Akut Tonsillofarenjitler: Antimikrobiyal Tedavi
Dr. Sercan ULUSOY
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İZMİR
Antimicrobial Treatment of Acute Tonsillopharyngitis
Anahtar Kelimeler: Antibiyotik, akut tonsillofarenjit,
Key Words: Antibiotics, acute tonsillopharyngitis
Bilindiği gibi solunum yolu infeksiyonları alt ve üst solunum yolu infeksiyonları olmak üzere ikiye ayrılmaktadır. Üst solunum yolu infeksiyonları insanlarda en sık görülen toplum kökenli infeksiyonlar olup, tüm solunum yolu infeksiyonlarının yaklaşık yarısını oluşturmaktadır. Bunların içinde de akut tonsillofarenjitler ilk sırada (%50-60) yer almaktadır. Ancak bilindiği gibi akut tonsillofarenjitlerin çok büyük bir kısmı (çocuklarda %75, erişkinlerde %90) virüsler ile oluşmaktadır. Bakteriler akut tonsillofarenjit olgularının daha az bir kısmında etken olarak karşımıza çıkmakta ve bakteriyel etkenlerin hemen tamamına yakını (%95) A grubu beta-hemolitik streptokoklar (AGBHS)'dan (Streptococcus pyogenes) oluşmaktadır. Genel uygulamada klinik olarak akut tonsillofarenjit tanısı koyulan olguların hemen tamamında antibiyotik kullanımı alışkanlığı göz önüne alındığında akut tonsillofarenjitlerin gereksiz antibiyotik kullanımının en sık olduğu durumlardan biri olduğu kolaylıkla anlaşılabilmektedir. Bir başka deyişle ortalama her dört akut tonsillofarenjit olgusunun üçünde gereksiz yere antibiyotik kullanılmaktadır. Rinovirüsler, koronavirüsler, adenovirüsler, herpes simpleks virüsleri, parainfluenza virüsler, koksakivirüs A, Epstein-Barr virüsü, sitomegalovirüs, hatta insan immünyetmezlik virüsü (HIV) gibi virüsler akut tonsillofarenjitlerin en sık nedenleri arasında yer alır ve doğaldır ki bu infeksiyonların tedavisinde antibiyotiklerin yeri yoktur. Antibiyotik tedavisinin endike olduğu bakteriyel kökenli akut tonsillofarenjitlerin hemen tamamında karşılaştığımız bakterinin ise S. pyogenes veya AGBHS olduğu daha önce vurgulanmıştı. Elbette ki bu bakteri dışında da; örneğin C ve G grubu streptokoklar, anaeroplar, Neisseria gonorrhoeae, Corynebacterium diphtheriae, Arcanobacterium haemolyticum, Yersinia enterocolitica gibi bakterilerde etken olabilirse de bunların görülme sıklıkları son derece düşüktür. Üstelik C. diphtheriae ve N. gonorrhoeae dışında bu etkenlerin neden olduğu akut tonsillofarenjitlerde antimikrobiyal tedavinin bir yararı da gösterilememiştir. Ayrıca, mikrobiyoloji laboratuvarlarında rutin boğaz kültürü incelemesinde bu bakteriler araştırılmaz. Sadece AGBHS üremesi olup olmadığı araştırılır ve bunun sonucu rapor edilir. Bu nedenle klinik olarak akut tonsillofarenjit tanısı koyulan bir hastada yapılması gereken en önemli şey bunun AGBHS tonsillofarenjiti olup olmadığının ayrımıdır. Ancak bunu yapmak da her zaman çok kolay olmamaktadır. Gerçekten de viral ve bakteriyel tonsillofarenjitler klinik olarak önemli benzerlikler göstermekte ve ayırıcı tanıyı yapmak çoğu zaman zor olmaktadır. Yine de AGBHS tonsillofarenjitinin antibiyotik tedavisinin kesinlikle endike olduğu tek sık görülen akut tonsillofarenjit şekli olması nedeniyle, klinisyen olgunun AGBHS'ye bağlı olup olmadığı konusunda mümkün olduğunca hızlı ve sağlıklı karar vermek zorundadır.
Kanıtlanmış bir AGBHS tonsillofarenjiti ile yakın ilişki veya toplumdaki yüksek AGBHS infeksiyonu seroprevalansı, klinik olarak tanı koyulmuş bir olguda tanıyı kuvvetle destekleyen deliller olmakla birlikte, bu tahminler en iyi olasılıkla %80 civarında doğruyu yansıtır. Bu nedenle AGBHS tonsillofarenjiti tanısının koyulmasında boğaz sürüntü kültüründe AGBHS'nin gösterilmesi altın standarttır. Kuralına uygun olarak alınmış ve incelenmiş bir boğaz kültürünün AGBHS saptama olasılığı %95 oranında bir duyarlılığa sahiptir. Boğaz sürüntü örnekleri her iki tonsil yüzeyinde ve arka farenks duvarından alınmalıdır. Eküvyon hiçbir zaman ağzın diğer bölgelerine değdirilmemelidir. Bir diğer önemli nokta da şudur: Kültürde üreyen AGBHS kolonilerinin sayısı infeksiyon veya taşıyıcılık ayrımı açısından asla bir kriter değildir.
Boğaz kültürlerinin tanıdaki yüksek duyarlılıklarına karşın önemli bir dezavantajları vardır. Bu da kültür sonuçlarının belirlenmesi için geçmesi gereken 24 saat veya daha uzun süredir. Tanıya yönelik daha çabuk sonuç alınabilmesi için hızlı antijen saptama yöntemleri (HASY) geliştirilmiştir. Bu testlerin boğaz kültürleri ile karşılaştırıldıklarında %95 ve üzerinde bir özgüllüğe sahip olmaları en önemli avantajlarıdır. Bir başka deyişle yanlış pozitif test sonuçları son derece azdır ve kültüre gerek kalmaksızın AGBHS tanısı koyulabilir. Boğaz kültürüne oranla çok çabuk sonuç verebilmeleri diğer önemli bir avantajıdır. Buna karşın dezavantajları da söz konusudur. Özgüllükleri yüksek olmasına rağmen duyarlılıkları aynı oranda yüksek değildir. En fazla %80-90 civarındaki duyarlılıkları nedeniyle yanlış negatif sonuçlara sıkça rastlanabilir. İlk kullanıma giren lateks aglutinasyon yöntemine dayalı HASY'lere oranla ELISA gibi daha yüksek duyarlılığa sahip testlerde bile bu oranların düşük olması nedeniyle HASY negatif olgularda boğaz kültürü ile doğrulama yapılmalıdır.
AGBHS tonsillofarenjiti tanısında sık yapılan bir yanlış da antistreptolizin-O (ASO) titrelerine bakılarak yapılan değerlendirmelerdir. ASO pozitifliklerinin geçmişteki veya eş zamanlı olmayan immünolojik olayları yansıtması nedeniyle akut AGBHS tonsillofarenjitlerinin tanısında bir yeri olmadığı asla unutulmamalı ve bu teste itibar edilmemelidir. Bu testler ancak nonsüpüratif geç komplikasyonlar olan akut glomerülonefrit veya akut romatizmal ateş gibi durumlardan kuşkulanıldığı durumlarda geçirilmiş streptokok infeksiyonunu doğrulayıcı veya akut infeksiyonluları taşıyıcılardan ayırmaya yardımcı olan testlerdir.
AGBHS Tonsillofarenjitinde Tedavi İlkeleri
Birçok bakteriyel infeksiyon hastalığında olduğu gibi AGBHS tonsillofarenjitleri de immün sistemi normal olan konakta tedavi edilmese bile 3-5 gün içinde kendi kendini sınırlayabilir. Üstelik tedaviye başlanması hastalık belirtilerinin başlamasından sonraki 9 güne kadar geciktirilebilir ve bu durumda dahi nonsüpüratif bir komplikasyon olan akut romatizmal ateş önlenebilir. Bu durum AGBHS tonsillofarenjiti düşünülen bir hastada hekime tedaviye başlama konusunda gerçekten önemli bir esneklik sağlamakla birlikte tedavinin ihmal edilebileceği anlamına gelmez. AGBHS tonsillofarenjitinin tanısı doğru koyulmalı ve tedavi edilmelidir. Bunun dört önemli gerekçesi; süpüratif komplikasyonların (akut romatizmal ateş, akut glomerülo nefrit) önlenmesi, nonsüpüratif komplikasyonların (otit, sinüzit, mastoidit vs.) önlenmesi, klinik iyileşmenin hızlandırılarak hastanın normal yaşamına daha çabuk dönmesi ve salgınların önlenmesidir. Daha önce de belirtildiği gibi, bu tür infeksiyonlarda yani semptomatik tonsillofarenjiti olan kişilerde boğazda AGBHS'nin varlığının mikrobiyolojik veya immünolojik yöntemlerle kanıtlanması için gereğinden fazla süremiz vardır. O nedenle bu yöntemlerle AGBHS tonsillofarenjitini kanıtlamadan antimikrobiyal tedaviye başlamamak bu infeksiyonlarda akılcı antibiyotik kullanımı açısından yapılabilecek en olumlu iştir. Ancak, klinik ve epidemiyolojik bulgular ve veriler çok güçlü bir şekilde AGBHS tonsillofarenjitini destekliyorsa, laboratuvar sonuçlarını beklemeden de tedaviye başlanabilir. Ancak laboratuvar sonuçları negatif geldiğinde tedavi kesilmelidir. Antimikrobiyal tedaviye erken başlanmasının tek bir yararı vardır. O da infeksiyonun belirti ve bulgularının çok daha hızlı gerilemesidir.
O halde; klinik olarak akut tonsillofarenjit tanısı koyulan bir hastada ilk yapılması gereken şey daha önce de vurgulandığı gibi tablonun AGBHS'ye bağlı olup olmadığına karar vermektir. Bunun için pozitif bir HASY ve/veya pozitif bir boğaz kültürü gerekir. Bu takdirde tonsillofarenjitin AGBHS'ye bağlı olduğu kabul edilir. Negatif bir HASY ise AGBHS tanısını ekarte ettirmediğinden, HASY'nin negatif çıktığı durumlarda boğaz kültürü yapılmalıdır. Boğaz kültürü de negatif çıkarsa hekim bu tanıdan uzaklaşmalı, viral bir tonsillofarenjit düşünüp semptomatik tedaviye yönlenmelidir.
Tedaviye başlama endikasyonları bu şekilde belirlendiğine göre akla gelen ikinci soru tedavide hangi antibiyotiklerin kullanılacağıdır. AGBHS tonsillofarenjitlerinin tedavisinde birçok infeksiyonda olduğu gibi değişik seçeneklerimiz vardır (Tablo 1). Antibiyotik direncinin giderek önem kazandığı günümüzde AGBHS'ler bu konuda zorluk çıkarmayan ender bakteriler arasında ilk sıralarda gelmektedir. Penisilinler 50 yılı aşkın bir süreden beri AGBHS tonsillofarenjiti tedavisinde kullanılmaktadır ve kontrollü çalışmalarla akut romatizmal ateşin ilk atağını engellediği gösterilmiş tek antimikrobiyal ilaçtır. Ayrıca, bu kadar uzun süredir kullanımda olmasına karşın dünyada günümüze kadar hiçbir AGBHS kökeninde penisilin direnci gösterilememiştir.
Penisilinin dışında ampisilin ve amoksisilin gibi aminopenisilinler, oral sefalosporinler, makrolidler, linkozamidler ve ketolidler gibi çok sayıda antibiyotik grubu da AGBHS'lere karşı oldukça etkilidir. Bütün bunlara rağmen penisilin halen kanıtlanmış etkinliği, güvenilirliği, dar etki alanı ve düşük tedavi maliyeti gibi avantajlarıyla tedavide hala ilk seçenek ilaç olarak yerini korumaktadır. Bu nedenle 10 gün süreyle oral penisilin V (50.000 IU/kg/gün 3-4 doza bölünmüş olarak) veya tek doz benzatin penisilin G (çocuklarda 27 kg'ın altında 0.6 MU, 27 kg'ın üzerinde 1.2 MU) intramusküler (IM) olarak uygulanır. Parenteral ve oral penisilin tedavileri eş değer etkinliğe sahiptir. Parenteral uygulama oral tedaviyi tolere edemeyenlerde, uyum sorunu olanlarda, tekrarlayan tonsillofarenjit ataklarında ve romatizmal kalp hastalığı olanlarda tercih edilmelidir.
Oral penisilinin alternatifi olarak ampisilin veya amoksisilin gibi oral aminopenisilinler de 10 günden az olmamak kaydıyla kullanılabilir. Amoksisilinin penisiline göre kan düzeyi daha yüksek ve plazma yarı ömrü daha uzundur. Burada unutulmaması gereken bir nokta da AGBHS'lerin beta-laktamaz üretmedikleridir. Bu nedenle ampisilin-sulbaktam veya amoksisilin-klavulanik asit gibi beta-laktamaz inhibitörü ajanların kullanımı tedavide ek bir yarar sağlamaz. Bu ajanların genel olarak ampisilin veya amoksisiline bir üstünlükleri olmadığı gibi daha pahalı ve daha geniş spektrumlu ajanlar olmalarından dolayı AGBHS tonsillofarenjitlerinin tedavisinde ilk seçenek olarak kullanılmaları da önerilmez.
Penisilin tedavisinde en önemli nokta bakteriyel eradikasyon için oral tedavinin 10 gün sürdürülmesi gerektiğidir. Daha kısa süren tedavilerde klinik yanıt alınsa bile bakteriyel eradikasyon olasılığı azalmakta, tekrarlama ve süpüratif olmayan komplikasyon riski artmaktadır. Bu özellik hastaya çok iyi anlatılmalı, yakınmaları geçse bile tedaviyi 10 günden önce kesmemesi gerektiği önemle vurgulanmalıdır.
AGBHS infeksiyonlarında oral penisilin tedavisinden sonra %6-38 arasında tedavi başarısızlığı bildiren çalışmalar mevcuttur. Bunun nedenleri olarak; doz ve süre açısından tedavi uyumsuzluğu, boğaz florasında bulunan bakteriler tarafından salgılanan beta-laktamazların etkisi ile penisilinlerin parçalanması, antibiyotiğe tolerans gelişmesi ve kronik AGBHS taşıyıcılığı gibi faktörler ileri sürülmektedir.
Penisilin allerjisi olanlarda eritromisin önerilir. Genellikle 10 günlük oral tedavi (20-40 mg/kg/gün) AGBHS'nin farenksten eradikasyonu için yeterlidir. Aslında, günümüzde azitromisin, sefuroksim aksetil, sefiksim ve sefpodoksim proksetil, telitromisin gibi oral antibiyotikler AGBHS tonsillofarenjiti tedavisinde 5 gün süre ile uygulandıklarında başarılı sonuçlar alınmaktadır. Ancak, bu kısa süreli oral antibiyotik tedavi rejimleri ile ilgili çok sayıda klinik çalışma sonuçlarının bulunmadığı, bunların geniş spektrumlu oldukları ve üstelik daha kısa süreli kullanımlarına rağmen daha pahalı rejimler oldukları göz önünde bulundurulduğunda bu endikasyonda ilk seçenek ilaçlar olarak düşünülmemelidir. Son yıllarda kullanıma giren yeni bir antibiyotik grubu olan ketolidlerin ilk ve tek temsilcisi olan telitromisinin AGBHS tonsillofarenjitlerinde günde tek doz 800 mg dozunda 5 gün süreyle kullanıldığında standart 10 günlük penisilin V tedavisiyle etkinlik ve yan etki açısından eş değer olduğu bildirilmiştir.
Aminoglikozidler, sülfonamidler, trimetoprim-sülfametoksazol, kloramfenikol ve tetrasiklinler streptokokal tonsillofarenjit tedavisinde kullanılmamalıdır. Çünkü AGBHS'ler bu antibiyotiklere karşı çoğunlukla dirençlidir.
AGBHS tonsillofarenjitleriyle ilgili olarak sıkça tartışılan bir konu da böyle bir hasta ile yakın temasta bulunan kişilere boğaz kültürü yapılması veya tedavilerinin gerekli olup olmadığıdır. Bu sorunun da yanıtı açıktır. AGBHS tonsillofarenjiti olan hastalarla yakın teması olan kişilerin boğaz kültürlerinin yapılmasına gerek olmadığı gibi tedavisine de gerek yoktur. Yalnız, sık infeksiyon geçirenler veya nonsüpüratif komplikasyon riskinin yüksek olduğu kişiler bunun dışındadır. Ayrıca, kanıtlanmış AGBHS tonsillofarenjiti tanısıyla uygun süre ve dozda tedavi almış hastalarda tedavi sonu boğaz kültürü kontrolü yapılmasına da kesinlikle gerek yoktur. Bu konuda en sık karşılaşılan soru ise boğazında AGBHS taşıyan asemptomatik kişilerin tedavisinin gerekip gerekmediğidir. Boğazında AGBHS taşıyan asemptomatik kişiler bu bakteriye karşı herhangi bir immünolojik tepkime göstermez. Bu kökenler avirülandır. Bu nedenle asemptomatik, fakat kültür pozitif kişilerde, özellikle çocuklarda antibiyotik tedavisi son derece irrasyonel bir girişimdir. Ancak çok sayıda tekrarlayan kültür pozitif atak geçiren semptomatik kişilerin tedavisi gereklidir. Bu tür hastalarda tedavi ile ilgili kontrollü çalışmalar yetersiz olmakla birlikte değişik öneriler mevcuttur. Bu öneriler arasında klindamisin veya amoksisilin-klavulanik asidin 4 günü rifampisin ile kombine olmak kaydıyla 10 günlük kullanımları da bulunmaktadır.
Bu bağlamda üzerinde en fazla tartışılan bir konu da uygun ve yeterli süre tedavi gören ve sonrasında boğaz kültürlerinde hala AGBHS üreyen asemptomatik hastalarda nasıl bir yol izleneceğidir. Günümüzde bu sorunun yanıtı netlik kazanmıştır. Kanıtlanmış bir AGBHS tonsillofarenjitinin uygun antibiyotikle uygun süre ve dozda tedavisinden sonra asemptomatik hale gelmiş fakat boğaz kültürü pozitif hastalarda tedavinin devamına kesinlikle gerek yoktur. Bunun tek istisnası romatizmal ateş öyküsü olan hastalardır.
Görüldüğü gibi AGBHS tonsillofarenjitleri ile ilgili oldukça karmaşık gibi görülen öneriler aslında son derece basittir. Bu olguların tedavisinde sözü edilen bazı kurallara uymak doğru antibiyotik kullanımı için yeterli olacaktır. Kanıtlanmış AGBHS tonsillofarenjitlerinde uygun süre ve dozda tedavi sonrasında kontrol kültürüne gerek olmadığı unutulmamalıdır. Ayrıca, bu olgularla yakın temas içinde olan aile bireylerinin boğaz kültürlerinin alınmasına ve asemptomatik taşıyıcıların tedavilerine gerek olmadığı da akılda tutulmalıdır.
Peritonsiller apse gelişen olgularda penisilin tedavisi ile birlikte cerrahi drenaj uygulanır. AGBHS dışı etkenlerle oluşan tonsillofarenjitlerde tedavi önerileri şöylece özetlenebilir. Anaeropların da etken olduğu Vincent anjininde penisilin, Ludwig anjininde ise penisilin ile birlikte metronidazol uygulanır. Etken olarak mikoplazma veya klamidya düşünülürse eritromisin veya diğer yeni makrolidler kullanılabilir. Etken gonokoksa tek doz 250 mg IM seftriakson etkilidir. Difteri olgularında penisilin tedavisinin yanı sıra difteri antitoksini verilmelidir.
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ
Dr. Sercan ULUSOY
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
İnfeksiyon Hastalıkları ve
Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
İZMİR