İÇ HASTALIKLARI Dergisi 2011; 18: 1-11
DERLEME

Nedeni Bilinmeyen Ateş

Fever of Unknown Origin

Prof. Dr. Yaşar KÜÇÜKARDALI1, Dr. M. Akif ÖZTÜRK1, Doç. Dr. Meral SÖNMEZOĞLU2

1 Yeditepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbul

2 Yeditepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbul

ÖZET

Nedeni bilinmeyen ateş (NBA), üç haftadan uzun süre ateşin 38.3°C'nin üzerinde olması ve zorunlu testlerin yapılmasına rağmen hala kesin tanının konulamaması olarak tanımlanır. Kapsamlı bir öykü ve fizik muayene NBA hastalarının tanısında anahtar rolü oynamaktadır. Tanısal yaklaşımda klinik deneyim önemlidir. İmmünolojik ve serolojik yöntemlerin değeri sınırlıdır. Standart biyolojik testler yetersiz tanısal ipuçları vermektedir. Görüntüleme teknikleri amaca uygun olarak kullanılmalıdr. Standart göğüs grafisi, abdomen ultrasonografisinin ardından ilk günlerde bilgisayarlı tomografi çekilmeli, derin apse düşünülüyorsa da ardından indiyum-111 ya da teknisyum 99 m, işaretli lökosit sintigrafisi çekilmelidir. Histolojik inceleme için en uygun dokunun seçilmesi en çok tanısal katkı sağlayan basamaktır. NBA'ya yol açan hastalıklar spektrumu ülkemizde de zamanla değişim göstermektedir. İnfeksiyonlar hala en sık NBA nedenidir ve tüberküloz bu grupta ilk sırada yer almaktadır. Noninfeksiyöz inflamatuvar hastalıkların oranı muhtemelen tanısal olanakların artmasıyla birlikte artış göstermektedir. Bu makale NBA olgularının etkin tanı ve değerlendirilmesi için pratik tanısal yaklaşımları, algoritmaları ve önerileri içermektedir.

Anahtar Kelimeler: Nedeni bilinmeyen ateş, tanı, laboratuvar

SUMMARY

Fever of unknown origin (FUO) is defined as a fever higher than 38.3 degrees C lasting for a period of at least three weeks, in which no definitive diagnosis has been made after a number of obligatory tests. Comprehensive history and physical examination are the keys to establishing a diagnosis in patient with FUO. Self-clinical experience is important for diagnostic approachment. Immunological and serological tests are of little value, standard biological tests provide many insufficiently exploited clues. Imaging procedures should be use for proper objectives. Whole body computerized tomography scan should be performed early within the first days of hospitalisation, preceded by standard chest radiograph and abdomen ultrasonography; followed by either indium-111 or technetium-99 m, labelled leukocytes if deep abscesses are suspected. Identification of the most appropriate tissue to be sampled for histological examination is one of the most beneficial step. The spectrum of diseases causing FUO in Turkey continues to change. Infection remains the most common cause and the high percentage of cases with tuberculosis. The proportion of non infectious inflammatory diseases has been increasing probably based on improvement of the diagnostic methods. This article provides practical guidelines, algorithms, and current recommendations for the effective diagnosis and management of FUO.

Key Words: Fever of unknown origine, diagnosis, laboratory

Nedeni bilinmeyen ateş (NBA) ilk kez Petersdorf ve Beeson tarafından 1961 yılında tanımlanmıştır (1). Klasik NBA, ateşin 38.3°C'nin üzerinde olması, sürenin üç haftadan uzun olması ve bir haftalık hastane araştırmasına rağmen nedenin belirlenememesi olarak tanımlanır. Bu kriterlere göre NBA'nın etyolojik dağılımı diğer ülkelerde ve ülkemizde değişik coğrafik bölgelerde ve hasta gruplarında bildirilmiştir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,
21,22,23,24,25). Hastane dışında hastanın izleminde ve testlerde belirli bir standart olmayabileceğinden tanımlanan sürenin en az bir haftasının hastanede olması ve başlangıç testlerinin yapılmış olması kriteri konmuştur (26).

Ayrıca, özelliklerine binaen ve ateş süresinin klasik NBA kadar uzun olmayabileceği düşüncesiyle nozokomiyal (hastaneye yatıştan 24 saat sonra ateşin > 38.3°C olması, üç gün araştırmaya rağmen tanı konulamaması nötropenik (ateş > 38.3°C, nötrofil sayısı < 500/mm3 ve üç gün araştırmaya rağmen tanı konulamaması) ve insan immünyetmezlik virüsü (HIV) (ateş > 38.3°C, HIV pozitif hasta olması ve en az dört hafta pozitifliğin devam etmiş olması, üç gün araştırmaya rağmen tanı konulamaması) ile ilişkili NBA tanı kriterleri oluşturulmuştur (27).

NBA'LI HASTANIN DEĞERLENDİRİLMESİ

Tanımlamadan da anlaşıldığı gibi NBA diyebilmek için sadece süre ve ateşin olması yeterli değildir. Aşağıdaki değerlendirmelerin yapılması ve buna rağmen tanının konulamamış olması gerekir:

• Detaylı tıbbi öykünün alınması,

• Sistemik fizik muayenenin sık aralıklarda tekrarlanması,

• Tam kan sayımı,

• Kan kültürleri (antibiyotik verilmeden önce birkaç saat arayla üç farklı lokalizasyondan),

• Rutin biyokimya (karaciğer enzimleri, bilirubin vb.),

• Hepatit serolojisi,

• İdrar incelemesi (mikroskobik inceleme, idrar kültürü),

• Akciğer grafisi,

• Eğer başlangıçta belirti ve semptomlar belirli organ ve sistemleri ön plana çıkartıyorsa bununla ilişkili ileri basamak testleri, görüntüleme ve biyopsi yapılmalıdır.

EPİDEMİYOLOJİ

Bilimsel ve teknolojik gelişmeler yıllar içinde NBA'nın etyolojik dağılım oranlarında değişikliklere yol açmıştır. Tanısı konulamayan NBA olguları 1930'lu yıllarda %75'in üzerinde iken, 1950'li yıllarda %10'ların altına düşmüştür. Daha sonra tanısız olguların oranı tekrar artış göstermiştir. Ülkemizde de 1980'li yıllarda tanısız olgular %4, 1990'lı yıllarda %14, 2000'li yıllarda %15 oranına sahiptir (Tablo 1).


Tablo 1

Erken NBA serilerinde konnektif doku hastalıkları daha az olup, immünolojinin gelişmesi ve klinik çalışmaların artmasıyla bu tip hastalıkların daha fazla tanısı konulmaya başlanmıştır. Ülkemizdeki serilerde de bu oran %10'dan %20'ye çıkmıştır.

Ekstrapulmoner tüberküloz, tümörler ve abdominal apseler radyolojik görüntüleme yöntemlerinin özellikle tomografinin daha yaygın kullanımıyla erken tanınmaya başlamıştır. Dolayısıyla infeksiyon (%64'ten %45'e) ve malignitelerin oranı son dekadlarda azalmıştır.

Mikroorganizmalar için izolasyon tekniklerinin gelişmesiyle NBA serilerinde sıkça yer alan infektif endokardit de daha az oranlarda görülmeye başlanmıştır. Son yıllarda NBA nedeni olarak infektif endokardit bildirilmişse büyük olasılıkla kültür negatiftir ya da Bartonella quintana gibi zor izole edilen bir mikroorganizmayla oluşmuştur.

Gen amplifikasyon yöntemlerinin mikrobiyal tanı olanaklarını artırması, konnektif doku hastalıklarının patogenezinin daha iyi anlaşılması ve tanı olanaklarının artmasıyla NBA etyolojik dağılımında değişiklikler olmaya devam edecektir.

Klinik pratikte bazı uygulamalar NBA tanısını daha da zorlaştırmaktadır. Örneğin; antibiyotiklerin sık kullanılması gizli apse ve infeksiyonların tanısını geciktirir, ilaç ateşi sıklığını artırır. Agresif immünsüpresif rejimlerin kullanılması yoğun bakımlarda yatış süresinin uzamasına, dirençli mikroorganizmaların çoğalmasına ve infeksiyonların seyrinin değişmesine yol açar.

DEĞİŞİKHASTAGRUPLARI

Yaş

NBA nedenleri yaş gruplarına göre dramatik farklılıklar gösterir. Yüz çocuk içeren bir çalışmada olguların 1/3'ünün tanımlanamayan viral infeksiyonlar olduğu gösterilmiştir (28). Toplam olarak 1638 çocuğun incelendiği 18 çalışmayı içeren bir sistematik derlemede, %51 infeksiyon, %9 kollajen damar hastalıkları, %6 malignite bulunmuş; %23'üne tanı konulamadığı belirtilmiştir. İnfeksiyonların %59'unun bakteriyel olup bruselloz ve tüberkülozun başta geldiği vurgulanmıştır (29). Bunun aksine 65 yaşın üzerinde olguların %31'inde romatizmal hastalıklar, dev hücreli arteritin de olduğu vaskülitler ve sarkoidoz gibi multisistem hastalıkların olduğu infeksiyonlar %25, neoplazmlar %12 oranında saptanmıştır (5). Tüberküloz, konnektif doku hastalıkları ve maligniteden sonra üçüncü sırada gelmektedir (30,31).

AIDS

HIV pozitif hastalarda immünsüpresyon en belirgin özelliktir. HIV pozitif hastalarda 79 NBA epizodunun değerlendirildiği bir çalışmada %79'unun infeksiyon, %8'inin malignite ve %9'unun tanısız olduğu belirlenmiştir (6). İnfeksiyonların yarısının mikobakteri, bunların da 1/3'ünün atipik etken olan Mycobacterium avium complex olduğu rapor edilmiştir. Malignitelerden özellikle non-Hodking lenfoma en sık saptanandır.

Nötropeni

Kaynağın saptanamadığı, nötropeni ile ilişkili febril epizotların büyük oranda bakteriyel infeksiyonlarla ilişkili olduğu, bir haftalık akut periyot geçtikten sonra ise fungal infeksiyonların bakteriyel infeksiyonların önüne geçtiği rapor edilmiştir (27). Bu popülasyonda NBA özellikle karmaşıktır çünkü altta yatan patolojinin kendisi de ateşin nedeni olabilir. Ayrıca, bu hastalarda sıklıkla kullanılan ilaçlar ve kan ürünleri de ateş nedeni olabilir.

TANISALYAKLAŞIM

NBA olgusunun değerlendirilmesinde en önemli olan dikkatli bir öykü almak ve hastayı sık aralıklarla tekrar değerlendirmektir. NBA olgularının çoğu nadir hastalıklar olmaktan ziyade sık rastlanan hastalıkların atipik belirtilerle ortaya çıkmasıdır.

Öykü ve Fizik Muayene

Anamnez ve fizik muayene NBA olgularında laboratuvar testleri gibi değerli tanısal ipuçları sağlar. Hangi bilgi ve ipucunun tanısal olduğunu değerlendirmek klinisyenin bilgi ve deneyimiyle ilgili hekimlik sanatının özüdür.

Doğru bir öykü aşağıdaki bilgileri içermelidir:

• Semptomların lokalizasyonu, zamanı, birlikte olan diğer bulgular,

• Seyahat,

• Hayvan teması (meslek, hobi, çevre),

• İmmünsüpresyon,

• İlaç ve toksin öyküsü, antibiyotikler.

Örneğin; davranış ve bilinç değişikliği granülomatöz menenjitle, çene kladikasyonu dev hücreli arteritle, noktüri prostatitle uyumludur. Öyküyü dikkatli olarak tekrar gözden geçirmek, zor olgularda önemli ipuçları sağlayabilir. Ateşin derecesi, ateş seyrinin özelliği, tipi, toksisite görüntüsü, antipiretiklere yanıt NBA tanısında spesifik bilgi vermemektedir (32). Ancak ateşin seyri hastalığın aktivitesi hakkında bilgi verebilir.

TANISAL TESTLER

Oldukça geniş çeşitlilikteki testler NBA olgularında spesifik tanı koymada faydalı olabilir. Öykü ve muayenedeki tanısal ipuçlarına göre önceliği olan testler olabilir. Ancak tanısal testler genellikle Tablo 2'de gösterilen aşamalarda uygulanmaktadır.


Tablo 2

Test Performansı

Bu testlerin faydalı sonuçları kadar hatalı pozitif sonuçları da vardır ki, gereksiz araştırmaların yapılmasına yol açabilir. Tablo 3'te sık kullanılan tanı yöntemlerinin tanıya katkı oranları gösterilmiştir.


Tablo 3

Eritrosit Sedimentasyon Hızı (ESH)

Spesifik olmadığı bilinmesine rağmen birçok klinisyen ESH testini istemektedir. Bir çalışmada 263 NBA olgusu incelenmiş, ESH 100 mm/saat'in üzerinde olan olguların, %58'inde malignite, ki en fazla lenfoma, miyeloma, metastatik kolon ya da meme kanseri saptanmış, %25'inde endokardit gibi infeksiyonlar ya da romatoid artrit ve dev hücreli arterit gibi inflamatuvar hastalıklar saptanmıştır (33).

ESH yüksekliği NBA etyolojisinde ciddi bir hastalığın olabileceğini telkin etmesi bakımından önemlidir ve daha dinamik tanısal yaklaşım uygulanmasını çağrıştırır. Ancak hipersensitivite reaksiyonları, trombofilebit, renal hastalık, özellikle nefrotik sendromda, infeksiyon ve malignite olmaksızın yüksek ESH değerleri olmaktadır.

Bilgisayarlı Tomografi

NBA olgularında gizli apse ve hematomların araştırılmasında abdominal tomografi büyük oranda laparotomi ve diğer radyolojik testlerin yerini almıştır. Bu şekilde saptanan abdominal lenfadenomegali, lenfoma ve granülomatöz hastalıkların tanısında ipucu olabilir. Bazı durumlarda manyetik rezonans görüntüleme (MRG) daha duyarlıdır. Örneğin; spinal epidural apse tanısında daha önceliklidir. Hiler ya da mediastinal lenfadenopatilere mediastinoskop eşliğinde biyopsi yapılmasıyla lenfoma, histoplazmoz ya da sarkoidoz tanısı konulabilir.

Nükleer Tıp Testleri

NBA tanısında nükleer tıp testleri tartışmalıdır. Hem galyum 67 hem de indiyum işaretli lökosit sintigrafi bütün vücut için oldukça yüksek duyarlılığa sahiptir. Sorunu lokalize etmekte katkı sağlayabilir ancak spesifik adım için kolaylık sağlayamaz. Yüz kırk beş NBA olgusunun değerlendirildiği bir çalışmada galyum 67 sintigrafisi %29 oranında tanısal katkı sağlarken, ultrasonografi %6, tomografi %14 oranında katkı sağlamıştır (34). Yine başka bir çalışmada yaşlı olgularda galyum sintigrafisi 47 olgunun 17'sinde tanısal katkı sağlarken, 11'inde yanlış pozitif sonuç vermiştir. Bu çalışmada yaşlı popülasyonda rutin laboratuvar testleri, temporal arter biyopsisi ve abdominal ultrasonografiden sonra yapılması gereken test olarak galyum sintigrafisi önerilmektedir (5). FDG-PET (florodeoksiglukoz-pozitron emisyon tomografi) incelemesi inflamasyon ve malignitenin anatomik lokalizasyonun belirlenmesinde duyarlıdır. NBA olgularının değerlendirilmesinde önemli yer tutabilir, ancak daha fazla etkinlik çalışmasına ihtiyaç vardır (35,36).

Diğer Testler

Öykü, muayene, rutin testler ve görüntüleme yöntemleriyle etyoloji belirlenemediyse spesifik testlerin yapılması gerekir. Örneğin; santral sinir sistemi belirtileri varsa, lomber ponksiyon ve beyin görüntüleme yapılmalıdır. Seyahat öyküsü varsa, bölge ile ilgili riskli mikroorganizmalara yönelik tanısal testler yapılmalıdır.

Biyopsi

Görüntüleme girişimleri NBA'ya indirekt katkı sağlarken, biyopsi doğrudan katkı sağlayan önemli tanı yöntemlerinden birisidir.

TERAPÖTİK GİRİŞİMLER

Antibiyotik ya da glukokortikoidlerle tedavi girişimleri bazı durumlarda tanısal katkı sağlayabilir. Önal ve arkadaşlarının çalışmasında özellikle yaşlı olgularda, 21 tüberküloz olgusundan, kültür ve histolojik incelemelerin negatif olduğu dokuzunda antitüberküloz tedavi ile tanı konulmuş ve remisyon sağlanmıştır (22). Ancak antibiyotik kullanılmaya başlanması kan kültürü ve biyopsi materyallerinde kültür işlemlerinde başarı oranını azaltmaktadır. Antibiyotik gizli bir apseyi baskılayabilir ancak kür, drenajla sağlanabilir.

Antibiyotik kullanımı spesifik bir ajana yönelik olarak yapılsa da diğer infeksiyonların baskılanması da söz konusu olabilir. Örneğin; tüberküloz için rifampisin kullanılması stafilokok osteomiyelitini baskılayabilir ya da endokardite yol açan mikroorganizmaların izolasyonunu güçleştirebilir. Dolayısıyla kesin kanıt olmadıkça NBA olgularında ampirik antibiyotik kullanımı yoluna gidilmemelidir. Sarkoidoz, diğer granülomatöz hastalıklar ya da vaskülitler gibi steroide yanıtlı hastalıklarda biyopsi ile tanı konulmadıkça ampirik kortikosteroid tedavisi yapılmamalıdır. Böyle bir tedavi girişiminden önce de infeksiyon olup olmadığı dikkatlice araştırılmalıdır.

SONLANMA

NBA olgularının sonucu altta yatan hastalığa bağlıdır. Yetişkin NBA olgularında, yeterli araştırmaya rağmen tanı konulmamış ise prognoz iyidir (7,8,37). Toplam 199 NBA olgusunun değerlendirildiği bir çalışmada 61  (%30) olgu hastaneden tanı konulmadan taburcu edilmiştir (36). NBA serilerinde ölüm oranının %6-16 olduğu bildirilmiştir (1,20,37,38).

NBA ETYOLOJİSİ

Özellikle son 50 yıl içinde değişik ülkelerde, değişik zamanlarda NBA olgu serileri yayınlanmıştır. Bu serilerin analizi NBA etyolojisinin zamanla ve yeni tanısal yöntemlerle nasıl değişim gösterdiği konusunda bilgi vermektedir. Bu verilerin rehberliğinde yeni olgulara tanısal yaklaşım çalışmaları yürütülmektedir. Ülkemizdeki NBA olgularını içeren seriler Tablo 4‘te gösterilmiştir. Mourad ve arkadaşlarının analizindeki son üç dekadın NBA etyolojik dağılım oranlarıyla ülkemize ait verilerin karşılaştırılması Şekil 1'de gösterilmiştir (39).


Şekil 1

Tablo 4

En Sık Nedenler

Ulusal ve uluslararası literatürde NBA'da en sık nedenler infeksiyonlar, noninfeksiyöz inflamatuvar hastalıklar ve malignitelerdir (1,2,4,5,6,7,8,25). İnfeksiyonların oranı azalırken inflamatuvar hastalıkların oranı artmış, maligniteler ve tanısız olguların oranında değişme olmamıştır (Tablo 1). Değişik febril durumların prevalansı coğrafik bölge, popülasyon, bireysel ve mikrobiyal faktörler, hastane ve sağlık merkezlerine göre farklılıklar göstermektedir.

İnfeksiyonlar

Ülkemizdeki NBA serilerinde en sık neden infeksiyonlardır (Tablo 4). Bu grupta tüberküloz, bruselloz, abdominal apseler ve infektif endokardit en sık nedenlerdir. Sipahi ve arkadaşlarının analizinde 403 infeksiyon olgusunun %36'sını tüberküloz, %12'sini bruselloz, %9'unu infektif endokardit oluşturmuştur (40). Genellikle devamlı ateş, titreme ve terleme vardır.

Tüberküloz: Birçok NBA serisinde tüberküloz en sık infeksiyon nedenidir. Geç tanı konulan tüberküloz olguları ekstrapulmoner, miliyer, altta başka bir pulmoner hastalığı olan ya da immünsüprese olgulardır. Örneğin; AIDS hastalarında tüberküloz sıklıkla sinsi seyirlidir ve olguların %15-30'unda akciğer grafisi normaldir (41,42).

NBA olarak beliren tüberküloz olgularında pürifiye protein derivesi (PPD) cilt testi kütanöz allerji nedeniyle %50'den az olguda pozitiftir (43). Balgamda aside dirençli basil olguların sadece %25'inde pozitiftir. Bu zorluklardan dolayı tanı koymak için genellikle etkilenen dokuya (lenf nodu, kemik iliği, karaciğer vb.) biyopsisi yapmak gerekir.

Mycobacterium tuberculosis için izolasyon teknikleri kan içeren izolatör kültürler, BACTEC kan kültür şişeleri ve polimeraz zincir reaksiyonu (PCR)'dur (44,45). Her iki yöntem de 16 günde pozitif sonuç vermektedir, ancak PCR daha duyarlı ve özgül olabilir (45). Özellikle radyolojik bulguların olmadığı miliyer tüberküloz olgularında ve aşikar lokalize lezyonların olmadığı durumlarda kullanılmalıdır.

Bruselloz: Ülkemizin bazı bölgeleri halen endemiktir. Atipik ortaya çıkış şekilleri olabilir. Özellikle ondülan ateş olan olgularda düşünülmelidir. Başlangıç değerlendirmesinde her olguda aglütinasyon testi istenmelidir. Endemik olmayan bölgelerden 465 NBA olgusunun bildirildiği dört seride hiç bruselloz olgusu yoktur (1,46,47,48).

Apseler: Gizli apseler genellikle abdomen ve pelvis yerleşimli olmaktadır. Safra kesesi veya safra yollarından kaynaklanan karaciğer apseleri en sık olanıdır. Apse için yatkın durumlar siroz, steroid ya da immünsüprese ilaç kullanımı, yakın zamanda cerrahi uygulanmış olması ve diyabettir. Bağırsak duvarı bariyerinin bozulmasıyla apandisit, divertikülit, inflamatuvar bağırsak hastalığı gibi durumlarda da apse olabilir. İntraabdominal apseler subfrenik, omental, Douglas poşunda, pelvik ve retroperitoneal yerleşimli olabilir. Splenik apseler genellikle hematojen oluşur ve otopsiden önce tanınması zordur. Splenik apseyle en fazla birlikte olan endokardittir. Perinefritik ya da renal apseler sıklıkla idrar yolu infeksiyonlarından kaynaklanır, idrar kültürü negatif veya aralıklı pozitif olabilir.

Osteomiyelit: Lokalize semptomlar olmasa da bazı durumlarda NBA sebebi olarak osteomiyelit düşünülmelidir. Vertebra ve mandibula osteomiyeliti buna örnek gösterilebilir.

Bakteriyel endokardit: İnfektif endokardit olgularının %5 kadarında, kültür örnekleri uygun alınsa bile negatif olabilir. Antibiyotik kullanılan hastalarda kültür negatifliği sıktır (49). Kültürde izole edilmesi zor olan aşağıdaki mikroorganizmalarda da kültür negatifliği sıktır.

• Coxiella burnetti (Q ateşi) ve Tropheryma whippelii (whipple hastalığı) nadiren infektif endokardite yol açabilir ve hücresiz kültür ortamlarında üreme olmaz.

• Brusella, mikoplazma, klamidya, histoplazma, lejyonella ve bartonellada özel kültür ortamı ya da mikrobiyolojik yöntemler kullanılmadıkça üreme olmaz.

• Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella ve Kingella -ki bunlara HACEK grubu denir- kan kültürleri 7-21 gün inkübe edilmedikçe üreme olmaz.

• Bu etkenlerin neden olduğu endokardit ya da diğer infeksiyonlar düşünüldüğünde laboratuvar uyarılmalıdır, çünkü laboratuvarların çoğunda yedinci güne kadar üreme olmazsa takip sonlandırılır.

• Subakut endokardit olarak beliren NBA olgularında periferal bulguları saptamak nadiren mümkün olmaktadır. İntravenöz ilaç kullanıcılarda infektif endokardit genellikle sağ kalpte olur.

• NBA olarak beliren infektif endokardit olgularında transözefageal ekokardiyografi %95 olguda pozitiftir (43). Yalancı pozitif sonuçlar, anatomik anormallikler ya da noninfektif vejetasyonlardan kaynaklanabilir. Hatalı negatif sonuçlar küçük vejetasyonlardan ya da embolize olmuş vejetasyonlardan kaynaklanabilir.

Konnektif Doku Hastalıkları

Genç ve orta yaş yetişkinlerde Still hastalığı, yaşlı bireylerde dev hücreli arterit NBA olarak belirti veren romatizmal hastalıkların başındadır. Sipahi ve arkadaşlarının analizinde bu gruptan 137 olgunun %36'sı still hastalığı, %16'sı sistemik lupus eritematozustur. Bir başka çalışmada da noninfeksiyöz inflamatuvar olguların %44'ü still hastalığıdır (19). Dev hücreli arterit yaşlı NBA serilerinde olguların %15 kadarını oluşturmaktadır (43). C-reaktif protein ve ESH yüksekliği bu grup hastalarda yüksek değerlerde bulunmuştur (19).

Erişkin stil hastalığı: Ateş, artrit ve raş ile karakterize inflamatuvar hastalıktır. Çocuklardaki sistemik başlangıçlı juvenil romatoid artrite benzerlik göstermektedir.

Dev hücreli arterit: Tanı 50 yaşın üzerinde baş ağrısı, ani görme kaybı, polimiyaljia romatika semptomları, ateş, anemi ve yüksek ESH olan hastalarda düşünülmelidir. Dev hücreli arterit belirtileri farklı seyirli ve transient olabilir. Çene kladikasyosunun olması dev hücreli arterit tanısını akla getirmelidir. Şüphelenilen olguların tamamına temporal arter biyopsisi yapılmalıdır.

Diğer: Poliarteritis nadosa, Takayasu arteriti, Wegener granülomatozu, mikst kiryoglobulinemi gibi hastalıklar da NBA ile karşımıza çıkabilir.

Maligniteler

NBA olarak karşımıza çıkan maligniteler:

• Lenfoma (özellikle non-Hodkin lenfoma),

• Lösemi,

• Renal hücreli karsinom,

• Hepatoselüler karsinom ya da diğer metastatik karaciğer kanserleri.

Splenomegali ve lenfadenopati durumunda öncelikle malignite ve sistemik infeksiyon düşünülmelidir. Bu grupta en fazla kilo kaybı, derin anemi, laktat dehidrogenaz yüksekliği gözlenmiştir (19). İleri aşama lenfomalar ya da agresif histolojik paternleri olanlarda ateş en sık rastlanan bulgudur. Göğüs abdomen ve pelvisin tomografi ya da MRG'si ve kemik iliği biyopsisi genellikle tutulum yerlerini belirler.

Miyelodisplastik sendrom da nadiren NBA şeklinde ortaya çıkmaktadır. Miyelodisplastik sendrom bir ya da birkaç kan hücre dizisinde maturasyon duraklaması ya da displastik değişikliklerle karakterizedir. Alösemik lösemiler genellikle miyeloid seride olmaktadır. Tanı kemik iliği biyopsisiyle konulmaktadır. Multipl miyelomanın da NBA olarak ortaya çıktığı rapor edilmiştir (50).

Renal hücreli karsinom olgularının %20'si ateşle belirmektedir. Mikroskobik hematüri ve eritrositoz olabilir, fakat sıklıkla idrar anormalliği yoktur ve hematokrit normaldir. Diğer adenokarsinomlar da ateşe yol açabilir, hepatik metastaz varlığında ateş daha sık olmaktadır.

Atriyal miksomalar sık değildir, fakat olguların üçte birinde ateş vardır. Artralji, emboli ve hipergamaglobulinemi eşlik eden bulgulardır. Ekokardiyografiyle tanı konulmaktadır.

İlaçlar

Hastanede yatan hastaların 1/3'ünde ilaç ateşi de dahil olmak üzere ilaç yan etkileri olmaktadır. İlaçlar allerjik ya da idiyosenkrotik reaksiyonu uyararak veya termoregülasyonu etkileyerek ateşe neden olur. Eozinofili ve raş ilaç ateşi olgularının %25'inde vardır, dolayısıyla bu belirtilerin olmaması, olası sorumlu ilaçların araştırılmasını engellemez (51). Aşağıdaki ilaçlar ateşe neden olabilir:

• Antibiyotikler (sülfonamid, penisilin, nitrofurantoin, vankomisin, antimalaryal, izoniazid),

• H1-H2 bloke edici antihistaminler,

• Antiepileptik ilaçlar (barbitüratlar ve fenitoin),

• İyoditler,

• Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (salisilat),

• Antiaritmik ilaçlar (kinidin, prokainamid),

• Antitiroid ilaçlar,

• Digoksin gibi bazı ilaçlar da nadiren ateşe yol açar.

AIDS'li hastaların %24'ünde de ilaçlar ateşe yol açar, fakat ateş ve bulantı ateşten daha sık görülmektedir. İlaç ateşi tedavi başlangıcından kısa bir süre sonra olabilir. Ancak birkaç hafta sonra ortaya çıkması da nadir değildir ya da bazı olgularda olduğu gibi, aylar yıllar sonra da olabilir.

Şüpheli olan ilacın tedaviden çıkarılmasıyla tanı konulmaktadır. Hastaların çoğunda 72 saatte ilacın çıkarılmasıyla ateş düşer. Bazı olgularda haftalar sonra ateş düşebilir.

Daha Az Görülen Nedenler

İyatrojenik (oluşturulan) ateş: Genellikle psikiyatrik hastalığı olan kadınlarda ve sağlık çalışanlarında görülür. Ateşi olmasından dolayı sekonder kazanımlar bekleyen bireylerin başvurabileceği bir yöntemdir. Bu bireyler kendilerine zarar verebilir, çok sayıda hastane yatışlarına, invaziv tanısal testlerin yapılmasına, hatta operasyona bile sebebiyet verebilirler.

Termometre manipüle edilerek de yüksek ateş değeri ölçümlerine yol açar. Bu manipülasyonlar çok yüksek ateş değerine yol açabilir, bazen 41°C'nin üzerine çıkabilir. Ateş sikluslarıyla hasta davranışı, fizik muayene bulguları (terleme, titreme, battaniye ile örtünme, ekstremitelerde soğukluk, taşikardi) uyumlu değildir. Son zamanlarda elektronik termometrelerin yaygın olarak kullanılması bu tür manipülasyonların önüne geçmiştir.

Hastalar allerjik oldukları bilinen bazı ilaçları uygulayarak da ateş yüksekliği sağlayabilirler. Fenolfitalein bu tür maddelerden biridir ya da bazı yabancı maddelerin parenteral uygulanması ateş yüksekliğine yol açabilir (süt, idrar, kültür materyali, feçes). Yapılan tetkiklerde genellikle polimikrobiyal bakteri saptanmakta, farklı patojenlerle bakteremi epizodu olmakta ya da tekrarlayan yumuşak doku infeksiyonları olmaktadır.

Isı hemostazı bozuklukları: Isı hemostazı bozuklukları genellikle hipotalamik disfonksiyonun ardından (masif strok ya da anoksik beyin injürisi) ya da anormal ısı dağılımı durumlarında (örn. iktiyozis) görülür. Aşırı ısı üretimi hipertiroidizm gibi hastalıklara bağlı da olabilir.

Diş apseleri: Apikal diş apseleri nadiren NBA'ya yol açmaktadır. Literatürde bildirilen 20 olguda, dişin çekilmesiyle antibiyotik tedavisi yapmadan ateşin düştüğü görülmüştür (52). Beyin apseleri, menenjit, mediastinal apseler ve endokardit gibi oral hastalıkla ilişkili durumlar, dental NBA'dan daha fazla görülmektedir.

Diğer infeksiyonlar: Çok sayıda sinsi, gizli infeksiyon NBA ile ilişkilidir ve genellikle Q ateşi, leptospiroz, psittakoz, tularemi ve meliyoidoz gibilerinin pulmoner komponenti vardır. NBA ile ilişkili yine az görülen bazı infeksiyonlar vardır ki pulmoner belirtileri yoktur. Bunlar sifiliz, dissemine gonokok infeksiyonu, kronik meningokoksemi, whipple hastalığı ve yersiniyozdur.

Alkolik hepatit: Alkolik hepatitin karakteristik belirti ve bulguları ateş, hepatomegali, sarılık ve iştahsızlıktır. Ateş orta derecede yüksektir. Alkolik hepatit için karakteristik laboratuvar anomalileri vardır. Aminotransferaz yüksekliğinin 500'ün altında olması en tipik olanıdır. Aspartat aminotransferaz yüksekliği, alanin aminotransferazdan daha fazladır, genellikle oran 2'nin üzerindedir ve bu durum diğer karaciğer hastalıklarında çok nadir görülür (53).

Diğer: Birçok sayıda noninfeksiyöz hastalık NBA'ya neden olmaktadır. Bunlardan bazıları aşağıda sunulmuştur:

• Pulmoner emboli; dispne, plevratik ağrı, öksürük ve hemoptizi en sık yakınma ve bulgularıdır.

• Hematom; travma, aort anevrizması rüptürü ya da antikoagüle hastalarda spontan olarak meydana gelebilir ve ardından inflamasyon gelişir. Kalça, pelvis ve retroperiton önemli miktarda kanı gizleyebilir.

• Hipertiroidizm ve subakut tiroidit; nadiren NBA sebebi olabilir. Bu gibi durumlar genellikle klinik olarak tanınmaktadır.

• Ateşin diğer endokrin nedenleri arasında feokromasitoma ve adrenal yetersizlik gösterilebilir.

• Herediter periyodik ateş sendromları, ailevi Akdeniz ateşi tümör nekroz faktörü reseptör 1 ilişkili periyodik sendrom (TRAPS), hiper-IgD sendromu, Muckle-Wells sendromu ve ailesel soğuk otoinflamatuvar sendrom (54).

KAYNAKLAR

  1. Petersdorf RG, Beeson PB. Fever of unexplained origin: report on 100 cases. Medicine (Baltimore) 1961; 40: 1-30.
  2. Alt HL, Barker MH. Fever of unknown origin. J Am Med Assoc 1930; 94: 1457-61.
  3. Jacoby GA, Swartz MN. Fever of undetermined origin. N Engl J Med 1973; 289: 1407-10.
  4. de Kleijn EM, Vandenbroucke JP, van der Meer JW. Fever of unknown origin (FUO). IA prospective multicenter study of 167 patients with FUO, using fixed epidemiologic entry criteria. The Netherlands FUO Study Group. Medicine (Baltimore) 1997; 76: 392-400. [Özet]
  5. Knockaert DC, Vanneste LJ, Bobbaers HJ. Fever of unknown origin in elderly patients. J Am Geriatr Soc 1993; 41: 1187-92. [Özet]
  6. Miller RF, Hingorami AD, Foley NM. Pyrexia of undetermined origin in patients with human immunodeficiency virus infection and AIDS. Int J STD AIDS 1996; 7: 170-5. [Özet]
  7. Vanderschueren S, Knockaert D, Adriaenssens T, Demey W, Durnez A, Blockmans D, et al. From prolonged febrile illness to fever of unknown origin: the challenge continues. Arch Intern Med 2003; 163: 1033-41. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  8. Zenone T. Fever of unknown origin in adults: evaluation of 144 cases in a non-university hospital. Scand J Infect Dis 2006; 38: 632-8. [Özet]
  9. Bleeker-Rovers CP, Vos FJ, de Kleijn EM, Mudde AH, Dofferhoff TS, Richter C, et al. A prospective multicenter study on fever of unknown origin: the yield of a structured diagnostic protocol. Medicine (Baltimore) 2007; 86: 26-38. [Özet]
  10. Calangu S, Kaysı A, Dilmener M, Oran M, Ergun S. Fever of unknown origin. İ Ü Tıp Fak Mecm 1984; 47: 480-9.
  11. Tabak F, Mert A, Dumankar A, Altıparmak MR, Aktuğlu Y. Nedeni bilinmeyen ateş olgularımız. Klinik Gelişim 1995; 8: 3638-41.
  12. Karan MA, Erten N, Araz M, Tasşçıoğlu C, Kaysı A. Fever of unknown origin: the presentation of 26 cases. Klimik Dergisi 1995; 8: 124-6. [PDF]
  13. Mert A, Tabak F, Dumankar A, Aykaç İ, Süve İ, Aktuğlu Y. Fever of unknown origin: the presentation of 50 cases. Klimik Dergisi 1996; 8: 18-21. [PDF]
  14. Coşkun D, Dağ Z, Göktaş P. Nedeni bilinmeyen ateş olguları. VIII. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Kongresi Kongre Özet Kitabı Antalya 6-10 Ekim 1997: 667.
  15. Aktaş F, Gürdoğan K, Şenol E, Hızel K, Ulutan F. Nedeni bilinmeyen ateş. 34 olgu analizi. VIII. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Kongresi Kongre Özet Kitabı Antalya 6-10 Ekim 1997: 666.
  16. Saltoğlu N, Taşova Y, Yılmaz G, Dündar İ. Nedeni bilinmeyen ateş. 54 olgu analizi. VIII. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Kongresi Kongre Özet Kitabı Antalya 6-10 Ekim 1997: 670.
  17. Uzun O. FUO and tuberculosis. İnfeksiyon Bülteni 1996; 1: 13-6.
  18. Kucukardali Y, Kocak N, Yazici H, Çankır Z, Nalbant S, Top C, et al. Fever of unknown origin: the presentation of 82 cases. Klimik Dergisi 2001; 6: 171-7.
  19. Kucukardali Y, Oncul O, Cavuslu S, Danaci M, Calangu S, Erdem H, et al. Fever of Unknown Origin Study Group The spectrum of diseases causing fever of unknown origin in Turkey: a multicenter study. Int J Infect Dis 2008; 12: 71-9. [Özet]
  20. Saltoglu N, Tasova Y, Midikli D, Aksu HS, Sanli A, Dundar IH. Fever of unknown origin in Turkey: evaluation of 87 cases during a nineyear-period of study. J Infect 2004; 48: 81-5. [Özet]
  21. Erten N, Saka B, Ozturk G, Karan MA, Tascioglu C, Dilmener M, et al. Fever of unknown origin: a report of 57 cases. Int J Clin Pract 2005; 59: 958-60. [Özet]
  22. Onal IK, Cankurtaran M, Cakar M, Halil M, Ulger Z, Doğu BB, et al. Fever of unknown origin: what is remarkable in the elderly in a developing country. J Infect 2006; 52: 399-404. [Özet]
  23. Colpan A, Onguru P, Erbay A, Akinci E, Cevik MA, Eren SS, et al. Fever of unknown origin: analysis of 71 consecutive cases. Am J Med Sci 2007; 334: 92-6. [Özet]
  24. Ergönül O, Willke A, Azap A, Tekeli E. Revised definition of fever of unknown origin: limitations and opportunities. J Infect 2005; 50: 1-5. [Özet]
  25. Tabak F, Mert A, Celik AD, Ozaras R, Altiparmak MR, Ozturk R, et al. Fever of unknown origin in Turkey. Infection 2003; 31: 417-20. [Özet]
  26. Petersdorf RG. Fever of unknown origin. An old friend revisited. Arch Intern Med 1992; 152: 21-2.
  27. Durack, DT, Street, AC. Fever of unknown origin: re-examined and redefined. In: Remington JS, Swartz MN (eds). Current Clinical Topics in Infectious Diseases. Boston: Blackwell Science, 1991: 35.
  28. Pizzo PA, Lovejoy FH Jr, Smith DH. Prolonged fever in children: review of 100 cases. Pediatrics 1975; 55: 468-73. [Özet]
  29. Chow A, Robinson JL. Fever of unknown origin in children: a systematic review. World Journal of Pediatrics 2011; 7: 5-10. [Özet]
  30. Norman DC, Yoshikawa TT. Fever in the elderly. Infect Dis Clin North Am 1996; 10: 93-9. [Özet]
  31. Tal S, Guller V, Gurevich A, Levi S. Fever of unknown origin in the elderly. J Intern Med 2002; 252: 295-304. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  32. Hirschmann JV. Fever of unknown origin in adults. Clin Infect Dis 1997; 24: 291-300. [PDF]
  33. Zacharski LR, Kyle RA. Significance of extreme elevation of erythrocyte sedimentation rate. JAMA 1967; 202: 264-6.
  34. Knockaert DC, Mortelmans LA, De Roo MC, Bobbaers HJ. Clinical value of gallium-67 scintigraphy in evaluation of fever of unknown origin. Clin Infect Dis 1994; 18: 601. [Özet]
  35. Bleeker-Rovers CP, Vos FJ, Mudde AH, Dofferhoff AS, de Geus-Oei LF, Rijnders AJ, et al. A prospective multi-centre study of the value of FDG-PET as part of a structured diagnostic protocol in patients with fever of unknown origin. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007; 34: 694-703. [Özet]
  36. Bleeker-Rovers CP, Vos FJ, Corstens FH, Oyen WJ. Imaging of infectious diseases using [18F] fluorodeoxyglucose PET. Q J Nucl Med Mol Imaging 2008; 52: 17-29. [Özet]
  37. Knockaert DC, Dujardin KS, Bobbaers HJ. Long-term follow-up of patients with undiagnosed fever of unknown origin. Arch Intern Med 1996; 156: 618-20. [Özet]
  38. Zhiyong Z, Bingjun L, Xiaoju L, Xinjian F, Ping F, Wenya W. Fever of unknown origin: a report from China of 208 cases. Int J Clin Pract 2003; 57: 592-6. [Özet]
  39. Mourad O, Palda V, Detsky AS. A comprehensive evidence-based approach to fever of unknown origin. Arch Intern Med 2003; 163: 545-51. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  40. Sipahi OR, Senol S, Arsu G, Pullukcu H, Tasbakan M, Yamazhan T, et al. Pooled analysis of 857 published adult fever of unknown origin cases in Turkey between 1990-2006. Med Sci Monit 2007; 13: CR318-22. [Özet]
  41. Foley NM, Miller RF. Tuberculosis and AIDS: is the white plague up and coming? J Infect 1993; 26: 39-43. [Özet]
  42. Greenberg SD, Frager D, Suster B, Walker S, Stavropoulos C, Rothpearl A. Active pulmonary tuberculosis in patients with AIDS: spectrum of radiographic findings (including a normal appearance). Radiology 1994; 193: 115-9. [Özet]
  43. Arnow PM, Flaherty JP. Fever of unknown origin. Lancet 1997; 350: 575-80.
  44. Tholcken CA, Huang S, Woods GL. Evaluation of the ESP Culture System II for recovery of mycobacteria from blood specimens collected in isolator tubes. J Clin Microbiol 1997; 35: 2681-2. [Özet] [PDF]
  45. Smith MB, Bergmann JS, Woods GL. Detection of Mycobacterium tuberculosis in BACTEC 12B broth cultures by the Roche Amplicor PCR assay. J Clin Microbiol 1997; 35: 900-2. [Özet] [PDF]
  46. Eyckmans L, Wouters R, Vandenbroucke J. Unexplained fever: seven year experience. Acta Clin Belg 1973; 28: 232-7.
  47. Kazanjian PH. Fever of unknown origin review of 86 patients treated in community hospitals. Clin Infect Dis 1992; 15: 968-73. [Özet]
  48. Knockaert DC, Vanneste LJ, Vanneste SB, Bobbaers HJ. Fever of unknown origin in the 1980s. An update of the diagnostic spectrum. Arch Intern Med 1992; 152: 51-5. [Özet]
  49. Molavi A. Endocarditis: recognition, management, and prophylaxis. Cardiovasc Clin 1993; 23: 139-74.
  50. Mueller PS, Terrell CL, Gertz MA. Fever of unknown origin caused by multiple myeloma: a report of 9 cases. Arch Intern Med 2002; 162: 1305-9. [Özet]
  51. Mackowiak PA, LeMaistre CF. Drug fever: a critical appraisal of conventional concepts. An analysis of 51 episodes in two Dallas hospitals and 97 episodes reported in the English literature. Ann Intern Med 1987; 106: 728-33. [Özet]
  52. Siminoski K. Persistent fever due to occult dental infection: case report and review. Clin Infect Dis 1993; 16: 550. [Özet]
  53. Cohen JA, Kaplan MM. The SGOT/SGPT ratio--an indicator of alcoholic liver disease. Dig Dis Sci 1979; 24: 835-8. [Özet]
  54. Drenth JP, van der Meer JW. Hereditary periodic fever. N Engl J Med 2001; 345: 1748-57.

Yazışma Adresi:

Prof. Dr. Yaşar KÜÇÜKARDALI

Yeditepe Üniversitesi Tıp Fakültesi,

İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İSTANBUL

E-posta: yasarkardali@yahoo.com

Yazdır