İÇ HASTALIKLARI Dergisi 2012; 19: 73-78
DERLEME

Çölyak Hastalığı

Celiac Disease

Doç. Dr. Birol ÖZER

Adana Başkent Üniversitesi, Dr. Turgut Noyan Araştırma ve Uygulama Merkezi, Gastroenteroloji Bilim Dalı, Adana

ÖZET

Çölyak hastalığının prevalansı Kafkas ırkında %2'lere kadar çıkmaktadır. Duyarlı kişilerde gluten içeren gıdaların tüketimi sonrası mukozal inflamasyon, villus atrofisi ve kript hiperplazisi ile karakterize bir ince bağırsak hastalığıdır. İnce bağırsak biyopsisindeki histolojik değişiklikler patognomonik olmadığı için serolojik testler tanıyı desteklemede önemli role sahiptir. Diyetten glutenin çıkarılmasıyla hastalıkta iyileşme gözlenir. Refrakter çölyak olarak adlandırılan az bir hasta grubunda glutensiz diyete rağmen semptomlar devam eder ve şiddetli malabsorpsiyon ve lenfomaya progresyon gösterebilir.

Anahtar Kelimeler: Çölyak hastalığı, gluten

SUMMARY

Celiac disease is a common condition affecting up to 2% of the Caucasian population. Celiac disease can be defined as a small bowel disorder characterized by mucosal inflammation, villous atrophy, and crypt hyperplasia, which occur upon exposure to dietary gluten. Because the small bowel biopsy in the person with celiac disease does not have a pathognomic histological feature, serological testing may have an important supportive role in providing added information for the diagnosis of celiac disease. This disease has improved after withdrawal of gluten from the diet. Refractory celiac disease is a relatively uncommon cause of non-response to gluten free diet with potentially serious consequences of severe malabsorption and a high rate of progression to lymphoma.

Key Words: Celiac disease, gluten

Çölyak hastalığı (ÇH) gluten intoleransına bağlı immün aracılı enteropatiyle karakterize bir durumdur. ÇH ilk kez 1887 yılında Samuel Gee tarafından tanımlanmasına rağmen, kronik malabsorptif hastalıklarla ilgili benzer tanımlamalar MÖ II. yüzyıla kadar uzanmaktadır (1,2). ÇH genellikle gluten içeren (buğday, arpa, çavdar) tahıl tüketimine bağlı ishal, malabsorpsiyon ve kilo kaybı gibi gastrointestinal semptomlarla karakterizedir. ÇH olan bireyler primer olarak gastrointestinal semptomlarla başvurmasına rağmen bazen gastrointestinal semptomlar olmadan, ilişkili ekstraintestinal hastalıklar ya da aile öyküsü olması nedeniyle yapılan taramalar sırasında saptanır. Proksimal ince bağırsaktaki çölyak lezyonları ilk kez 1954 yılında tanımlanmıştır. Temel bulgu olan mukozal inflamasyon, kript hiperplazisi ve villus atrofisi karakteristik olmakla birlikte tanısal değildir (3). Nihai tanı pozitif ince bağırsak biyopsisi ve glutensiz diyete yanıt vermesiyle konur (4). Sıklıkla doku transglutaminaz (tTG) antikoru (%95) ve endomisiyal antikor (EMA) pozitif olur. Bazı çalışmalarda, glutensiz diyetle klinik ve histolojik düzelme olan hastalarda antikor titrelerinin azaldığı hatta negatifleştiği bildirilmiştir.

EPİDEMİYOLOJİ

ÇH primer olarak kuzey Avrupalı beyazlarda görülür. Avrupalılarda prevalans 1950'li yıllarda 1/4000 ile 1/8000 arasında bildirilmiştir. Bununla birlikte bu görünüm 1970'li yıllardan sonra daha hassas ve özgül gliadine karşı gelişen antikorların tanıda kullanılmaya başlanmasıyla değişmiştir. Epidemiyolojik çalışmalarda biyopsiyle doğrulanan bu testlerin kullanılmasıyla birlikte birçok ülkede prevalans 1/300 ile 1/500 oranına kadar yükselmiştir (5). Klinik olarak ortaya çıkma yaşı bazı otörler tarafından bimodal olarak tanımlanmıştır. İlk pik yaşamın ilk yılında 8-12 aylar arasında, ikinci pik ise 3-4. dekadda tanımlanmıştır (6). Bununla birlikte ÇH gelişim riskinin yaşam boyu devam ettiği, hasta ileri yaşta olsa bile gelişebileceği bildirilmektedir. Toplamda bakıldığında ÇH kadınlarda erkeklerden iki kat daha fazladır. Bunun muhtemel nedeni HLA haplotipi DQ2/DQ8'in kadınlarda erkeklerden daha sık olmasıdır (%94 vs. %85) (7). Ek olarak ÇH'nin kadınlarda daha sık görülmesinin bir nedeni de genç yaşta kadınların erkeklere göre daha fazla sağlık için tetkike başvurmalarıdır. İlerleyen yaşla birlikte kadın baskın patern kaybolmaktadır. Yaşlı popülasyonda yeni tanı ÇH oranı kadın ve erkekte benzerdir (7).

Kafkas ırkında ÇH riski %2'lere kadar çıkmakla birlikte, risk birinci derece akrabalarında ve kardeşlerinde ÇH olanlarda %17, HLA benzer kardeşlerde %40, monozigot ikizlerde %75 gibi yüksek oranlara çıkmaktadır (8). Amerika Birleşik Devletleri'nde yapılan en büyük çalışmada 13.145 bireyde (4508 bireyin birinci derece, 1275 bireyin ikinci derece akrabasında ÇH, 3236 birey semptomatik hasta, 4126 birey riski olmayan grup) tarama yapılmıştır. ÇH prevalansı; birinci derece akraba olanlarda 1/22, ikinci derece akraba olanlarda 1/39, semptomatik hastalarda 1/56, riski olmayan grupta 1/133 olarak bulunmuştur (9). ÇH prevalansı yaşla birlikte artar. Bunda ileri yaşta tanı almayan hastaların daha fazla tanı alır hale gelmesinin de katkısı vardır. İngiltere'de 45-76 yaş arasında tahmini prevalans yaklaşık %1.2'dir. Yeni tanı alan hastaların %20'si 60 yaşın üzerindedir (10). Yaşlı hastalardaki klinik bulgular değişken olup; sessiz hastalıktan, halsizlik, karın ağrısı ve anemiye kadar uzanır. Bu sınırlı semptomların da tanı gecikmesine katkısı vardır.

PATOGENEZ

ÇH heterojen bir hastalıktır, sadece klinik bulgular değil aynı zamanda ince bağırsak mukozasındaki patolojik değişikliklerin derecesi de farklıdır. Aile içi ÇH'nin daha sık görülmesinin HLA-DQ2 ve/veya HLA-DQ8 gen lokusu ile yakın ilişkili olduğu gösterilmiştir. Olguların %40'ında bu HLA heterodimerleri pozitiftir. Bunlardan başka HLA olmayan genlerin de hastalık patogenezinde rolü vardır (11).

ÇH ile ilişkili HLA-DQ moleküllerine bağlı gluten peptidlerinin intestinal mukozadaki antijen spesifik T hücrelerince tanınması, onların proliferasyonuna ve sitokin salınımına neden olur. İnce bağırsak biyopsisi ve seroloji ile ÇH tanısı konan bireylerin, ikiz kardeşlerinde yapılan çalışmalarda beş yıllık sürede sessiz ya da semptomatik ÇH gelişmesinin kümülatif olasılığı monozigotiklerde %70, dizigotiklerde %9 bulunmuştur (12).

ÇH'de tetikleyici ajan buğday, arpa ve çavdarda bulunan gluten proteinindeki spesifik immünojenik peptidlerdir. Bu proteinler sindirime dirençli oldukları için doğrudan ince bağırsak lamina propriasına ulaşır. Bu peptidlerden biri 33 aminoasitlidir ve brush border membranı geçerek spesifik Th1 hücrelerini aktive eder. Bunu CD4+ T lenfositlerin lamina propriaya ve CD8+ T lenfositlerin intestinal epitelyuma infiltrasyonu izler (13). HLA-bağlı gluten peptidlerinin T lenfositler tarafından tanınması onların aktivasyonuna, B hücrelerinin klonal çoğalmasına ve antikor üretimine yol açar (14). Doku transglutaminaz 2 (tTG) immün yanıtta önemli rol oynar ve vücutta çeşitli dokularda bulunur. Bu enzim glutamin rezidülerini deamine eder. Deamine olmuş ve bu nedenle negatif yüklü peptidler, HLA-DQ2 ve HLA-DQ8 molekülleri için çok yüksek afiniteye sahiptir ve çölyak hastalığında immün yanıtta anahtar rol oynar. Sonuç olarak ÇH genetik, çevresel ve immünolojik faktörlerin etkileşimi sonucu ortaya çıkan kompleks bir hastalıktır.

SEROLOJİ

ÇH tanısında mukozal histoloji patognomonik olmadığı için seroloji tanıya yardımcıdır. Bununla ilgili çeşitli serolojik testler tanımlanmıştır. Bunlar;

Serum IgA tTG ve IgA EMA tanı doğruluğu en yüksek olan testlerdir. IgA tTG'nin duyarlılığı %98, özgüllüğü %96 iken, EMA'nın duyarlılığı %90, özgüllüğü %100'dür. EMA kalitatif, tTG kantitatif bir testtir. Serum anti-tTG testinin performansı ÇH klinik prezentasyonuna bağlıdır. Total villus atrofisinde duyarlılık %90 iken, parsiyel villus atrofisinde %42'ye düşer. Kilo kaybı, anemi, ishal gibi semptomatik ÇH'ye rağmen %9.1 hastada tTG negatiftir (15). IgA ve IgG AGA testleri tanı doğruluğu düşük ve yanlış pozitif sonuçlar nedeniyle günümüzde tanı ve tarama için çok önerilmemektedir. Bununla birlikte günümüzde deamine gliadin peptidlerine karşı antikorların ölçülebilmesiyle AGA yeniden ÇH tanısında kullanılmaya başlanmıştır. IgA AGA ile tanıda duyarlılık, özgüllük ve doğruluk sırasıyla %63, %90 ve %79 iken; deamine IgA AGA ile sırasıyla %65, %98 ve %84 olarak bulunmuştur (16).

Glutensiz diyetle beslenen ÇH hastalarında zamanla mukozada düzelme ve antikorlarda negatifleşme saptanabilir. Ancak diyete uyan hastalarda tTG normal bulunması villus atrofisinin düzeldiğini işaret etmeyebilir. Çünkü yapılan bir çalışmada glutensiz diyetle beslenen hastaların kontrol biyopsilerinde %33 hastada villus atrofisi devam etmesine rağmen, bunların %44'ünde tTG normal bulunmuştur (17).

MUKOZAL HİSTOLOJİ

Duodenal biyopsi ÇH için altın standart olmakla birlikte patognomonik değildir. Hastalığın tanı kriterleri arasında yer alan ince bağırsaktaki mukozal değişiklikler villus atrofisi, kript hiperplazisi ve intraepitelyal lenfosit artışını içerir. Serolojik testleri pozitif olan hastalarda biyopsi yapılmalıdır. Alınan biyopsi örneklerinin sayısı konusunda net standartlar olmamakla birlikte iki biyopside %90, üç biyopside %95, dört biyopside %100 tanı doğruluğu olduğu bildirilmektedir (18). Bu histolojik bulgular intraepitelyal lenfosit artışı şeklinde olan hafif olgulardan total mukozal atrofi, komplet villus kaybı ve kript hiperplazisi olan ileri evre olgulara kadar değişebilir (19). Histolojik bulgular Marsh-Oberhuber klasifikasyonuna göre tanımlanabilir.

• Marsh 0 (preinfiltratif): Her 100 enterositte 30'dan az intraepitelyal lenfosit, villus ve kript normal (normal histolojik bulgular).

• Marsh 1 (infiltratif): Her 100 enterositte 30'dan fazla intraepitelyal lenfosit, villus ve kript normal. Bu bulgular nonspesifik olup erken evre ÇH, Crohn hastalığı, Helicobacter pylori varlığı ya da bakteriyel overgrowth durumlarında da görülebilir.

• Marsh 2 (infiltratif-hiperplastik): Her 100 enterositte 30'dan fazla intraepitelyal lenfosit, normal villus ve kript hiperplazisi vardır.

• Marsh 3a (düz destrüktif): Her 100 enterositte 30'dan fazla intraepitelyal lenfosit, hafif villus atrofisi ve kript hiperplazisi vardır.

• Marsh 3b (düz destrüktif): Her 100 enterositte 30'dan fazla intraepitelyal lenfosit, orta derecede villus atrofisi ve kript hiperplazisi vardır.

• Marsh 3c (düz destrüktif): Her 100 enterositte 30'dan fazla intraepitelyal lenfosit, total villus atrofisi ve kript hiperplazisi vardır.

• Marsh 4 (atrofik-hipoplastik): Her 100 enterositte 30'dan fazla intraepitelyal lenfosit, total villus atrofisi ve kript hipoplazisi vardır.

Tanı konan hastalar glutensiz diyete tam uyduklarında mukozal düzelme distalden başlar. Semptomlar düzelmesine rağmen histolojik bulgular daha geç düzelebilir ya da tam düzelmeyebilir.

KLİNİK SINIFLAMA

Klasik hastalık: Villus atrofisi, kilo kaybı, steatore, vitamin eksiklikleri gibi malabsorpsiyon bulguları ve bunların glutensiz diyetle birkaç hafta ya da ay içinde düzelmesi durumudur.

Atipik ÇH: Bu hastalarda sadece minör gastrointestinal semptomlar vardır. Ancak hastalar anemi, dental defekt, osteoporoz, artrit, transaminaz yüksekliği, nörolojik semptomlar veya infertiliteyle başvurabilir. Bununla birlikte bu hastaların çoğunluğunda antikor pozitifliği ve şiddetli mukozal değişiklikler bulunur.

Asemptomatik (sessiz) ÇH: Bu hastalar sıklıkla tarama amacıyla yapılan antikor testleri sırasında tesadüfen tanı alır. Bu hastalarda intestinal mukozada karakteristik değişiklikler olmasına rağmen klinik semptom yoktur. Oluşan minör semptomlarda glutensiz diyetle düzelir.

Latent ÇH: Bazı hastalarda glutenli diyete rağmen jejunal mukoza normal ve minör semptom var ya da semptom yoktur. Bu grubun iki varyantı vardır:

KLİNİK BULGULAR

ÇH klasik olarak infant hastalığı olmasına rağmen daha ileri yaşlarda da görülebilir. Çocukluk çağında yaşamı tehdit eden malabsorpsiyonlarla karşımıza çıkarken ileri yaşta atipik bulgularla da ortaya çıkabilir. Klasik hastalıkta bol miktarda kötü kokulu ishal, steatore ve gaz semptomları olabilir. Malabsorpsiyona paralel olarak kilo kaybı, anemi, B vitamini eksikliğine bağlı nörolojik bulgular, D vitamini ve kalsiyum eksikliğine bağlı osteopeni görülebilir. Ancak günümüzde hastalar daha çok atipik semptomlarla doktora başvurmaktadır (21).

Tarama testlerinin ve endoskopik yöntemlerin yaygınlaşması subklinik hastaların tanınmasını artırmıştır. Subklinik hastaları tanımanın dört nedenle potansiyel önemi vardır. Bunlar malignansi tehlikesi, şüphelenilmeyen nütrisyonel eksikliklerin saptanması, etkilenen annelerin düşük doğum ağırlıklı bebek sahibi olmaları ve otoimmün hastalıkların gelişmesinin öngörülmesidir.

Bir grup hasta da nongastrointestinal bulgularla karşımıza gelebilir. Bunlar; nöropsikiyatrik hastalıklar, artrit, demir eksikliği, metabolik kemik hastalıkları, hiposplenizm, glomerüler hastalıklar ve idiyopatik pulmoner hemosiderozistir. Yapılan bir çalışmada ÇH olan çocukların yaklaşık %40'ında transaminaz yüksekliği saptanmıştır. Bunların %95'i kriptojenik olup glutensiz diyetle düzelirken, %5 hastada otoimmün hepatit bulunmuş, bunların da immünsüpresif tedavi ve glutensiz diyete yanıt verdiği gösterilmiştir (22). Diğer taraftan kriptojenik aminotransferaz yüksekliği olan hastaların değerlendirildiği bir meta-analizde serolojik olarak %6'sında, histolojik olarak da %4'ünde ÇH bulunmuştur (23).

ÇH'de Hodgkin dışı lenfoma riski 5.4 kat artmıştır. Ancak Hodgkin lenfoma riskinde artış yoktur (24). ÇH'de demir eksikliği emilim kusuruna bağlıdır. Bu nedenle bu hastalarda dışkıda gizli kan testi negatiftir. Eğer ÇH olan bireylerde dışkıda gizli kan pozitif olursa intestinal malignansiden şüphelenilmelidir.

ÇH ile sıklıkla ilişkili olan klinik durumlar; dermatitis herpetiformis, down sendromu, selektif IgA eksikliği, tip 1 diabetes mellitus, tiroid hastalıkları ve karaciğer hastalıklarıdır. ÇH'de otoimmün hastalık kümülatif riski 15 yaşta %8, 30 yaşta %16 olarak bulunmuştur (25).

TEDAVİ

ÇH tedavisinin çok bileşenli olduğu unutulmamalıdır. Diyetisyen desteği alınmalı, hastalık hakkında hasta eğitilmeli, yaşam boyu glutensiz diyet alması gerektiği anlatılmalı, besin eksiklikleri tanınmalı ve tedavi edilmelidir.

Glutensiz diyet, hastalığın (klasik, atipik, asemptomatik ya da sessiz ÇH) tedavisinin temel taşıdır. Latent ÇH'de (seroloji pozitif fakat biyopsi normal) glutensiz diyet önerilmemeli fakat hasta takip edilmelidir. Eğer semptomatik olursa ince bağırsak biyopsisi tekrarlanmalıdır. Buğday, arpa ve çavdar gibi gluten içeren ürünler diyette olmamalıdır. Günlük tüketilebilecek gluten miktarı için net bir sınır olmamakla birlikte 10 mg'ın altındaki değerler anlamlı histolojik değişikliklere neden olmaz (26). Soya fasulyesi, mısır, pirinç ve patates güvenlidir. Süt ürünleri başlangıçta gelişen sekonder laktoz intoleransı nedeniyle tolere edilemezken, tedavinin ilerleyen aylarında tüketilebilir. Yulaf günde 50-60 gram tüketilmelidir. Daha fazla yulaf tüketimi semptomların düzelmesini geciktirebilir (27).

Glutensiz diyete yanıt hastaların %70'inde iki hafta içinde başlar. Semptomlar histoloji ve serolojiden önce düzelir. Tedavinin başlangıcında 4-6 hafta sonra tam kan sayımı, folat, B12, aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz, demir ve serolojik testler çalışılmalıdır. Antikor titreleri bazal değerlerine bağlı olmak üzere 3-12 ay içinde normale dönebilir (17). Mukozal iyileşmenin kontrolü tedavinin 3-4. ayında yapılmalıdır, eğer düzelmediyse 6-9 ay sonra tekrar biyopsi yapılabilir (28).

Yanıtsız Hastalar

Glutensiz diyeti iki yıldır uygulamalarına rağmen semptomları veya serolojik ve/veya histolojik anormallikleri devam eden hastalara yanıtsız hastalar denir. ÇH olan bireylerin büyük çoğunluğu glutensiz diyete yanıt verirken, %5 hastada yanıt alınamaz. Bu hastalar beş ana alt başlıkta değerlendirilmelidir.

Refrakter Sprue

Bu grup hastalar başlangıçtan itibaren glutensiz diyete yanıt vermeyenler ya da başlangıçta klinik olarak iyileşme gösteren ancak takip eden dönemde glutensiz diyete rağmen semptom gelişenler olarak karşımıza çıkabilir. Refrakter sprue iki immünolojik kategoride değerlendirilir (29).

Tip 1; normal intraepitelyal lenfosit artışı,

Tip 2; monoklonal ya da poliklonal intraepitelyal lenfosit artışı.

Tip 2, enteropati ilişkili T hücre lenfoma (EATL)'ya progresyon gösterebilir. Özellikle HLA-DQ2 subtipinde beş yıllık sürede gelişebilir. Tip 1 prognozu daha iyidir, ayrıca tip 2'ye ilerleme göstermez. Tip 1 kortikosteroid ve immünsüpresif tedaviden fayda görür (30). Tip 2 Cladribine veya kök hücre transplantasyonuyla tedavi edilebilir (31).

Sonuç olarak ÇH; günümüzde anlamlı intestinal semptomları olmayan hastalarda da eşlik eden diğer otoimmün hastalıkların varlığında, klinik şüphe durumlarında serolojik testlerin yaygın kullanımıyla artan sayıda tanı almaya başlamıştır. Serolojik olarak pozitif olan hastalarda intestinal biyopsiyle tanı doğrulanmaktadır. Genetik ve patogenezdeki mekanizmalar yeni çalışmalarla aydınlatıldıkça tedavi ve hastalık yönetiminde iyileşmeler sağlanacaktır.

KAYNAKLAR

  1. Adams F. The Extant Works of Aretaeus the Cappadocian. London: The Sydenham Society, 1856.
  2. Booth CC. History of celiac disease. BMJ 1989; 298: 527-31.
  3. Paulley JW. Observation on the aetiology of idiopathic steatorrhoea; jejunal and lymph-node biopsies. Br Med J 1954; 2: 1318-21.
  4. Freeman HJ. Pearls and pitfalls in the diagnosis of adult celiac disease. Can J Gastroenterol 2008; 22: 273-80.
  5. Fasano A. Where have all the American celiacs gone? Acta Paediatr Suppl 1996; 412: 20-4.
  6. Schuppan D, Junker Y, Barisani D. Celiac disease: from pathogenesis to novel therapies. Gastroenterology 2009; 137: 1912-33.
  7. Megiorni F, Mora B, Bonamico M, Barbato M, Montuori M, Viola F, et al. HLA-DQ and suspectibility to celiac disease: evidence for gender differences and parent-of-origin effect. Am J Gastroenterol 2008; 103: 997-1003.
  8. Freeman HJ. Risk factors in familial forms of celiac disease. World J Gastroenterol 2010; 16: 1828-31.
  9. Fasona A, Berti I, Gerarduzzi T, Not T, Colletti RB, Drago S, et al. Prevalence of celiac disease in at-risk and not-at-risk groups in the United States: a large multicenter study. Arch Intern Med 2003; 163: 286-92.
  10. Freeman HJ. Recent advances in celiac disease. World J Gastroenterol 2011; 17: 2259-72.
  11. Wolters VM, Verbeek WH, Zhernakova A, Onland-Moret C, Schreus MW, Monsuur AJ, et al. The MYO9B gene is a strong risk factor for developing refractory celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 1399-405.
  12. Nistico L, Fagnani C, Coto I, Percopo S, Cotichini R, Limongelli MG. Concordance, diseae progression, and heritability of celiac disease in Italian twins. Gut 2006; 55: 803-8.
  13. Schumann M, Ricther JF, Wedell I, Moos V, Zimmmerman-Kordmann M, Schneider T, et al. Mechanism of epithelial translocation of the alpha (2)-gliadin-33mer in celiac sprue. Gut 2008; 57: 747-54.
  14. Rodrigo L. Celiac disease. World J Gastroenterol 2006; 12: 6583-93.
  15. Hopper AD, Hadjivassiliou M, Butt S, Sanders DS. Adult celiac disease. BMJ 2001; 335: 558-62.
  16. Rashtak S, Ettore MW, Homburger HA, Murray JA. Comparative usefulness of deaminated gliadin antibodies in the diagnosis of celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 426-32.
  17. Hopper AD, Hadjivassiliou M, Hurlstone DP, Lobo AJ, McAlindon ME, Sanders DS. What is the role of serologic testing in celiac disease? A prospective, biopsy-confirmed study with economic analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 314-20
  18. Pais WP, Duerksen DR, Pettigrew NM, Berstein CN. Howmany duodenal biopsy specimens are required to make a diagnosis of celiac disease? Gastrointest Endosc 2008; 67: 1082-7.
  19. Marsh MN, Crowe PT. Morphology of the mucosal lesion in gluten sensitivity. Baillieres Clin Gastroenterol 1995; 9: 273-93.
  20. Matsiak-Budnik T, Malamut G, de Serre NP, Grosdidier E, Seguier S, Brousse N, et al. Long-term follow-up of 61 celiac patients diagnosed in childhood: evolution toward latency is possible on a normal diet. Gut 2007; 56: 1379-86.
  21. Rampertab SD, Pooran N, Brar P, Singh P, Green PH. Trends in the presentation of celiac disease. Am J Med 2006; 119: 355.e9-14.
  22. Di Base AR, Colecchia A, Scaioli E, Berri R, Viola L, Vestito A, et al. Autoimmune liver diseases in a paediatric population with celiac disease- a 10-year single center expirence. Aliment pharmacol Ther 2010; 31: 253-60.
  23. Sainsbury A, Sanders DS, Ford AC. Meta-analysis: celiac disease and hypertransaminasemia. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 33-40.
  24. Gao Y, Kristinsson Sy, Goldin LR, Björkholm M, Caporaso NE, Landgren O. Increased risk for non-Hodgkin lymphoma in individuals with celiac disease and the potential familial association. Gastroenterology 2009; 136: 91-8.
  25. Cosnes J, Cellier C, Viola S, Colombel JF, Michaud L, Sarles J, et al. Incidence of autoimmune diseases in celiac disease: protective effect of gluten-free diet. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 753-8.
  26. Akobeng AK, Thomas AG. Systematic review: tolerable amount of gluten for people with celiac disease. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 1044-52.
  27. Lundin KE, Nilsen EM, Scott HG, Loberg EM, Gjoen A, Bratlie J, et al. Oats induced villous atrophy in celiac disease. Gut 2003; 52: 1649-52.
  28. Lee SK, Lo W, Memeo L, Rottedam H, Green PH. Duodenal histology in with celiac disease after treatment with a gluten-free diet. Gastrointest Endosc 2003; 57: 187-91.
  29. Mulder CJ, Wahab PJ, Moshaver B, Meijer JW. Refractory celiac disease: a window between celiac disease and enteropathy associated T cell lymphoma. Scand J Gastroenterol Suppl 2000;(232):32-7.
  30. Roiny P, Sigurjonsdottir HA, Remotti H, Nilsson LA, Ascher H, Tiaskolava-Hagenova H, et al. Role of immunosuppressive therapy in refractory sprue-like disease. Am J Gastroenterol 1999; 94: 219-25.
  31. Al-toma A, Goerres MS, Meijer JW, von Blomberg BM, Wahab PJ, Kerckhaert JA, Mulder CJ. Cladribine therapy in refractory celiac disease with aberrant T cells. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 1322-7.

Yazışma Adresi:

Doç. Dr. Birol ÖZER

Adana Başkent Üniversitesi,

Dr. Turgut Noyan Araştırma ve Uygulama Merkezi,

Gastroenteroloji Bilim Dalı, ADANA

E-posta: birolozer@yahoo.com

Yazdır