Oral Hipoglisemikler
Prof. Dr. Miyase BAYRAKTAR*
* Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji Bilim Dalı, ANKARA
Tüm diabetes mellitus (DM)’lu hastaların %80-90’ı Tip 2 DM’lidir. Tip 2 DM hem insülin rezistansı hem de insülin sekresyonunda azalma ile karakterizedir. Hastaların önemli bir kısmı sadece uygun diyet ve egzersiz programı ile yıllarca kan glukoz değerlerini iyi kontrollü bir şekilde götürebilirler. Diyet ve egzersiz ile kontrol edilemeyen hastalarda farmakolojik tedavi gereklidir. Tip 2 DM tedavisinde ülkemizde şimdiye dek kullandığımız oral hipoglisemikleri 3 grupta toplamak mümkündür:
1. Sülfonilüreler,
2. Biguanidler,
3. Alfa-glukozidaz enzim inhibitörleri.
Son yıllarda bunlara farklı etkili oral bazı ajanlar eklenmiştir. Bunlardan “DM tedavisinde yeni oral ilaçlar” başlığı altında değinilecektir. Bu grup ilaçlardan ülkemize son günlerde bir insülin sekretokoku olan repaglinid girmiştir. Yakın bir zamanda benzer etkideki nateglinid ve insülin duyarlılığını arttırıcı ajan roziglitozonun gireceği bilinmektedir.
Her ne kadar genel başlık oral hipoglisemiklerse de gerçekte ne biguanid ne de akarboz tek başına kullanıldıklarında hipoglisemiye neden olmazlar. Oral ilaçlar tek olarak monoterapide veya kombinasyonlar şeklinde kullanılabilir.
SÜLFONİLÜRELER
Hipoglisemik ajan olarak ilk kullanılan ilaçlar, sülfonilürelerdir. Sülfonilürelerin hipoglisemik etkileri, ilk kez 1942 yılında farkedilmiştir. Bu grubun keşfedilen ilk ilacı karbutamid çok fazla yan etkisi olduğundan dolayı insanlarda kullanılamamıştır. Sonradan geliştirilen tolbutamid, Tip 2 DM tedavisinde kullanılan ilk sülfonilüre olmuştur. O zamandan beri ise birçok sülfonilüre preparatı rutin kullanılıma girmiştir. Aradan geçen 50 yıla rağmen sülfonilüreler hala Tip 2 DM tedavisinde yerlerini önemli ölçüde korumaktadırlar.
İlk geliştirilen sülfonilüreler karbutamid, klorpropamid, tolbutamid, asetohekzamid birinci jenerasyon ürünlerdir ve kullanımları günümüzde son derece azdır. İkinci jenerasyon sülfonilüreler dediğimiz glibornurid, glipizid, glibenklamid, gliklazid ve son yıllarda geliştirilen glimepirid şimdi kullandığımız ilaçlardır. Birinci jenerasyon ilaçlar iyonik ve noniyonik olarak plazma proteinlerine bağlanırlar ve bazı ilaçlarla (sülfonamidler, klofibrat, salisilatlar, nonsteroidal antiinflamatuvar ajanlar) etkileşimleri fazladır. Buna karşılık ikinci jenerasyon ürünler plazma proteinlerine sadece noniyonik olarak bağlandıklarından aktif plazma seviyeleri diğer ilaçlarla çok daha az değişim gösterir. Dolayısıyla ilaç etkileşimleri birinci jenerasyon sülfonilürelere göre daha azdır.
Birinci ve ikinci jenerasyon ilaçların ya da her grup içindekilerin etkinliği birbirinden çok farklı değildir. Bu nedenle bir ilaçtan diğerine değişim kan glukoz kontrolünde çok fazla değişiklik göstermez. Sülfonilüreleri birbiriyle kombine etmenin de gereği yoktur.
Etki Mekanizmaları
Sülfonilürelerin primer etkisi beta hücreden insülin sekresyonunun uyarılmasıdır. Dolayısıyla etkili olabilmeleri için fonksiyon yapabilen pankreasa gereksinim vardır. Alınımlarını takiben vena portada ve daha sonra periferik sistemde plazma insülin ve C-peptid seviyeleri hızla yükselir. Sülfonilüreler yıllardır kullanılmakla beraber beta hücre üzerindeki etki mekanizmaları ancak son zamanlarda açıklığa kavuşmuştur. Bugünkü görüşe göre sülfonilüreler için beta hücre zarında spesifik reseptörler vardır. Sülfonilüre reseptör alanı beta hücrenin plazma zarında ATP’ye bağımlı K+ kanallarının bulunduğu kısımdır. Sülfonilüre spesifik reseptörüne bağlanınca ATP’ye bağımlı K+ kanalları kapanır. Beta hücrenin K+ geçirgenliğinde azalma, zarı depolarize eder ve bunun sonucu voltaja bağımlı Ca++ kanalları açılarak hücre içine daha fazla Ca++ girmesine neden olurlar. Dolayısıyla hücre içi Ca++ artar. Hücre içinde artan Ca++ kalmoduline bağlanarak sekretuar granüllerde bulunan insülinin eksozitoz yoluyla sekresyonuna neden olur (Şekil 1). ATP’ye bağımlı K+ kanalları glukoz ve insülin salınımını uyaran diğer besinler tarafındanda inhibe edilebilir. Sülfonilüreler ise insülin salınımını glukozdan bağımsız olarak suboptimal glukoz konsantrasyonu varlığında da uyarabilirler. Farklı sülfonilürelerin reseptöre bağlanma kapasiteleri de farklıdır, dolayısıyla insülin salınımında birbirinden değişik uyarı şiddeti gösterebilirler.
Sülfonilüre reseptörleri beta hücre dışında miyokardta, vasküler düz kasta ve beyinde de gösterilmiştir. Buralardaki fonksiyonları çok iyi bilinmiyor. Kalpte ATP’ye bağımlı K+ kanalları normal olarak kapalı bulunur. İskemi sırasında açılan bu kanallar vazodilatasyon oluşmasını sağlayarak miyokardın korunmasında etkili olurlar. Bu kanallara bağlanan sülfonilürelerin iskemiye bu cevabı inhibe etttiği gösterilmiştir. Dolayısıyla infarkt alanının büyümesine neden olabilirler. Bunun yanısıra K+ kanallarının iskemi süresince açılmasının engellenmesi miyokard hücrelerinden K+ çıkışını önler ve ventriküler fibrilasyon gibi aritmilerin oluşması engellenebilir.
Sülfonilüreler DM’li veya DM’li olmayanlara akut verildiğinde insülin sekresyonunu arttırırlar, glukoz ve aminoasitlerin insülini uyarma etkilerini potansiyalize ederler. Tokluk durumunda periferik hiperinsülinemi tokluk glukozunu düşürürken, portal hiperinsülinemi karaciğerde glukoz yapımını azaltır ve açlık glukoz düzeyini düşürür.
Sülfonilürelerle tedavi süresince beta hücre fonksiyonu düzelir ve insülin rezistansı azalır. Bu primer olarak hipergliseminin düzelmesi ve pankreas üzerindeki glukotoksik etkinin ortadan kalkmasına bağlıdır. Bunların sonucu olarak tedavi sırasında kas glukoz kullanılımında düzelme, hepatik glukoz yapımında azalma, sülfonilürelerin direkt etkisinden çok indirekt etkilerine bağlıdır.
Kronik tedavi süresince sülfonilürelerin insülinotropik etkileri kaybolabilir. Kronik tedavi süresince etkinliklerini tam olarak nasıl sağladıkları açık değildir. Sülfonilürelerin insülin sekresyonu dışında protein kinaz C’yi aktive ederek insülin etkisini potansiyalize ettikleri ve kasta GLUT 4’ün cAMP’ye bağımlı fosforilasyonunu inhibe ederek glukoz “uptake”ini uyardıkları rapor edilmiştir. Fakat bu etkileri tartışmalıdır.
Farmakokinetikleri
Sülfonilürelerin etkinlikleri, hepatik metabolizmaları, metabolik ürünlerin aktiviteleri, etki süreleri ve en yüksek etkiyi gösterdikleri zaman renal atılımları, fiyatları, yan etkileri farklıdır. Bu nedenle kullanılacak sülfonilürenin bu özelliklerinin iyi bilinmesi gerekir. Tablo 1’de sülfonilürelerin farmakolojik özellikleri özetlenmiştir.
Sülfonilüreler zayıf asitlerdir. Hepsi karaciğerde metabolize olurlar veya böbrek yoluyla temizlenirler. Sülfonilüreler plasentadan geçerler ve fetus pankreasında insülinin azalmasına neden olurlar. Bu nedenle gebe Tip 2 DM’lilerin sülfonilüre kullanması tehlikelidir.
İlk jenerasyon sülfonilüreler (tolbutamid, klorpropamid, asetohekzamid ve tolazamid) serum proteinlerine fazla miktarda bağlanırlar. Dolayısıyla etkinlikleri ikinci jenerasyon ürünlere göre kısmen daha düşük olabilir. Sülfonilüreler birçok ilaçla etkileşirler (Tablo 2). Klofibrat, fenilbutazon, salisilat, sülfonamid ve komadin sülfonilürelerin bağlı oldukları plazma proteinlerinden ayrılmalarına neden olurlar. Bu durumda ilaca bağlı hipoglisemi riski artar.
Allopurinol, probenesid, fenilbutazon, salisilat, sülfonamid sülfonilüre ve metabolitlerinin böbrekten atılımını da azaltarak hipoglisemi riskinin daha fazla artmasına neden olabilirler.
Dikumarol, kloramfenikol, monoamino-oksidaz inhibitörleri ve fenilbutazon sülfonilürelerin karaciğerde metabolize olmalarını azaltarak gene hipoglisemik etkilerinin artmasına neden olurlar. Bu ilaç etkileşimlerinden dolayı sülfonilüre kullanan hastaların bu ilaçları aldıklarında glukoz takibinin daha sıkı yapılması gerekir.
Yan Etkileri
Genelde bu grup ilaçlar iyi tolere edilirler. Seyrek olarak cilt reaksiyonları yaparlar. Trombositopeni, agranulositoz, hemolitik anemi gibi hematolojik bozukluklar klorpropamid, tolbutamid kullananlarda rapor edilmiştir. Diğerlerinde bu yan etkilerin görülme sıklığı son derece seyrektir. Gastrointestinal sistemle ilgili rahatsızlıklar ortaya çıkmakla beraber bunlar geçicidir ve ilacın kesilmesini gerektirmezler. Hepatotoksisite çok seyrek olarak görülür.
Sülfonilüreler içinde en fazla yan etkiye sahip olan klorpropamidtir. Alkol ile beraber alındığında klorpropamid asetaldehid dehidrogenaz enzimini inhibe ettiğinden asetaldehidin artmasına bağlı kızarıklıklar ortaya çıkar. Klorpropamid antidiüretik hormon sekresyonuna neden olabilir. Bu nedenle santral diabetes insipidus tedavisinde uzun yıllar kullanılmıştır. Fakat küçük bir grup hasta için yararlı olan bu etkisi özellikle yaşlı DM’lilerde uygunsuz antidiüretik hormon salınımına neden olarak belirgin hiponatremi ortaya çıkarır. Klorpropamidin bu etkileri ikinci jenerasyon sülfonilürelerde gözlenmemiştir. Tam tersine gliburid ve glipizidin su atılımını arttırıcı etkileri vardır.
Sülfonilürelerin en ciddi yan etkilerinden birisi hipoglisemidir. Yaşlı hastalarda bazen fatal olabilen hipoglisemi ataklarına neden olabilirler. Hipoglisemi riski çok uzun etki süresine sahip olan klorpropamid ve karaciğerde glukoz yapımı üzerinde çok fazla süpresif etkiye sahip olan glipizid ve gliburid için çok daha fazladır. Hipoglisemi gelişen hastalarda ilaç vücutta birikebileceğinden tekrarlayıcı olabilir. Bu nedenle bu hastaların bir süre hastanede gözlem altında tutulması uygun olur. Aşırı alkol alanlarda, kötü beslenenlerde, sülfonilürelerin etkisini arttıran ilaçları kullananlarda, gastrointestinal sistem rahatsızlığı olanlarda hipoglisemi riski daha fazladır.
Yeni bir sülfonilüre olan glimepiridten burada biraz daha detaylı bahsetmek yerinde olacaktır.
Glimepirid: Son yıllarda 2. jenerasyon sülfonilürelerin yavaş salınan şekillerinin tanıtılmasıyla günlük tek doz ilaçla kan glukozunun kontrolü amaçlanmıştır. Ama bunlar yeni ilaçlar değil yeni metodların takdimi şeklindedir. Glimepirid ise bu grubun en son tanıtılan ilacıdır. Etki mekanizması, diğer sülfonilürelerle aynıdır. Glimepirid, beta hücre üzerindeki sülfonilüre reseptörlerinin 65 kD’lik protein kısmına bağlanarak reseptörü aktive eder. Glibenklamid ise 140 kD’lik kısma bağlanır. Herbir sülfonilüre aynı reseptörün farklı kısımlarına bağlansada diğerinin bağlanmasını inhibe eder. Bu nedenle iki sülfonilürenin birlikte kullanımının hiçbir yararı yoktur. Hayvan çalışmalarında glimepiridin sülfonilüre reseptörüne bağlanma afinitesinin glibenklamidten farklı olmadığı gösterilmiştir. Glimepirid beta hücrede ve adiepositlerde porin proteinlere gluko/heksokinaz bağlanmasını azaltır, glukokinaz mRNA ve beta hücredeki glukoz taşıyıcı GLUT 2’nin ekspresyonunu arttırır. Glimepiridin pankreas dışı etkileri diğer sülfonilürelere benzer. Glibenklamid ve diğer sülfonilürelerden farklı olarak kardiyovasküler sistemde daha az etkileri olduğu gösterilmiştir. İnsan çalışmalarında diazoksitin yaptığı K+-ATP kanal açılması üzerinde etkisi olmadığı gösterilmiştir.
Glimepirid, oral alınımdan sonra hızla tama yakın emilir. Kısa zamanda kanda maksimum düzeye ulaşır. Birden fazla dozda kullanıldığı durumlarda da vücutta birikimi gösterilmemiştir. İlaç primer olarak karaciğerde CYP2C9 tarafından aktif ürün M1 ve inaktif ürün M2 metabolitlerine parçalanır. İlacın %37-52 kadarı kullanılımdan sonraki 48 saat içinde idrarda M1 ve M2 metaboliti şeklinde görülür. Farmakokinetikleri yaşlı ve genç hastalarda benzer olduğundan ileri yaşlarda kullanımı diğer sülfonilürelere göre daha emniyetlidir.
Glimepridin kan glukozu ve insülin seviyesi üzerindeki maksimum etkileri dozdan sonraki ilk 4 saat içinde ortaya çıkar. Minimum efektif dozu 0.5 mg/gün’dür ve bu dozda dahi plasebodan daha etkindir. Hem açlık, hem postprandiyal kan glukozu üzerinde oldukça etkilidir. Maksimum doz 8 mg/gün’dür. 6-8 mg’lık dozların günde tek doz verilmesiyle iki doz halinde verilmesi arasında büyük bir fark yoktur. Bu da glimepirid kullanılımında diğer sülfonilürelere göre bir üstünlük sağlamaktadır. Glimepirid genellikle 1 mg/gün dozda başlanılarak 1-2 haftada bir kan glukozu kontrolleriyle etkin doz bulunana kadar arttırılmalıdır. Uygun idame dozu sıklıkla 1-4 mg/gün arasında değişir. Bu ilaca karşıda primer ve sekonder rezistans gelişmesi mümkündür. Sekonder yetmezlikli hastalarda diğer sülfonilürelerle olduğu gibi metformin, akarboz, insülinle kombine kullanılabilir. Kreatinin klirensi azalan veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yapılan çalışmalar ilacın bu hastalar için emniyetli olduğunu göstermiştir. Glimepirid genede bu hastalarda tercih edilmemeli kullanılacaksada çok dikkatli olunmalıdır. Glimepirid ülkemizde de “Amaryl” ismiyle kullanılmaktadır.
Yan etki profili diğer sülfonilürelerden daha azdır. Hipoglisemi sıklığı glimepirid kullananlarda daha az sıklıkla ortaya çıkar. Diğer sülfonilürelerle etkileşim gösteren ilaçlarla kullanıldığında etkileşim rapor edilmemesine rağmen, protein bağlayan ilaçlar, kalsiyum kanal blokörleri, estrojen, fibrat, statinler, tiroid hormonlar, sülfonamidler, varfarin ile birlikte kullanılınırken dikkatli olunmalıdır.
Sülfonilürelerin Klinik Kullanılımları
Tüm Tip 2 DM’li hastalar sülfonilürelere iyi cevap verirler. Genellikle yemekten 30 dakika önce alınmaları önerilir. Yemek öncesi alınım ilaca yeni başlayan hastalar için önemlidir. Erken alınan ilaç yeterince emilerek insülinin akut salınımını sağlar ve postprandiyal yükselmelerinin fazla olmaması sağlanır. Uzun süreli kullanımda ilacın yemek öncesi veya yemek sonrası alınımı arasında çok önemli bir fark yoktur. Klorpropamid, ikinci jenerasyon ilaçların yavaş salınımlı şekilleri ve glimepirid hariç diğer sülfonilürelerin iki veya üç bölünmüş dozda alınmaları gün boyu etkinin devam etmesi için gereklidir.
Hastaların %15-20’sinde ilaçlara primer cevapsızlık olabilir. Bunun önemli bir nedeni hastaların yeterli beta hücre kapasitelerinin olmamasıdır. Bu tip hastaların önemli bir kısmı geriye dönük tetkik edildiklerinde geç başlangıçlı Tip 1 DM (LADA) olma olasılığının yüksek olduğu görülür. Beklenenden daha kısa sürede insülin kullanımı gerektirirler. Gerçek Tip 2 DM’si olan ve sülfonilürelere primer cevapsızlık gösterenlerde diğer bir seçenek metformin kullanılımıdır. Çok yüksek glukoz seviyesi olan hastaların başlangıçta sülfonilürelere cevabı iyi olmayabilir. Bu tip hastalarda da başlangıçta insülinle bir süre düzenli kontrol sağlandıktan sonra sülfonilürelere geçilmesi önerilebilir.
DM’nin süresi ile sülfonilürelerin etkinliği arasında iyi bir ilişki vardır. Bilinen DM süresinin daha kısa olduğu hastalarda cevap daha iyidir. Uzun süre sülfonilürelerle tedavi edilmiş hastalarda bu kez ilaca sekonder cevapsızlık ortaya çıkabilir. Sekonder cevapsızlık sıklığı değişik çalışmalarda farklı rapor edilmesine rağmen ortalama yıllık %3-5 arasındadır. Burada cevapsızlığın en önemli nedenlerinden biri hastaya ait faktörlerdir. Diyet uyumsuzluğu, ilacın düzenli alınmaması, aktivitenin azalması gibi eğer bu faktörler ortadan kaldırıldığı halde hala bir cevapsızlık sözkonusu ise o zaman hastalığa ait faktörler (beta hücre fonksiyonunun azalması gibi) önemli olur. Sekonder cevapsızlık nedenleri Tablo 3’te özetlenmiştir. Bu tip hastalar kombinasyon tedavilerine veya insüline, diğer bir hipoglisemik ajana iyi cevap verebilirler. Kombinasyon tedavileri tek ilaç tedavisine göre daha etkin olabilir. Çünkü kullanılan her bir ilacın etki mekanizması farklı olacaktır. Bu durumda sülfonilürelerin dozları azaltılmamalıdır. Özellikle obez Tip 2 DM’lilerde sülfonilüre + metformin kombinasyonu iyi bir seçenektir. Postprandiyal hiperglisemisi olanlarda ise sülfonilüre + akarboz kombinasyonu tercih edilebilir. Bu yaklaşımlara cevap vermeyen hastalarda insülin + sülfonilüre veya insülin + akarboz, insülin + metformin kombinasyonları denenebilir.
Sülfonilüreler genelde 3 ay süreyle iyi diyet uyumu ve düzenli egzersiz yaptığı halde amaçlanan metabolik kontrolün sağlanamadığı hastalara başlanır. Başlangıç dozu yüksek tutulmamalıdır. Hastanın kan glukoz değerleri sık aralıklarla (10-15 günde bir) kontrol edilerek ilaç dozu arttırılmalıdır. En iyi glisemik kontrolün sağlandığı dozla hastanın tedavisine devam edilmelidir. Eğer ilacın maksimum dozuna ulaşıldığı halde amaçlanan hedefe ulaşılmamışsa dozun daha fazla arttırılmasının hastaya yararından çok zararı olabileceği unutulmamalıdır. Sülfonilüreler maksimum dozlarından sonra beta hücresinde olumsuz etkiler yapabilirler.
Seyrekte olsa bir grup hasta DM tanısı aldığında çok yüksek glukoz seviyelerine (açlık kan glukozu > 300 mg/dL) sahip olabilir. Bu hastalar için uygun yaklaşımlardan bir tanesi hasta obez ise sülfonilüre ile birlikte metformin başlanmasıdır veya hastada bir süre metabolik kontrolü sağlamak amacıyla insülin verilerek beta hücre üzerindeki glukotoksisite kaldırılır, daha sonra sülfonilürelere geçilebilir.
Tip 2 DM’li hastalarda dislipidemide önemli bir problemdir ve iyi bir metabolik kontrol sağlanması için kontrol altına alınması gerekir. Yüksek trigliserid ve düşük HDL kolesterol düzeyleri en sık görülen bozukluklarıdır. Sülfonilürelerin bu bozukluklar üzerinde direkt etkisi yoktur. Fakat çoğu kez dislipidemi glisemik kontrolle ilişkili olduğundan glisemik kontrolün sağlanması ile lipid profilinde düzelmeler görülebilir. Bu nedenle hastalarda iyi bir glisemik kontrol sağlamadan dislipidemi için spesifik ilaç kullanmak doğru değildir.
Sülfonilürelerin Kullanılmaması Gereken Durumlar
Fetus üzerinde bu ilaçların etkisi çok iyi bilinmediğinden gebelikte kullanılmamalıdırlar. Tip 1 DM’lilerin tedavisinde bu grup ilaçların yeri yoktur. Eğer ilaca veya sulfa kapsayan ilaçlara ait allerjik reaksiyon hikayesi varsa sülfonilüreler kullanılmamalıdır. Sülfonilüreler karaciğerde ve böbrekte metabolize olup atıldıklarından karaciğer ve böbrek yetmezliği olan hastalar tarafından kullanılmaları hatalı olur. Pankreatik yetmezlik durumlarında etkileri olmaz. Tip 2 DM’li hastada ağır infeksiyon, ağır stres durumlarında veya hastaya büyük bir operasyon planlanıyorsa sülfonilürelerin kesilip insüline geçilmesi önerilmelidir. Sekonder DM’li hastalar içinde sülfonilüreler iyi bir tedavi alternatifi değildir.
Unutulmamalıdır ki sülfonilüreler Tip 2 DM’lilerin çok büyük bir kısmı için farmakolojik tedavide hala ilk seçenektirler. Patogeneze spesifik, daha etkin, daha az yan etkili ilaçlar geliştirilinceye kadar da bu yerlerinin önemli bir kısmını korumaya devam edeceklerdir.
BİGUANİDLER
Biguanidler guanid deriveleridir. Tip 2 DM’li hastaların tedavisinde 1950 yılında, yaklaşık olarak sülfonilürelerle benzer yıllarda, gündeme gelmişlerdir. Antidiyabetik ajan olarak 3 biguanide takdim edilmiştir, fenformin, butformin ve metformin. Butformin çok sık laktik asidoza neden olduğu için klinikte hiç kullanılmamıştır. Buna karşılık fenformin başlangıçta ABD’de sık kullanılan bir ilaç olmasına rağmen laktik asidoz riskinden dolayı terkedilmiştir. Bu grubun son ilacı metformin Avrupa’da ve ülkemizde yıllardır kullanılan bir ilaçtır. ABD’de 1995 yılında FDA tarafından onaylanarak DM tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır. Çok eski bir ilaç olmasına rağmen hala birçok bilinmezliği beraberinde taşımaktadır. Metformin için oral hipoglisemik terimini kullanmak doğru değildir. Gerçekte metformin oral hipoglisemik değil, antihiperglisemik bir ajandır. Sülfonilürelerden farklı olarak maksimum dozda tek kullanıldıklarında dahi hipoglisemi yapmazlar. Diyetin yetersiz kaldığı Tip 2 DM’lilerde kan glukoz düzeyinde %20’lik bir düşme sağlayabilirler. Postprandiyal glukoz seviyeleri üzerindeki etkisi daha fazladır. Glukozda düşme en fazla öğle ve akşam yemeklerinden sonra ortaya çıkmaktadır.
Etki Mekanizması
Metforminin insülin salınımı üzerinde etkisi yoktur. C-peptid düzeylerinde hafif bir artma sağlayabilir. Büyüme hormonu, glukagon, somatostatin ve kortizol salınımı üzerinde etkili değildir.
Metformin DM tedavisinde yıllardır kullanılmakla beraber etki mekanizması çok açık değildir. İnsülinsiz ortamda dahi glukoz metabolizmasını etkileyebildiği gösterilmiştir. Bu nedenle bu grup ilaçlar insülin yerine kullanılabilir şeklinde bir görüş, başlangıç yıllarda ortaya atılmıştır. Etkisinin tamamının anaerobik glukolizde artma ile ilgili olması muhtemeldir. Bu nedenledir ki laktik asidoz ortaya çıkarabilmektedir.
Metformin, yüksek dozlarda hayvanlarda ince bağırsak mukozasından glukoz emilimini azaltır. Diyabetik insanlarda işaretli glukoz ile yapılan çalışmalarda glukozun kanda görülme süresinin geciktiği, buna karşılık periferal kanda ulaşılan maksimum seviyenin değişmediği görülmüştür fakat bu gecikmenin gerçek varlığı tartışmalıdır. Metforminin glukoz emilimi üzerindeki inhibitör etkisi, ince bağırsağın orta kısmında en fazladır.
Hastalarda düzelmiş insülin sensitivitesi predominant özelliktir. Çoğu çalışmalar açlık hepatik glukoz yapımının, değişmemiş veya azalmış insülin konsantrasyonunda metformin tarafından azaldığını doğrulamıştır. Bu bulgular hepatik insülin duyarlılığının arttığını gösterir. Majör geçerli mekanizma glukoneogenezisin inhibisyonudur. Çeşitli araştırıcılar metforminin nonoksidatif glukoz metabolizması ile insüline bağımlı glukoz alınımını arttırdığını göstermişlerdir.
Serbest yağ asit konsantrasyonları ve lipid oksidasyonu metformin tarafından azaltılır. Serbest yağ asitlerinin süpresyonu ve azalmış intra hepatik lipid oksidasyonu glukoneogenezis inhibisyonu ile ilgili olabilir. Metformin serum trigliserid konsantrasyonlarını hipertrigliseridemili hastalarda %50’nin üstünde, hipertrigliseridemisi olmayanlarda %10-20 azaltır. Bu azalma daha çok VLDL trigliseridindeki azalmaya bağlıdır. Kolesterol seviyesi üzerinde etkisi azdır. Bağırsakta hidroksi-metil-glutaril-CoA reduktaz aktivitesini azaltır, fakat karaciğerde etkisizdir.
Enerji harcanması üzerinde metforminin etkisi yoktur. Protein oksidasyonu ve aminoasit turnover değişmez. Kronik tedavi ile sağlanan kilo kaybının mekanizması da açık değildir. Metformin GLUT 1 ve 4’ün translokasyonunu ve aktivasyonunu arttırır.
Metformin çeşitli dokularda insülin bağlanmasını kolaylaştırır. Bu hücreler monositler, eritrositler, hepatositler, kas ve yağ hücreleridir. Bu hemen hemen tüm olarak düşük afiniteli insülin bağlanma yerlerinin artmasına bağlıdır. Etki direkt, doza bağımlı ve geri dönüşlüdür.
Farmakokinetikleri
Metformin bir guanidin derivesidir. İki molekül guanidinden bir amonyak grubu elimine olup moleküllerin birleşmesinden oluşur. Oral alınımını takiben %60’ı gastrointestinal sistemden emilir. Plazma yarı ömrü 1-4 saatttir. Oral alımdan 1-3 saat sonra plazma düzeyi en yüksek seviyeye ulaşır. Metformin vücutta metabolize olmaz ve plazma proteinlerine bağlanmaz. İlacın emilen kısmının tamamı alınımından 24-36 saat sonra idrarla atılır. Bu nedenle atılım böbrek fonksiyonları ile doğru bir orantı gösterir. Böbrek fonksiyonu bozulurken ilacın atılımıda bozulur.
Klinik Kullanılım
Metformin diğer ülkelerde olduğu gibi ülkemizde de geçen yıla kadar 500-850 mg’lık tabletler şeklinde bulunuyordu. Son 1 yıldır sadece 850 mg’lık tabletler şeklinde eczanelerde bulunmakta ve retard adı altında satılmaktadır. Retard diye belirtilmesine rağmen gerçekte etki süresi uzatılmış değildir. Sadece ilacın içindeki doz daha yüksek konsantrasyondadır. Metforminle tedaviye sülfonilüreler gibi düşük dozla başlanmalı, hastanın glukoz profiline göre doz arttırılmalıdır. Önerilen alınma şekli günde tek veya iki dozda yemek zamanlarında alınmasıdır. Maksimum etkisinin ortaya çıkabilmesi için 1-2 haftanın geçmesi gerekir. Bu nedenle daha kısa zaman aralıklarında ilacın dozu değiştirilmemelidir. Hasta ilacı tolere ederse ve dozun yetersiz olduğuna inanılıyorsa günlük doz 2-3 g’a çıkılabilir. Metformin ile birlikte guar gum ve simetidin alanlarda dikkatli olunmalıdır. Guar gum metforminin emilim hızını azaltır. Buna karşılık simetidin ile beraber alındığında ilacın renal klirensi azalır ve etkinliği artar.
Metformin için primer cevapsızlık hastaların %10’undan azında ortaya çıkar. Sekonder cevapsızlık yılda %5-10 arasındadır. İlacın kullanılmaması için bir neden bulunmadığında tek başına diyetle özellikle obez Tip 2 DM’lilerde iyi sonuçlar elde edilebilir. Bugünkü görüşe göre obez Tip 2 DM’lilerde ilk seçilecek ilaçtır. Bunun yanısıra diyet ve sülfonilürelerle kontrol edilemeyen DM’lilerde tek başına veya sülfonilürelerle kombine kullanılabilir. Bu durumda sülfonilüreler insülin sekresyonunu arttırıp hepatik glukoz “out put”unu azaltırken metforminde periferal insüline bağımlı glukoz kullanımını arttırarak daha fazla bir etki ortaya çıkmasını sağlar.
Metformin, kardiyovasküler sistemdeki olumlu etkilerinden dolayı obez olmayan Tip 2 DM’lilerde de ilk önerilecek ilaçlar arasında yeralabilir. Sülfonilürelere cevap vermeyen hastaların %50 kadarında tek başına metformin veya metformin + sülfonilüre kombinasyonu kullanılabilir. Bu hastalarda bazen sülfonilüre dozunun azaltılması dahi gerekebilir.
Son yıllarda metformin Tip 2 DM’nin önlenmesi programlarında bozuk glukoz toleranslı hastalar tarafından da kullanılmaktadır. Metformin aşikar insülin direnci olan hastalarda (sendrom X’li; bozuk glukoz toleransı + dislipidemi + esansiyel hipertansiyon + santral obezite + hiper insülinemi) iyi sonuçlar verebilir. Bozuk kontrollü insülin gerektiren Tip 2 DM’li hastalarda da insülin tedavisine ek olarak başlanabilir. Bu hastalara metformin eklenirken insülin dozunun azaltılması önerilmelidir. Tip 1 DM’li hastalarda insüline ek olarak metformin başlanmasının pratik bir yararı yoktur. Tek başına metformin bu hastalarda etkili olmaz.
Yaşlı hastalarda sülfonilüreler kadar etkilidir. Yaşlı hastalarda renal fonksiyon, kan kreatinin değerleri ile takip edilmelidir. Metformin tarafından yapılan laktik asidozun metabolize olabilmesi için sağlıklı karaciğer fonksiyonu gereklidir. Bu nedenle karaciğer bozukluğu olan hastalarda metformin kullanılmamalıdır. Metformin kullanmaması gereken hastalar şunlardır:
1. Böbrek yetmezliği olanlar,
2. Karaciğer bozukluğu olanlar,
3. Alkolikler,
4. Ağır kardiyak bozukluğu olanlar,
5. Hipoksi ile birlikte giden ağır akciğer hastalığı olanlar,
6. Ağır travma, sistemik infeksiyon, şokta olan hastalar,
7. Gebeler,
8. Vitamin B12 eksikliği olanlar.
Yan Etkileri
Hastaların %20’den fazlasında yan etkiler çıkabilir. Bu yan etkilerden en sık görülenler gastrointestinal sisteme ait olan bozukluklar, diyare, abdominal rahatsızlık, ağızda metalik tat, bulantı, anoreksiadır. Bunlar geçici olabilir. Hasta ilacını kullanmaya devam ederken önemli bir kısmı kaybolur.
Vitamin B12, folatın emilimi ilaç kullanıldığı sürece azalır. Buna bağlı olarak hastalarda anemi ortaya çıkabilir.
Metformin, vaskülit ve pnömonitise neden olabilir. Laktik asidoz, bu grup ilaçların en ciddi yan etkisidir. Metformin kullananlarda çok seyrek rapor edilmiştir. Fenformin lipidte kolaylıkla eriyebilen bir ajandır. Bu özelliğinden dolayı kolaylıkla mitokondrial zara girer ve glukoz oksidasyonunun inhibisyonuna bağlı olarak elektron transport zincirini inhibe eder. Buna karşılık metformin, lipidte erimediğinden elektron transport zinciri üzerinde benzer etkiyi gösteremez. Metformin tedavi edici dozlarda glukoz oksidasyonunu ve laktat döngü hızını bozmaz. Metformine bağlı laktik asidoz sıklığı yaklaşık %0.084 olgu/1000 hasta yılı şeklindedir. Laktik asidoz özellikle renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, şok tablosundakilerde, hipokalsemiklerde ortaya çıkabilir.
ALFA-GLUKOZİDAZ ENZİM İNHİBİTÖRLERİ
Bu grup ilaçların insülin sekresyonu ve insülin etkisi üzerinde direkt etkileri yoktur. Daha çok lokal etkileri ile glukoz emilimini yavaşlatarak indirekt yoldan hipergliseminin önlenmesine yardımcı olurlar. Sağlıklı bir kişide yemekten sonra kan glukozundaki yükselme 30-50 mg/dL kadardır. Halbuki DM’lilerde artış çok daha fazladır. Bu artış gastrointestinal sistemden emilen glukoz ve karaciğer ile periferal dokular tarafından tutulan glukozun arasındaki farktan kaynaklanır. Bu dengeyi düzenleyen mekanizmalar, gastrointestinal sistem boyunca gıdaların ilerleme hızı, sindirim sistemi enzimlerinin miktarı ve kinetikleri, sekrete edilen insülin miktarı ve hızı, karaciğer ve periferik dokuların insüline cevabıdır. DM’li hastanın tedavisinde esas amaç hiperglisemiyi önlemek, dislipidemiyi düzeltmektir. Diyet tedavisi erken postprandiyal hiperglisemiyi azaltarak, geç postprandiyal hiperglisemiyi kontrol etmektedir. Eğer bu sadece diyetle sağlanamazsa karbonhidrat emilimini yavaşlatabilen bir ajan tedaviye eklenebilir. Bu nedenle gastrointestinal sistemdeki enzimlerin aktivitesini geçici olarak inhibe edebilen ilaçların postprandiyal glukoz yükselmeleri üzerinde etkili olması gerekir. İşte bu görüş ve sonraki çalışmaların sonucunda alfa glukoz enzim inhibitörleri DM’li hipergliseminin düzenlenmesinde etkili bir ilaç grubu olarak geliştirilmiştir.
Etki Mekanizmaları
Bu grup ilaçların sistemik etkileri yoktur. Gerçek hipoglisemik ajanlarda değildirler. Alfa-glukozidaz enzimler ince barsağın fırçamsı yüzeyinde bulunurlar ve kompleks karbonhidratların parçalanmasından sorumludurlar. Bu enzimler oligo ve disakkaridleri monosakkaridlere yıkarlar. Monosakkaridlerde bağırsak duvarından kolayca emilip kana geçerler. Alfa-glukozidaz enzim inhibitörleri bu enzimleri kompetetiv olarak inhibe ederler. Glukoamilaz, sukraz, maltaz, izomaltaz, laktaz bilinen önemli alfa glukozidaz enzimlerdir. Alfa-glukozidaz enzim inhibitörlerinin bu enzimler üzerindeki etkileri değişiktir. Enzim inhibisyonunun net sonucu karbonhidratların emilimindeki gecikmedir. Bu gecikme malabsorbsiyona neden olmaz. Alfa-glukozidaz enzim inhibitörleri karbonhidrat emilimini geciktirmeleri yanısıra, gastrointestinal hormonal aksta da değişiklikler yapabilirler. Gastrik inhibitör polipeptidin (GIP) postprandiyal sekresyonunu azaltırlar. GIP, duodenum ve jejunumda yapılır. Sekresyonu gıdaların emilimine bağlıdır. İnsülin sekresyonunu arttırırlar. Fakat bu etkinin ortaya çıkması için plazma glukoz seviyesinin yüksek olması gereklidir. Alfa hücre üzerinde etkileri olmadığından glukagon sekresyonunu etkilemezler. Enzim inhibitörleri diğer bir gastrik peptidin, glukagon benzeri peptidin (GLP-1) postprandiyal seviyelerini arttırırlar. Bu peptid, glukagon sekresyonunu inhibe eder.
Alfa-glukozidaz enzim inhibitörleri akarboz, vogliboz ve miglitoldur. Akarboz, nitrojen kapsayan bir pseudosakkaridtir. Vogliboz, valiomin türevidir. Miglitol ise deoksinojirimisin türevidir. Akarboz ve voglimos mikrobiyal kaynaklıdır. Miglitol ise sentetiktir. Bu grubun en fazla kullanılanı ve ülkemizde de bulunan akarbozdur. Akarboz, hem glukoamilaz hem de sukraz inhibitörüdür. Nişasta, sukroz ve maltozun emilimini geciktirir. Ortamda bulunan glukoz ve diğer disakkaridlerin emilimi üzerinde etkili değildir. Laktoz intoleransı olan hastalarda akarboz kullanılımı bir sorun yaratmaz. Çünkü ilacın laktaz üzerinde etkisi yoktur.
Özellikle postprandiyal hiperglisemi üzerindeki etkilerinden dolayı akarboz alan hastalarda postprandiyal hiperglisemi önlenirken insülinin postprandiyal yükselmelerinde de bir azalma dikkat çeker. İnsülin sensitivitesi üzerinde direkt etkisi yoktur.
Açlık ve postprandiyal trigliserid seviyeleri üzerinde glisemik kontrolün sağlanmasına paralel olarak düşmeler yapabilir. Serum kolesterol düzeyleri üzerinde belirgin etkisi yoktur.
Vogliboz birçok alfa glukozidaz enzimin güçlü bir inhibitörüdür. Sukroz üzerindeki etkisi akarbozunkinden daha azdır. Pankreatik amilazı çok az etkiler.
Miglitol ise primer olarak intestinal izomaltazı inhibe eder. İntestinal sodyuma bağımlı glukoz taşıyıcıları ile etkileşir.
Bu grup ilaçlar karbonhidrat emilim miktarını değiştirmediklerinden kilo kaybı yapmazlar. Kronik tedavide fekal ağırlık %50 kadar artar. Feçesteki kısa zincirli yağ asiti atılımı %22 artar. Fekal pH yaklaşık 0.7 kadar azalır. Bakteriyel flora önemli ölçüde değişmez.
Farmakokinetikleri
Akarbozun sadece %1-2’si emilir. Akarboz gastrointestinal sistemde intestinal bakteriler tarafından parçalanır. Bir kısmı da sindirim enzimleri tarafından yıkılır. Açığa çıkan metabolitlerin az bir kısmı emilir. Bunlarda idrar yoluyla atılırlar. Plazma yarı ömrü yaklaşık 2 saat kadardır. Vücutta birikmez.
Akarbozun maksimum etkisi günde 3 kez 100 mg dozda kullanılması ile sağlanabilir. Günde 3 kez 200 mg’ın üstündeki dozlarda kullanılmamalıdır. İlacın etkili olabilmesi için yemeklerle aynı zamanda alınması gerekir. Tablet şeklinde kullanılmasına rağmen toz şeklinin daha etkin olduğuna dair veriler vardır. Ciddi gastrointestinal yan etkileri nedeniyle düşük dozlarla başlanıp yavaş olarak arttırılması önerilir.
Voglibozun farmakokinetikleri akarboza benzer. Buna karşılık miglitolunki farklıdır. Miglitol, glukozunkine benzer bir mekanizma ile jejunumdan hızla emilir. Böbrekler tarafından değişmeden atılır.
Klinik Kullanılım
Bu grup ilaçların DM’lilerdeki primer etkileri postprandiyal hipergliseminin düzelmesidir. Akarboz diyet tedavisine ek olarak özellikle postprandiyal hiperglisemisi olan hastalarda tek başına kullanılabilir. Orta ya da ağır hiperglisemik hastalarda tek başına yeterli olmayacağından genellikle kombinasyon tedavilerinin bir parçası olarak kullanılır. Sülfonilüreler, insülin ve hatta metformin ile kombinasyonlar yapılabilir.
Sülfonilürelere sekonder cevapsızlık gelişen hastalarda tedaviye akarboz eklenmesi sülfonilüre + metformin kombinasyonuna bir alternatiftir. İnsülin kullanan DM’lilere akarboz verilmesi günlük insülin gereksinimini belirgin olarak azaltabilir. Biguanide + akarboz kullanımı ile ilgili fazla çalışma yoktur. Her ikiside ciddi gastrointestinal yan etkilere sahip olduklarından birlikte kullanımda bu etkiler çok daha fazla belirgin olur ve çoğu kez hasta bunu tolere edemeyebilir.
Alfa-glukozidaz enzim inhibitörleri ile insülin kombinasyonu Tip 1 DM’lilerde de uygulanabilir. Bu şekilde daha iyi metabolik kontrolün sağlanabileceğine dair veriler vardır. Bu etki artımının yanısıra, akarboz ve benzeri ilaçlar insülin gereksinimini azalttıklarından hipoglisemi riskinide düşürürler.
Akarboz ve benzeri ilaç alan hastaların diyetlerinde bazı düzenlemeler yapmak gerekebilir. Diyetin %50’den fazlası karbonhidrat değilse bu tedavinin etkinliği azalır. Diyetteki nişasta veya diğer kompleks karbonhidratların miktarının yüksekliği sonuçların daha iyi olmasını sağlar.
Diğer Kullanma Yerleri
Alfa-glukozidaz enzim inhibitörleri, DM’ye bağlı olmayan postprandiyal hipogliseminin tedavisinde de kullanılabilir. Özellikle reaktif hipoglisemisi olan ya da mide cerrahisi sonrası Dumping sendromu gelişmiş olan hastalarda hipogliseminin önlenmesinde etkili olabilirler.
İlacın Kullanılmaması Gereken Durumlar
Gastrointestinal sistemle ilgili bir diğer hastalığı olanlarda, gastroparezisi olanlarda, kullanılmamalıdırlar. Gebelik ve laktasyon peryadunda kullanımları sakıncalıdır. Serum kreatinin düzeyi 2 mg/dL üstünde olanlarda ve sirozlu hastalarda kullanılmamalıdırlar.
Yan Etkileri
En önemli yan etkileri gastrointestinal sisteme aittir. İnce bağırsakta sindirilemeyen karbonhidratlar kolonda bakteriler tarafından metabolize olurlar. Sindirilmemiş karbonhidratların fermentasyonu şişkinlik, karın ağrısı, gaz yakınmalarına neden olur. Bu yan etkiler dozla ilişkilidir. Doz arttırıldıkça yan etkilerde artar. Bu nedenle başlangıçta çok düşük dozlarla başlayıp hasta alışmaya başladıktan sonra doz arttırmak daha uygun olur. Başlangıçta yakınmaları olan hastaların bir süre sonra yakınmalarının azaldığı görülür.
Yüksek dozda ilaç kullananlarda karaciğer enzim bozuklukları ortaya çıkabilir. Hipoglisemi olabilmesi için başka bir ilaçla kombine kullanılıyor olması gerekir.
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ:
Prof. Dr. Miyase BAYRAKTAR
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi
Endokrinoloji Bilim Dalı
Sahhiye-ANKARA