İÇ HASTALIKLARI Dergisi 2011; 18: 41-48
DERLEME

Tiroid Kanserleri

Thyroid Cancer

Uzm. Dr. Müyesser SAYKİ ARSLAN1,  Doç. Dr. Tuncay DELİBAŞI1, Doç. Dr. Mustafa ŞAHİN2

1 SB Ankara Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Endokrinoloji Kliniği, Ankara

2 Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, Ankara

ÖZET

En sık görülen endokrin malignite tiroid kanserleridir. Tiroid kanseri tüm malignitelerin yaklaşık %1'ini oluşturur. Ancak son zamanlarda insidansı diğer malignitelerden daha hızlı artmaktadır. Histopatolojik özelliklerine ve klinik davranışlarına göre sınıflandırılmaktadır. Diferansiye tiroid kanserleri tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %94'ünü oluşturmaktadır. Etyolojide bilinen en önemli risk faktörü iyonize radyasyona maruziyettir. Son çalışmalarda tiroid kanseriyle onkogenler arasındaki sıkı ilişki üzerinde durulmaktadır. En önemli prognostik faktörler; yaş, cinsiyet, uzak metastaz, histolojik tip, tümörün çapı, lenf bezi metastazı ve ekstratiroidal invazyondur. Tiroid kanserinin tedavisinde histolojik tip ve tümörün klinik evrelemesi önemli rol oynamaktadır. Primer tedavi cerrahidir. Cerrahi öncesi lenf bezi diseksiyonunun genişliği planlanmalıdır. Diferansiye tiroid kanserleri tiroid stimüle edici hormona yanıt verdikleri için ve iyodu konsantre ettikleri için postoperatif dönemde I131 ablasyonu ve levotiroksin süpresyon tedavisi açısından değerlendirilmektedir. İzlemde hastalar hastalık nüks ve persistansı açısından düşük, orta ve yüksek riskli olarak sınıflandırılmakta, bazal ve tiroid stimüle edici hormonla stimüle edilmiş tiroglobulin düzeyi ölçümü, tüm vücut taraması ve boyun ultrasonu yapılmaktadır. Medüller tiroid kanseri ve anaplastik tiroid kanserinde cerrahi yanında eksternal radyoterapi, anaplastik tiroid kanserinde kemoterapi uygulanabilmektedir. Uzun dönem sonra bile nüks veya metastaz gözlendiği için hastalar belirli aralıklarla kontrol edilmektedir.

Anahtar Kelimeler: Tiroid kanseri, evreleme, prognoz, tedavi

SUMMARY

Thyroid cancer is the most common malignant endocrine tumor. Clinically recognized thyroid carcinomas constitute approximately 1% of all human malignant tumors. However its incidence increases faster than other tumors. It is categorised according to hitopathologic features and clinical behaviours. Differentiated thyroid carrcinomas constitute approximately 94% of thyroid carcinomas. The most important ethiologic risk factor is exposure to ionising radiation. Recent studies stresses the strict relation between oncogenes and thyroid carcinomas. The most important prognostic factors are age, sex, distant metastasis, histologic type, tumor's diameter, lymph node metastasis and extrathyroidal invasion. Histolologic type and tumor's clinical staging is essential in treatment planning. Surgical treatment is the preferred initial management in almost all patients in thyroid carcinoma. Because of response to thyroid stimulant hormone and iodine concentration, cases are being assessed I131 ablation and levothyroxin supression therapy in postoperative period. Patients are classified as low, intermediate and high risk about disease recurrence and persistance. Basal and stimulated thyrotiropin, neck ultrasonography and whole body scanning are done on follow up. External radiation is also useful in patients with diagnosed medullary and anaplastic thyroid carcinoma. Follow-up can be targeted in certain intervals because of recurrence after a long time.

Key Words: Thyroid cancer, staging, prognosis, treatment

EPİDEMİYOLOJİ

Tiroid kanseri tüm malignitelerin yaklaşık %1'ini oluşturur. En sık görülen endokrin malignitelerden biridir (1,2,3). Türkiye'de elimizde istatistiksel bir değer olmasa da tiroid kanseri olgularına sık rastlanmaktadır. İnsidansı diğer tümörlere göre daha hızlı artmaktadır. Çocukluk çağında benign durumlar nedeniyle eksternal radyasyon alınmış olunması, atmosferde kalıntı halinde radyoaktif iyoda maruz kalınması (örn. çernobil nükleer reaktör kazası), mikropapiller karsinomda olduğu gibi ince iğne aspirasyon ile subklinik dönemde tanı konması ve ultrasonografideki gelişmeler sıklığın artmasında rolü olduğu düşünülen faktörlerdir (3,4,5). Dünyada palpabl nodül sıklığı kadınlarda %5, erkeklerde %1 iken, yüksek çözünürlüklü ultrasonografinin yaygın kullanımıyla birlikte bu oran kadınlarda daha sık olmak üzere %19-67'lere ulaşmaktadır. Tiroid nodüllerinin %5-15'inde malignite saptanması nedeniyle klinik tanısı önemlidir. Tiroid kanseri, Amerika Birleşik Devletleri (ABD)'nde kansere bağlı ölümlerin kadınlarda %0.17, erkeklerde ise %0.26'sından sorumludur (1). Sıklığı yaşa ve cinsiyete göre değişmektedir. En sık 30-70 yaş arasında ve kadınlarda görülmektedir. Kadınlardaki malignitelerin %1.5'inden, erkeklerde ise %0.5'inden sorumludur (6,7). Tiroid kanseri insidansı artmasına rağmen mortalite azalmıştır. Bunun nedeni erken tanı ve cerrahi ve/veya I131 ile efektif tedavi yapılmasıdır (8).

ETYOPATOGENEZ

Tiroid kanserinin büyük çoğunluğu (%95) folliküler hücrelerden kaynaklanmaktadır. Diferansiye tiroid kanserleri (papiller ve folliküler) folliküler hücrelerden kaynaklanır ve tiroglobulin sentezler. Diferansiye tiroid kanserleri yavaş büyüme eğilimindedir. Prognozları da oldukça iyidir. Medüller tiroid kanseri (MTK) tiroidin parafolliküler C hücrelerinden kaynaklanır, kalsitonin salgılar; sporadik ya da ailesel olabilir. Anaplastik kanserler nadir görülür, ancak kısa süre içinde fatal seyreder (4).

Baş-boyun bölgesine uygulanan radyasyon özellikle papiller patern, daha az sıklıkla da folliküler paternde tiroid kanseri gelişimi için önemli bir risk faktörüdür (9). Radyasyona maruziyetten beş yıl sonra başlamak üzere her yıl tiroid bezinde yeni nodül gelişme riski %2 artar ve 30 yıl sonra en yüksek insidansa ulaşır. Son yıllarda yapılan araştırmalar diferansiye tiroid kanseriyle onkogenler arasındaki sıkı ilişkiyi ortaya koymuştur. Tirotiropin [tiroid stimüle edici hormon (TSH)] reseptör ve Gsa mutasyonları sonucu hiperfonksiyone adenomlar gelişirken, DNA'nın aberran metilasyonu daha sonraki onkogen ve/veya tümör süpresör genlerde oluşacak değişikliklere neden olmaktadır. Ras mutasyonuna hem benign hem de malign durumlarda rastlanıldığı için erken bir olay olduğu düşünülmektedir. RET/PTK protoonkogen aktivasyonu sadece papiller karsinomda görülür ve kanser oluşumunun erken evresinde tanımlanmıştır. Ayrıca, papiller tiroid kanserinde BRAF, PTC, Met ve NTRK1 gen mutasyonlarının sık olduğu saptanmıştır (10). On bir no'lu kromozomun uzun kolundaki (11q13) MEN-1 geninin kaybı tümör klonunun folliküler fenotipe yönelmesine neden olmaktadır. Folliküler adenom oluşumunda RAS, Gsa, TSH reseptör mutasyonları, 10q ve 19q 13 heterozigot kaybı rol almaktadır. PAX8/PPAR-g gen ekspresyonu iyi diferansiye kanserlerde eksprese olurken, kanser undiferansiye olunca kaybolur (11). Üç no'lu kromozomda bulunan tümör süpresör genin inaktivasyonu folliküler adenomun karsinoma dönüşümüne neden olabilmektedir. P53 gen mutasyonlarının daha çok anaplastik karsinomda görüldüğü ve diferansiye tiroid kanserinin dediferansiye bölgelerinde de aynı mutasyona rastlandığı gösterilmiştir. Tiroid kanserinin bazı genetik geçişli ailevi hastalıklarla birlikte görüldüğü bilinmektedir. Bunlar hamartom, multinodüler guatr, cowden sendromu ve ailesel medüller karsinom, gardner sendromu ve ailesel adenomatöz polipozistir (12). Tiroid bezi fonksiyonlarının yetersiz olduğu durumlarda da sürekli ve şiddetli TSH uyarısı sonucunda tiroid bezinde düzensiz büyüme ortaya çıkmaktadır. İyot eksikliği, tiroid bezinin hormon üretememesi, diyetle veya ilaçla alınan guatrojen maddeler TSH artışına neden olarak tiroid kanseri tümör riskini artırmaktadır. Endemik guatr bölgelerinde folliküler tiroid kanseri papiller varyanttan daha sık görülmekte ancak iyot profilaksisi uygulanınca oran tersine dönmektedir (13). Çelişkili sonuçlar bildirilmekle birlikte fokal veya difüz tiroiditler, özellikle de Hashimoto tiroiditi ile tiroid kanserinin ilişkisi konusunda çok sayıda araştırma mevcuttur. Genel olarak Graves hastalığında tiroid kanseri sıklığında belirgin bir artış saptanmamıştır (14).

TANI

Bir olguda tiroid nodülü saptandığı zaman anamnez alınmalı ve boyun muayenesi yapılmalıdır. Tanıda anamnez ve fizik muayene bulguları önemlidir. Ailesel MTK veya multipl endokrin neoplazi (MEN) tip II sendrom öyküsü olan hastalarda RET protoonkogen mutasyon varlığı veya bazal veya stimüle kalsitonin anormalliği saptandığında profilaktik tiroidektomi yapılması önerilmektedir. Nodülün sert olması, trakeaya fiksasyonu, son zamanlarda hızlı büyümesi, disfaji, disfoni ve lateral servikal lenfadenopati maligniteyi düşündürmektedir. Genetik incelemeler henüz rutin yapılmamaktadır. Serum tiroglobulin düzeyinin çoğu tiroid hastalığında yüksek olması nedeniyle tiroid kanseri tanısı için nonspesifiktir (15). Serum kalsitonin ölçümüyle ilgili randomize olmayan prospektif bir seri çalışma yapılmıştır. Tarama amaçlı rutin kalsitonin bakılarak C hücre hiperplazisi ve MTK erken aşamada saptanabilir. Kalsitonin düzeyi 100 pg/mL'nin üzerinde ise MTK yönünde değerlendirilmelidir (16). Pentagastrin stimülasyon testinin daha spesifik olduğunu gösteren çalışmalar da bilinmektedir. Ancak ilacın bulunamaması ve maliyetinin yüksek oluşu gibi nedenlerle çok tercih edilmemektedir. Tiroid ultrasonografisi (USG) artmış tiroid kanseri riski olanlara, palpe edilen nodülü olanlara, multinodüler guatr öyküsü olanlara ve malignansi düşündüren lenfadenopati olanlara yapılmalıdır. USG değerlendirmesinde sınır düzensizliği, hipoekojenite, mikrokalsifikasyon varlığı, halonun olmaması, artmış intranodüler vaskülarite, transvers ölçümde nodülün ön-arka çapının transvers çaptan daha büyük olması maligniteyi düşündürmelidir. Mikrokalsifikasyonlar daha çok papiller kanseri düşündürürken belirgin hipoekojenite ve kalın-düzgün olmayan halo varlığı folliküler kanseri akla getirmelidir (17). Elastografi yeni ortaya çıkan ve umut vadeden bir ultrasonografik teknik olup, henüz rutin olarak tanıda kullanılmamaktadır. Fakat elasto skoru 3 üzeri olgularda tiroid kanseri riskinin arttığı görülmektedir.

Tiroid kanseri tanısı sitolojik veya histolojik konfirmasyon gerektirir. İnce iğne aspirasyon biyopsisi (İİAB) preoperatif dönemde benign nodül ile malign nodülü ayıran en değerli yöntemdir. USG eşliğinde yapılması tercih edilmektedir. Nodül boyutu 10 mm veya 10 mm'nin üzerinde ise, 10 mm'den küçük nodülü olup USG özellikleri tiroid kanseri düşündüren hastalara, herhangi bir boyutta nodülü olup; önceden tiroid kanseri operasyonu geçirenlere, servikal metastazı olanlara, boyun bölgesi radyoterapi öyküsü varsa, birinci derece yakınlarda papiller tiroid kanseri (PTK), MTK veya MEN2 olanlarda artmış kalsitonin varsa İİAB yapılmalıdır. PET'te insidental nodül saptandıysa malignite riski yüksek olduğu için hem USG hem de biyopsi yapılmalıdır. İİAB sonuçları dört kategoride incelenmektedir: Nondiagnostik, malign (cerrahide malign çıkma riski > %95), indeterminit (belirsiz) veya neoplazm açısından şüpheli, benign. Son Ulusal Kanser Enstitüsü Tiroid İİAB Bilimsel Konferansı bu sınıflandırmaya iki kategori ilave etmiştir. Bunlar; malignite açısından şüpheli (malignite riski %50-75) ve önemi belirlemeyen folliküler lezyon (malignite riski %5-10). Daha sonra yine Konferans tarafından neoplazm terimi indeterminit (malignite riski %15-25) ile değiştirilmiştir (18). İİAB sonucu indeterminit raporlandığı zaman BRAF, RAS, RET/PTK gibi moleküler markırlar incelenebilir ve 18FDG-PET görüntülemesi tanıda yardımcı olabilir. İİAB %5 yanlış negatif sonuç verebilir, özellikle 4 cm'nin üzerindeki nodüllerde bu oran artmaktadır. Selüler folliküler lezyonların tanımlanmasında İİAB yeterli değildir. Folliküler karsinom diyebilmek için histolojik olarak kapsül veya anjiyoinvazyon gösterilmelidir. MTK tanısı İİAB ile konulabilir, aynı zamanda kongo kırmızısı ile amiloid, immünperoksidaz ile intrasitoplazmik kalsitonin gösterilebilmektedir. Anaplastik (undiferansiye) tiroid kanserini tiroide metastaz yapan kanserlerden ayırmak zordur. Anaplastik tiroid kanserini göstermeden en yararlı epitelyal markır sitokeratindir (19). Çoğu olguda tiroglobulin ile pozitif boyama elde edilemeyebilir. Tiroid lenfoma tanısını da İİAB ile koymak zordur. Flow sitometri ve lenfosit nükleer atipi lenfositleri Hashimoto tiroiditinkinden ayırmada yardımcıdır (20).

TEDAVİ

Diferansiye Tiroid Kanserleri (DTK)

DTK olgularının %85'ini PTK, %10'unu folliküler, %3'ünü de hurtle hücreli (oksifilik tümör) tiroid kanseri oluşturmaktadır (21). Genel olarak PTK ile folliküler kanser prognozu benzerdir. PTK'nın kolumnar hücreli, uzun hücreli (tall cell), difüz sklerozan varyantı ve folliküler tiroid kanserinin yaygın invaziv tipi kötü prognozludur. Bunlar yaygın ekstratiroidal invazyon, vasküler invazyon, yaygın tümör nekrozu ve mitozla karakterizedir. Diğer kötü diferansiye agresif tümör histolojileri trabeküler, insülar ve solid alt tipleridir (22). Minimal invaziv folliküler tiroid kanseri ise vasküler invazyon olmadan tümör kapsülünün mikroskobik tümör infiltrasyonuyla karakterizedir (23).

DTK'da tedavi hedefleri primer tümörü ortadan kaldırmak, hastalık ilişkili morbiditeyi azaltmak, hastalığın doğru evrelenmesini sağlamak, uygun olduğunda postoperatif radyoaktif iyot (RAI) tedavisinin uygulanmasına olanak sağlamak, uzun dönemde rekürrensi ve metastatik hastalık riskini azaltmaktır. Yeterli cerrahi prognozu etkileyen en önemli tedavidir. Preoperatif evrelemede boyun USG yapılarak kontralateral loba ve servikal lenf nodlarına (santral ve özellikle lateral boyun kompartımanlarına) bakılmalıdır. İnceleme yönteminin duyarlılığına bağlı olarak mikrometastaz sıklığı yaklaşık %90'dır. Bununla birlikte mikrometastazların klinik önemi makrometastazlarla karşılaştırıldığında daha azdır. Preoperatif boyun USG olguların yaklaşık %20-31'inde şüpheli servikal lenf nodlarını belirler ve olguların yaklaşık %20'sinde cerrahi yaklaşımı değiştirir. Ancak preoperatif boyun USG cerrahi sırasında bulunan lenf nodlarının sadece yarısını saptayabilir. Yağlı hilusun kaybı, ovalden çok yuvarlak şekil, hipoekojenite, kistik değişiklikler, kalsifikasyonlar ve periferik vaskülarite USG'de metastatik lenf nodu özellikleridir. Tek bir sonografik özellik metastatik lenf nodunu belirlemede yeteri kadar duyarlı değildir. Bunlardan en yüksek duyarlılığa periferik vaskülarite sahiptir. Metastaz açısından karar vermek için lenf nodlarının lokalizasyonu da önemlidir. Malign lenf nodları daha çok seviye III, IV, VI'dadır. Bilgisayarlı tomografi (BT), manyetik rezonans görüntüleme (MRG), pozitron emisyon tomografi (PET) gibi diğer görüntüleme yöntemlerinin lenfadenopati saptamada duyarlılığı düşük (%30-40) olduğu için rutinde önerilmemektedir (24). Tedavi şeklini değiştirecekse şüpheli lenf nodlarından USG eşliğinde İİAB yapılmalıdır. Büyük, hızlı büyüyen veya retrosternal veya invaziv tümörlerin değerlendirilmesinde ekstratiroidal doku tutulumu açısından laringoskopi ve endoskopi yapılması yararlıdır. İzole belirsiz soliter nodüllü olgularda sınırlı cerrahi tercih ediliyorsa lobektomi önerilmektedir. 4 cm'nin üzerinde tümör varlığında, belirgin atipi saptanmışsa, İİAB'de papiller karsinom açısından şüphe belirtilmişse, ailede tiroid karsinomu varsa, radyasyona maruz kalınmışsa, bilateral nodüler hastalığı olan olgularda veya hasta istiyorsa total tiroidektomi yapılmalıdır (25). Tiroid kanseri 1 cm'nin üzerindeki olgularda ilk cerrahi, kontrendikasyon yoksa total veya totale yakın tiroidektomi olmalıdır. Sadece lobektomi, 1 cm'den küçük, daha önce baş ve boyun radyoterapi öyküsü veya klinik olarak servikal lenf nodu tutulumu olmayan, ünifokal, düşük riskli, intratiroidal papiller kanserlerde uygulanabilir (25). Klinik olarak santral veya lateral lenf nodlarında metastaz olan hastalarda, hastalığın tam klerensi için total tiroidektomiyle birlikte tedavi edici santral kompartıman (seviye VI) diseksiyonu yapılmalıdır. Klinik olarak tutulum olmayan, özellikle T3 ve T4 primer papiller kanserli hastalarda, profilaktik santral (ipsilateral veya bilateral) lenf nodu diseksiyonu yapılabilir. Küçük (T1 ve T2) tümörler, noninvaziv, klinik olarak lenf nodu negatif papiller kanserde profilaktik santral boyun diseksiyonu olmadan total veya totale yakın tiroidektomi uygun olabilir. Biyopsiyle kanıtlanmış lateral servikal metastatik lenf nodu olan hastalarda tedavi edici lateral lenf nodu diseksiyonu uygulanmalıdır (25). İlk cerrahi öncesi malignite tanısı konulmuş, total veya totale yakın tiroidektomi önerilen hastalarda olduğu gibi benzer özellikler gösteren olgularda totale tamamlayıcı tiroidektomi önerilebilir (25).

Gebelerde en sık görülen tiroid kanseri, papiller tiroid kanseridir. Gebeliğin iyi diferansiye tiroid kanserlerinin prognozunu kötüleştirdiğine dair veri bulunmamaktadır. Gebelikte tiroid kanseri tedavisi endokrinoloji, cerrahi ve nükleer tıp hekimlerinin ortak kararına göre planlanmalıdır. İlk trimestırda düşüğe, son trimestırda erken doğuma neden olabileceğinden cerrahi tedavi için en uygun zaman ikinci trimestırdır (26).

Tiroid kanseri için postoperatif evreleme, DTK'lı bir hastanın bireysel prognozunu belirleme amacıyla, RAI tedavisi ve TSH süpresyon tedavisi içeren postoperatif adjuvan tedaviye karar vermek ve nüks ve mortalite riskini belirlemek, takip sıklığını saptamak için yapılmalıdır. Ölüm riskini belirlemek amacıyla geliştirilen ve tümör yaygınlığını vurgulayan "American Joint Committee on Cancer/International Union Agants Cancer (AJCC/UICC)" evrelemesinin kullanılması önerilmektedir. Nüks riskini değerlendirmede hastalar düşük, orta ve yüksek riskli olarak sınıflandırılmaktadır (25).

Bakiye tiroid dokusunun RAI ile ablasyonu, total tiroidektomi sonrası rezidüel makroskobik normal tiroid dokunun destrüksiyonu olarak tanımlanır. Serum tiroglobulin ve/veya tüm vücut RAI taramasıyla takipte nükslerin saptanmasını kolaylaştırır. Ayrıca, bakiye ablasyonu sırasında yapılan tarama özellikle lateral boyunda daha önce tanı konulmamış hastalığı saptayarak başlangıç evrelemesine yardımcı olabilir. RAI tedavisi; bilinen uzak metastazı, aşikar ekstratiroidal yayılımı, tümör boyutu 4 cm'den büyük olan olgulara, tümör boyutu 1-4 cm olup lenf nodu metastazı olup yüksek risk faktörleri olan olgulara önerilmektedir. Sadece 1 cm'den küçük ünifokal veya multifokal tümör olan (risk faktörü olmayan) olgulara RAI önerilmemektedir (25).

RAI tedavisi veya tanısal testler için LT4 tedavisi en az 2-3 hafta veya LT3 tedavisi 2-3 hafta kesilerek ve test veya tedavi zamanlamasını belirlemek için serum TSH seviyeleri kontrol edilerek (TSH > 30 mU/L), LT3'ün iki hafta kesilmesiyle sağlanabilir. LT4 tedavisi (7-10 gün LT3 ile birlikte veya LT3 olmadan) RAI uygulamasından iki ve üç gün sonra tekrar başlanabilir (25). Hipotiroidiyi tolere edemeyen, artmış TSH seviyesi sağlanamayan, ciddi pulmoner veya kardiyak hastalık nedeniyle hipotiroidinin kontrendike olduğu hastalar, hipotalamik veya hipofizer yetmezliği olan ve tiroglobulinin duyarlılığının artmasının istendiği olgularda tiroksin kesilmesi yerine insan rekombinan TSH (rhTSH) kullanılarak bakiye doku ablasyonu sağlanabilir (27). rhTSH normal ve anormal rezidüel tiroid dokusunda radyoaktif I tutulumunu ve tiroglobulin üretimini uyarır.

RAI ablasyon öncesi tarama ve/veya tiroid yatağı tutulum ölçümü, operasyon raporu veya boyun USG ile bakiye tiroid dokusu büyüklüğü değerlendirilemezse veya sonuçlar tedavi kararı veya uygulanacak RAI dozunu etkileyecekse faydalı olabilir. Eğer uygulanırsa, tedavi öncesi taramayı (I123; 1.3-3mCi veya düşük doz I131; 1-3 mCi) takiben 72 saat içinde tedavi edici doz uygulanmalıdır (25). RAI etkinliğini artırmak  için düşük iyotlu diyetler (< 50 µg/gün) 1-2 hafta süreyle önerilmeli ve olası iyot maruziyeti açısından sorgulanmalıdır.

TSH Süpresyon Tedavisi

DTK hücre membranında TSH reseptör ekspresyonu mevcuttur ve TSH stimülasyonu ile tiroglobulin, sodyum-iyot taşıyıcısı gibi proteinlerin sentezi ve hücre büyüme oranı artmaktadır. Levotiroksinin (LT4) suprafizyolojik dozlarda kullanımı ile TSH süpresyonu, sıklıkla tiroid kanserli hastalarda nüks riskini azaltmak için kullanılır. Persistan hastalığı olan hastalarda spesifik kontrendikasyon yoksa serum TSH düzeyi 0.1 mU/L'nin altında tutulmalıdır. Klinik ve biyokimyasal olarak hastalık saptanmayan yüksek riskli hastalarda TSH düzeyi 0.1-0.5 mU/L arasında olması 5-10 yıl sağlanmalıdır. Hastalık saptanmayan düşük riskli hastalarda serum TSH düzeyi alt sınırda (0.3-2 mU/L) tutulmalıdır. Remnant ablasyon yapılan, hastalık saptanmayan, serum tiroglobulin negatif ve normal boyun USG'si olan olgularda TSH 0.3-2 mU/L arasında tutulmalıdır (25).

Tiroglobulin

Serum tiroglobulinin tek kaynağı tiroid dokusudur. Tiroid folliküler hücrelerinde sentezlenir, dolayısıyla MTK ve anaplastik tiroid kanserinde artmaz. DTK izleminde spesifik tümör belirtecidir. Bilateral tiroidektomi ve başarılı RAI tedavi sonrası serum tiroglobulin saptanmayacak kadar düşük (< 2 ng/mL) olmalıdır. Ancak operasyon ve RAI sonrası tiroglobulinin düşmesi birkaç ay sürebilir. Postablatif üç ay sonra ölçüm yapılmalıdır. Serum tiroglobulin kitlerinin standardize edilmemesi önemli bir sorundur. İmmünometrik yöntemlerde serum tiroglobulin ile antitiroglobulin etkileşerek tiroglobulinin yanlış düşük çıkmasına neden olabilir. Tiroid kanseri olgularının yaklaşık %25'inde, genel popülasyonun %10'unda antitiroglobulin antikoru bulunmaktadır. Antitiroglobulin yokluğunda serum tiroglobulinin tiroid kanserini saptamada duyarlılığı ve özgüllüğü özellikle TSH stimülasyonu yapıldıktan sonra oldukça yüksektir (28). LT4 süpresyonu sırasında bakılan tiroglobulin rezidüel tümörün atlanmasına sebep olabilir (29). TSH stimüle tiroglobulin ise; antitiroglobulin antikor varlığında, tümör hücreleri tarafından immünreaktif tiroglobulin sekrete edilmesi ve tiroglobulinin defektif veya hiç üretilmemesi nedeniyle klinik aşikar tümörün atlanmasına neden olabilir (30). Serum tiroglobulin ideal olarak aynı laboratuvarda, aynı yöntemle 6-12 ayda bir ölçülmelidir. Serum tiroglobulin ile eş zamanlı antitiroglobulin antikor ölçümü yapılmalıdır (25).

Eksternal Işınlama ve Kemoterapi

Primer tümörü tedavi için eksternal ışınlama; 45 yaş üstü ekstratiroidal yayılımı cerrahi sırasında aşikar olarak görülebilen ve mikroskobik rezidüel hastalık riski yüksek olan hastalarda ve makroskobik rezidüel tümörü kalan, daha sonraki cerrahi veya RAI tedavisinin etkisiz olacağı düşünülen hastalarda, ağrılı kemik metastazında, cerrahinin yapılamadığı nörolojik ve kompresif semptoma neden olan fraktür durumunda kullanılır. Rutin kemoterapinin rolü yoktur (25).

Lokal veya Metastatik Hastalık

Lokal veya metastatik hastalık varlığında farklı veya üstün RAI uygulama yöntemi bulunmamaktadır. Maksimum tolere edilebilen, emilen radyasyon dozu 200 rad (cGy) olarak tanımlanmaktadır. Bu doz 70 yaşın üzerindeki olgularda uygulanmamalıdır. Lityum tiroid I tutulumunu bozmadan I salınımını inhibe etmektedir. I131 ile birlikte lityum verilmesiyle ilgili yeterli veri bulunmaktadır (25). Pulmoner mikrometastaz olgularında RAI verilmeli ve yanıt olduğu sürece 6-12 ayda bir tekrarlanmalıdır. Nadir de olsa pnömonitis veya pulmoner fibrozis gelişebileceği için şüpheli olgularda periyodik solunum fonksiyon testi yapılmalıdır. İzole semptomatik kemik metastazı durumunda özellikle 45 yaş altı, yavaş progresif hastalığı olan olgularda cerrahi rezeksiyon yapılmalıdır. Beyin metastazı genellikle ileri evrede, yaşlı hastalarda ortaya çıkmaktadır ve kötü prognozla karakterizedir.

Radyoaktif İyot Tedavisine Bağlı Komplikasyonlar

Kümülatif doza bağlı olarak erken ve geç dönemde tükürük bezi hasarı, diş çürükleri, nazolakrimal kanal obstrüksiyonu ve kemik, meme, kolorektal, böbrek, tükürük bezi kanseri, miyeloma ve lösemi riskinde çok küçük artışlar bildirilmiştir. Sekonder malignite riski doz ilişkilidir (31). Kümülatif 500-600 mCi'den fazla I131 aktivitesine maruz kalanlarda sekonder tümör riski belirgin artmaktadır (25). Tedavi edici RAI alan olgularda geçici lökopeni veya trombositopeni gözlenebileceği için bazal tam kan sayımı yapılmalı ve renal fonksiyonlarına bakılmalıdır. Ayrıca, gonadal dokunun kan, idrar ve dışkı yoluyla etkilenmesine bağlı gonadal fonksiyonlar etkilenmektedir. Premenopozal kadınların %20-27'sinde 4-10 ay sürebilen geçici amenore/oligomenore gözlenebilir. RAI tedavisi alan kadınlara 6-12 ay gebe kalmamaları önerilmelidir. Laktasyon süresince de RAI uygulanmamalıdır. Emzirme sonlandırıldıktan 6-8 hafta sonraya kadar RAI tedavisi ertelenmelidir.

Gelecekteki Olası Tedaviler

Araştırmaları devam eden tedavi seçenekleri; onkogenik sinyal yolaklarının inhibisyonu, büyüme ve apopitoz modülatörleri, anjiyogenez inhibisyonu, immünmodülatör ve gen tedavisidir.

MEDÜLLER TİROİD KANSERİ

MTK, tiroid kanseri olgularının %6-8'ini oluşturmakta olup %75'i sporadik, %25'i herediterdir. MTK, genç hastanın biyopsisinde atipik özellikler veya aşikar anaplastik veya kötü diferansiye tümör saptandığında akla gelmeli ve kalsitonin ölçümü yapılmalıdır. Preoperatif MTK şüphesi varsa hastalığın yaygınlığı boyun USG, BT veya MRG ve torakaabdominal BT yapılarak değerlendirilmelidir. Preoperatif kalsitonin düzeyi tümör yükü, nodal ve uzak metastatik tutulum ve postoperatif kalsitonin ölçümüyle koreledir (32). Aile öyküsü dışında MTK raporlu tiroid nodülünü diğer nodüllerden ayıracak ipucu bulunmamaktadır. Kronik ishal, liken amiloidoz veya ektopik adrenokortikotropik hormon sendromu nadir gözlenir. MTK tanısı konulduğunda preoperatif feokromositoma açısından tarama yapılmalıdır. Cerrahi tedavisi total tiroidektomi, santral lenf nodu diseksiyonu ve ipsilateral modifiye radikal lenf nodu diseksiyonudur (33). Rekürrens ve ölüm açısından başlıca risk faktörleri; tümör boyutu, preoperatif kalsitonin düzeyi, ileri yaş, ekstratiroidal tümör ekstansiyonu, servikal nodal hastalığın mediastene yayılımı, ekstranodal tümör ekstansiyonu ve tümörün tam çıkarılamamasıdır. Postoperatif dönemde rezidüel hastalığı değerlendirmek için serum kalsitonin düzeyleri 8-12 haftada bir ölçülmelidir. 1000 pg/mL'nin altındaki değerlerde rezidüel hastalığın lokalizasyonunu saptamak çok zordur. FDG-PET görüntülemeleri konvansiyonel görüntülemeyle hastalık saptanamayan olgularda yararlıdır (34). Eksternal ışınlama ve kemoterapinin yararı gösterilememiştir. RET protoonkogenin somatik mutasyonları sporadik hastalıkta sık saptandığı için genetik analiz önerilmemektedir. Yeni MTK olgularının tespiti için germline mutasyon varlığı araştırılmalıdır. Herediter MTK'lı olgular MEN tip IIA, MEN tip IIB ve izole ailesel MTK olmak üzere üçe ayrılır. En yaygın olanı MEN Tip IIA'dır. Ailesel MTK bir ailede başka bir endokrinopati olmaksızın dört veya daha fazla kişide MTK saptanması olarak tanımlanır (35). RET mutasyonu saptanan aile bireylerine kodondaki mutasyona göre risk (yüksek risk; D düşük risk; A) belirlenerek profilaktik total tiroidektomi ve santral lenf nodu diseksiyonu önerilmelidir (36). Eğer seviye D ise bir yaşından önce, seviye C ise (exon 634) 2-4 yaşında, seviye B ise altı yaşından önce, seviye A ise 10 yaşından önce veya anormal stimülasyon testi saptanmışsa total tiroidektomi yapılmalıdır. Santral lenf nodu diseksiyonunun bir yaşından önce yapılmasıyla ilgili yeterli veri bulunmamaktadır (37,38).

ANAPLASTİK TİROİD KANSERİ

Tiroid kanserinin yaklaşık %1.6'sını oluşturmaktadır. Tedavisi tartışmalıdır. Tanının doğrulanması için cerrahi biyopsi yapılmalı ve hava yolu korunmalıdır (39). Eksternal ışınlama ve kemoterapi hastalığın lokal kontrolünde yardımcıdır.

KAYNAKLAR

  1. Schneider AB, Ron E. Carcinoma of follicular epithelium. In: Braverman LE, Utiger RD (eds). Werner and Ingbar's the Thyroid. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2000: 878-86. [Özet]
  2. Hundahl SA, Cady B, Cunningham MP, Mazzaferri EL, Mc Kee RF, Rosai J, et al. Initial results from a prospective cohort study of 5583 cases of thyroid carcinoma treated in United States during 1996 (An American College of Surgeons Commission on Cancer Patient Care Evaluation Study). Cancer 2000; 89: 202-17.
  3. Jameson JL, Weetman AP. Thyroid cancer. In: Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL (eds). Harrison's Principles of İnternal Medicine. 15th ed. 2001: 2079-83.
  4. Collins BJ, Chiappetta G, Schneider AB, Santoro M, Pentimalli F, Fogelfeld L, et al. RET expression in papillary thyroid cancer from patients irradiated in childhood for benign conditions. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 3941-6. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  5. Mazzaferri EL, Massoll N. Management of papillary and follicular (differentiated) thyroid cancer: new paradigms using recombinant human thyrotropin. Endocr Relat Cancer 2002; 9: 227-47. [Özet] [PDF]
  6. Pacini F, DeGroot LJ. Thyroid Neoplasia. In: DeGroot LJ, Jameson JL, Burger HG, et al, (eds). Endocrinology. 4th ed. Philadelphia: W.B. Saunders Co. 2001; 1541-66.
  7. Schlumberger MJ. Papillary and follicular thyroid carcinoma. N Engl J Med 1998; 338: 297-302.
  8. Mazzaferri EL. Thyroid cancer. In: Principles and Practice of Endocrinology and Metabolizm. 3rd ed. Becker KL, Bilezikian JP, Bremner WJ, et al (eds). Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, 2001: 382-402.
  9. Schneider AB, Sarne DH. Long-term risks for thyroid cancer and other neoplasms after exposure to radiation. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2005; 1: 82. [Özet]
  10. Fagin JA, Mitsiades N. Molecular pathology of thyroid cancer: diagnostic and clinical implications. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008; 22: 955-69. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  11. Sahin M, Allard BL, Yates M, Powell JG, Wang XL, Hay ID, et al. PPARgamma staining as a surrogate for PAX8/PPARgamma fusion oncogene expression in follicular neoplasms: clinicopathological correlation and histopathological diagnostic value. Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 463-8. Epub 2004 Oct 13.
    [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  12. Hemminki K, Eng C, Chen B. Familial risks for nonmedullary thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 5747-53. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  13. Harach HR, Escalante DA, Onativia A, Lederer Outes J, Saravia Day E, Williams ED. Thyroid carcinoma and thyroiditis in an endemic goitre region before and after iodine prophylaxis. Acta Endocrinol (Copenh) 1985; 108: 55-60. [Özet]
  14. Feldt-Rasmussen U, Rasmussen AK. Autoimmunity in differentiated thyroid cancer: significance and related clinical problems. Hormones (Athens) 2010; 9: 109-17. [Özet]
  15. Pacini F, Pinchera A, Giani C, Grasso L, Doveri F, Baschieri L. Serum thyroglobulin in thyroid carcinoma and other thyroid disorders. J Endocrinol Invest 1980; 3: 283-92. [Özet]
  16. Gagel RF, Hoff AO, Cote GJ. Medullary thyroid carcinoma. In: Braverman LE, Utiger RD (eds). Wegner and Ingbar's the Thyroid. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2005: 967-88.
  17. Jeh SK, Jung SL, Kim BS, Lee YS. Evaluating the degree of conformity of papillary carcinoma and follicular carcinoma to the reported ultrasonographic findings of malignant tumor. Korean J Radiol 2007; 8: 192-7.
    [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  18. Baloch ZW, LiVolsi VA, Asa SL, Rosai J, Merino MJ, Randolph G, et al. Diagnostic terminology and morphologic criteria for cytologic diagnosis of thyroid lesions: a synopsis of the National Cancer Institute Thyroid Fine Needle Aspiration State of the Science Conference. Diagn Cytopathol 2008; 36: 425-37. [Özet]
  19. Tani E, Skoog L. Fine needle aspiration cytology and immunocytochemistry in the diagnosis of lymphoid lesions of the thyroid gland. Acta Cytol 1989; 33: 48-52. [Özet]
  20. Grebe SK, Hay ID. The role of surgery in the management of differantiated thyroid cancer. J Endocrinol Invest 1997; 20: 32-5.
  21. Hundahl SA, Fleming ID, Fremgen AM, Menck HR. A National Cancer Data Base report on 53,856 cases of thyroid carcinoma treated in the U.S., 1985-1995. Cancer 1998; 83: 2638-48. [Özet]
  22. Volante M, Landolfi S, Chiusa L, Paletsini N, Motta M, Codegone A, et al. Poorly differantiated carcinomas of the thyroid with trabecular, insular and solid patterns: a clinicopathologic study of 183 patients. Cancer 1992; 100: 950-7. [Özet]
  23. Van Heerden JA, Hay ID, Goellner JR, Salomao D, Ebersold JR, Bergstralh EJ, et al. Follicular thyroid carcinoma with capsular invasion alone: a non-threatening malignancy. Surgery 1992; 112: 1130-6.
    [Özet]
  24. Jeong HS, Baek CH, Son YI, Choı IY, Kim HJ, Ko HY, et al. Integrated 18F-FDG PET/CT fort he initial evaluation of servical node level of patients with papillary thyroid carcinoma:comparison with ultrasound and contrast-enhanced CT. Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 65: 402-7. [Özet]
  25. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloos RT, Lee SL, Mandel SJ, et al. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodüles and differantiated thyroid cancer. Thyroid 2009; 19: 1167-203. [Özet] [Tam Metin]
  26. Ernest L M. Approach to the pregnant patient with thyroid cancer. J Clin End Metab 2011; 96: 265-72.
    [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  27. Ladenson PW, Ewertz ME, Dickey RA. Practical application of recombinant thyrotropin testing in clinical practice. Endocr Pract 2001; 7: 195-201. [Özet]
  28. Eustatia-Rutten CF, Smit JW, Romijn JA, van der Kleij-Corssmit EP, Pereira AM, et al. Diagnostic value of serum thyroglobulin measurements in the follow-up differantiated thyroid carcinoma, a structured meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 61: 61-74. [Özet]
  29. Mazzaferri EL, Robbins RJ, Braverman LE, Pacini F, Haugen B, Wartofsky L, et al. Authors response: a consensus report of the role of serum thyroglobulin as a monitoring method for low risk patients with papillary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 4508-9. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  30. Bachelot A, Leboulleux S, Baudin E, Hartl DM, Caillou B, Travagli JP, et al. Neck recurrence from thyroid carcinoma: serum thyroglobulin and high dose total body scan are not reliable criteria for cure after radioiodine treatment. Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 62: 376-9. [Özet]
  31. Rubino C, de Vathaire F, Dottorini ME, Hall P, Schvartz C, Couette JE, at al. Second primary malignancies in thyroid cancer patients. Br J Cancer 2003; 89: 1638-44. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  32. Cohen R, Campos JM, Salaun C. Preoperative calcitonin levels are predictive of tumor size and postoperative calcitonin normalization in medullary thyroid carcinoma. Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 919-22. [Özet] [PDF]
  33. Fleming JB, Lee JE, Bouvet M. Surgical strategy fort he treatment of medullary thyroid carcinoma. Ann Surg 1999; 230: 697-707. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  34. Trufero MJ, Capdevilla J, Cruz JJ, Isla D. SEOM clinical guidelines fort he treatment of thyroid cancer. Clin Transl Oncol 2011; 13: 574-9. [Özet]
  35. Cobin RH. Medullary carcinoma of the thyroid. In: Cobin RH, Sirota DK (eds). Malignant Tumors of the thyroid: Clinical Concepts and Controversies. New York: Springer-Verlag, 1992:112-41.
  36. Wells SA Jr, Chi DD, Toshima K. Predictive DNA testing and prophylactic thyrodectomy in patients at risk for finding a RET gene germline mutation: a report of three cases and review of the litherature. Thyroid 1999; 9: 127-31.
  37. Lips C. Approach to therapy in multiple endocrine neoplasia type 2. In: UpToDate, Basow, DS (ed), UpToDate, Waltham, MA 2010.
  38. Kloos RT, Eng C, Evans DB, et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid 2009; 19: 565-612. [Özet]
  39. Ain KB. Anaplastic thyroid carcinoma: a therapeutic challenge. Semin Surg Oncol 1999; 16: 64-9. [Özet]

Yazışma Adresi:

Uzm. Dr. Müyesser SAYKİ ARSLAN 

SB Ankara Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve

Araştırma Hastanesi, Endokrinoloji Kliniği, ANKARA

E-posta: muyessersaykib@yahoo.com.tr

Yazdır