers WK, Hay JE. Osteopenia and osteoporosis in patients with end-stage liver disease caused by hepatitis C and alcoholic liver disease: not just a cholestatic problem. Liver Transpl 2003; 9: 1166-73.
  3. Collier J. Bone disorders in chronic liver diseases. Hepatology 2007; 46: 1271-8.
  4. Wariaghli G, Mounach A, Achemlal L, Benbaghdadi I, Aouragh A, Bezza A, et al. Osteoporosis in cronic liver disease: a case-control study. Rheumatol Int 2010; 30: 893-9.
  5. Goral V, Simsek M, Mete N. Hepatic osteodystorphy and liver cirrhosis. World J Gastroenterology 2010; 16: 1639-43.
  6. Gallejo-Rojo FJ, Gonzalez-Calvin JL, Munoz-Torres M, Mundi JL, Fernandez-Perez R, Rodrigo-Moneno D. Bone mineral density, serum insulin like growth factor I and bone turnover markers in viral cirrhosis. Hepatology 1998; 28: 695-9.
  7. Diamond T, Stiel D, Lunzer M, Wilkinson M, Roche J, Posen S. Osteoporosis and skeletal fractures in chronic liver disease. Gut 1980; 31: 82-7.
  8. Chen CC, Wang SS, Jeng FS, Lee SD. Metabolic bone disease of liver cirrhosis: is it parallel to the clinical severity of the cirrhosis? J Gastroenterol Hepatol 1996; 11: 417-21.
  9. Monegal A, Navasa M, Guanabens N, Peris P, Pons F, Martinez de Osaba MJ, et al. Osteoporosis and bone mineral metabolism disorders in cirrhotic patients referred for orthotopic liver transplantation. Calcif Tissue Int 1997; 60: 148-54.
  10. Angulo P, Therneau TM, Jorgensen A, DeSotel CK, Egan KS, Dickson ER, et al. Bone disease in patients with sclerosing cholangitis: prevalence, severity and prediction of progression. J Hepatol 1998; 29: 729-35.
  11. Ninkovic M, Love SA, Tom B, Alexander GJ, Compston JE. High prevalence of osteoporosis in patients with chronic liver disease prior to liver transplantation. Calcif Tissue Int 2001; 69: 321-6.
  12. Sokhi RP, Anantharaju A, Kondaveeti R, Creech SD, Islam KK, Van Thiel DH. Bone mineral density among cirrhotic patients awaiting liver transplantation. Liver Transpl 2004; 10: 648-53.
  13. Guichelaar M, Schmoll J, Malinchoc M, Hay JE. Fractures and avascular necrosis before and after orthotopic liver transplantation: long-term follow-up and predictive factors. Hepatology 2007; 46: 1198-207.
  14. Guichelaar MMJ, Kendall R, Schmoll J, Malinchoc M, Hay JE. Bone mineral density before and after OLT; long-term follow-up and predictive factors. Liver Transpl 2006; 12: 1390-402.
  15. Duarte MP, Farias ML, Coelho HS, Mendonca LM, Stabnov LM, do Carmo d Oliveira M, et al. Calcium-parathyroid hormone-vitaminDaxis and metabolic bone disease in chronic viral liver disease. J Gastroenterol Hepatol 2001; 16: 1022-7.
  16. Solis-Herruzo JA, Castellano G, Fernandez I, Munoz R, Hawkins F. Decreased bone mineral density after therapy with alpha interferon in combination with ribavirin for chronic hepatitis C. J Hepatol 2000; 33: 812-7.
  17. Corazza G, Trevisani F, Di Stefano M, De Notariis S, Veneto G, Cecchetti L, et al. Early increase of bone resorption in patients with liver cirrhosis secondary to viral hepatitis. Dig Dis Sci 2000; 45: 1392-9.
  18. Alcalde Vargas A, Pascasio Acevedo JM, Gutierrez Domingo I, et al. Prevelance and characteristics of bone disease in cirrhotic patients under evaluation for liver transplantation. Transplant Proc 2012; 44: 1496-8.
  19. Raslan HM, Elhosary Y, Ezzat WM, et al. The potential role of insulin-like growth factor 1, insulin-like growth factor binding protein 3 and bone mineral density in patients with chronic hepatitis C virus in Cario, Egypt. Tropical Medicine and Hygiene 2010; 104: 429-32.
  20. Kaymakoglu S, Okten A, Cakalogu Y, Boztas G, Besisik F, Tascioglu C, et al. Hypogonadism is not related to the etiology of liver cirrhosis. J Gastroenterol 1995; 30: 745-50.
  21. Guichelaar MMJ, Malinchoc M, Sibongo J, Clarke BL, Hay JE. Immunosuppressive and postoperative effects of orthotopic liver transplantation on bone metabolism. Liver Transpl 2004; 10: 638-47.

Yazışma Adresi:

Doç. Dr. Birol ÖZER

Adana Başkent Üniversitesi

Dr. Turgut Noyan Araştırma ve Uygulama Merkezi,

Gastroenteroloji Bilim Dalı, ADANA

E-posta: birolozer@yahoo.com

Yazdır