Antikoagülan Tedavi İlkeleri
İbrahim Celalettin HAZNEDAROĞLU
Hacettepe Üniveristesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, ANKARA
GİRİŞ
Antikoagülan tedavi, lokalizasyon ve klinik tablo açısından geniş bir spektrum oluşturan tromboembolik hastalıkların proflaksi ve tedavisinde yaşamsal önem taşıyan vazgeçilemez bir tedavi yöntemidir. Ancak antikoagülan tedavinin bazen hasta hayatını tehdit edebilen en önemli komplikasyonu kanama olmaktadır. Bu nedenle antikoagülan tedavinin tromboz veya kanamaya yol açmayacak şekilde planlanması, klinik ve laboratuar monitörizasyonun titiz bir biçimde düzenlenmesi gereklidir. Bu yazıda klinik pratik açısından antikoagülan tedavinin temel konuları üzerinde durulacaktır. Hemostaz ve trombozun teorik arka planı yazının kapsamı dışında tutulmuştur.
Otuz yılı aşkın süredir klinik pratikte oldukça etkin ve yaygın olarak kullanılmakta olan antikoagülan tedavi stratejisi, 5-7 günlük kısa süreli intravenöz (İV) heparin uygulamasını takiben 3-6 ay süreyle oral antikoagülan tedavisidir. Bu yaklaşımda İV heparinin süresini yedi günden daha fazla uzatmamak heparine bağlı trombotik trombositopeni sendromu (HITT) riskini azaltmak açısından önemlidir. Oral antikoagülanların tedavinin erken döneminde protein C/protein S sistemini bloke etme özellikleri nedeniyle tromboza eğilim doğurmaları söz konusu olduğundan, heparin ve oral antikoagülan protrombin zamanı (PT) terapötik düzeylere ulaşana kadar (2-4 gün) birlikte verilmelidir. Daha sonra tek başına oral antikoagülan ilaç tromboz tedavisi ile birlikte tromboza yol açan klinik riskler ortadan kalkana kadar uygulanmalıdır. Bu süre genelde 3-6 ay gibi bir süre olabileceği gibi bazı durumlarda özellikle herediter trombofili ile birlikte düzeltilemeyen trombotik risk faktörü olan hastalarda yaşam boyu da sürebilir. Tromboza eğilim doğuran kalıtsal (herediter trombofili) ve kazanılmış (akkiz hiperkoagülabilite) risk faktörleri Tablo 1’de özetlenmiştir (1-6).
HEPARİN: BİR ESKİ DOST
Heparin, yaklaşık 80 yıldan beri bilinen ve antikoagülan amaçlı kullanılan bir ilaçtır. Bu amaçta etkin olmakla birlikte farmakokinetik, biyofizik ve biyolojik sınırlılıkları vardır. Klasik standart anfraksiyone heparin, büyük ve uzun bir molekül olmakla birlikte esas antikoagülan aktivitesi antitrombin III’e bağlanan pentasakkarid bölgesi ile gerçekleşmektedir. Antitrombin III’e bağlanan heparin, başlıca trombin, IXa, ve Xa koagülasyon faktörlerini inaktive ederek antikoagülan etkisini göstermektedir (3).
Heparin, nonspesifik olarak bir dizi plazma proteinine ve plateletler ya da endotel hücrelerinden salınan proteinlere bağlanır. Histidinden zengin glikoproteinler, fibronektin, lipoproteinler, vitronektin, fibrinojen, ve vonWillebrand faktör heparin bağlayan proteinlere örnek olarak gösterilebilirler. Bu proteinlerin bir kısmı akut faz reaktanı oldukları için akut ve kronik hastalıklarda kan düzeyleri nonspesifik biçimde artar. Ayrıca akut trombotik olay sürecinde de sayılan proteinlerden bazılarının plazma seviyeleri yükselir. Bu proteinler, her ne kadar heparine affiniteleri antitrombin III kadar olmasa da, konsantrasyonları antitrombin III’e göre çok daha yüksek olduğu için heparine bağlanmada antitrombin III ile yarışırlar. Klinik pratikte heparin uygulamasına antikoagülan yanıtın tahmin edilememesi, yoğun bireysel değişkenlikler göstermesi, ve bazı hastalarda heparin rezistansı varken, bazılarında düşük dozlarda bile kanamanın oluşabilmesinin altında yatan mekanizma heparinin bu farmakokinetik kısıtlılığıdır (3-6).
Son 15 yıldır giderek yoğunlaşan çalışmalarla anfraksiyone klasik standart heparinden bir dizi düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH) klinik kullanıma uygun ilaç olarak üretilmiştir. Sayıları sürekli artan DMAH grubundan olan heparin moleküllerinin anti- Xa etkileri anti-trombin etkilerine göre daha fazla olduğu için kanama yan etkileri anfraksiyone heparine göre daha seyrek olarak ortaya çıkmaktadır. DMAH, heparinin bağlandığı proteinlerden çoğuna bağlanmadıkları için yukarda anlatılan farmakokinetik riskleri heparine göre daha düşüktür (3,4).
Klasik Standart Anfraksiyone Heparin
Standart heparin moleküllerinin yaklaşık üçte biri esas fonksiyone pentasakkarid bölgesini içerir. Kalan kısmın antikoagülan etkinliği minimaldir. Anfraksiyone heparin, fibrine bağlanmış durumda olan trombini ve plateletlere bağlanmış durumda olan faktör Xa’yı inaktive edemez. Bu heparinin biyofiziksel bir sınırlılığıdır. Bu kısıtlılık nedeniyle klinik pratikte heparin, yüksek riskli koroner anjiyoplasti, koroner by-pass cerrahisi ve koroner trombolizde tek başına etkin değildir. DMAH grubu ilaçlarda da bu biyofizik kısıtlılık vardır. Hirudin gibi direk trombin inhibisyonu yapan moleküllerde bu sınırlama yoktur, ve klinik açıdan trombin inhibitörlerini heparinlere karşı avantajlı kılar. Heparinin diğer etkileri doku faktör yolu inhibitörü (TFPI) salınımını arttırması, trombosit fonksiyonlarını bozması ve vasküler permeabiliteyi arttırmasıdır (3).
Standart heparine antikoagülan yanıt hastalar arasında çok farklılık gösterir. Bu nedenle heparin tedavisi uygulanan her hastada tedaviye başlamadan önce aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) ve/veya pıhtılaşma zamanı bakılmalı, tedavi süresince de klinik seyir ile birlikte bu parametrelerin monitörizasyonuyla tedavi dinamik bir biçimde titre edilerek yönlendirilmelidir. Heparinin plazma proteinleri, endotel hücreleri ve plateletlere bağlanma derecesi antikoagülan yanıtı etkiler. Bazı hastalarda terapötik aPTT seviyeleri elde edebilmek için yüksek dozlarda heparin gerekebilmektedir (heparin rezistansı). Tedavinin ilk 24-48 saatlik kısmında yetersiz dozda heparin alanlarda sonraki dönemde trombotik olayın nüks ettiği gösterilmiştir. Bu nedenle uygulamada geri kalınmamalıdır. Pratikte standart heparinle antikoagülan tedaviye başlarken 5000 veya 10000 U İV bolus yapılmasını takiben İV sürekli infüzyon şeklinde günde 30000 U uygulanması önerilir. Hastada varolan trombotik veya hemorajik risk faktörlerine göre başlangıç dozu modifiye edilebilir. Sonraki günler için heparin dozajı aPTT’yi terapötik düzeylerde, örneğin kontrolün iki katı tutacak şekilde ayarlanır. Diğer yandan aPTT ölçümlerinde laboratuarlar ve koagülometreler arasında belirgin farklılıklar olduğu için tercihen monitörizasyonun aynı laboratuarda yapılması uygun olacaktır. aPTT yanıtında diurnal varyasyon olduğu için plazma örneklerinin olabildiğince aynı saatlerde, örneğin sabah aç karnına alınması önerilmektedir. Örnek alımında tüm koagülasyon testlerinde olduğu gibi özenli davranılmalı, aşırı venöz staz uygulanmamalı, mayi giden yoldan kan örneği alınmamalı, özel örnek tüpe önerilen oranlara uygun miktarlarda venöz kan dikkatlice konulmalıdır. Uzun süre beklemiş ve/veya pıhtı oluşmuş tüplerde çalışma yapılmamalıdır. Trombozdan koruyucu dozda (profilaktik) heparin subkütan (SC) olarak günde 2 veya 3 kez 5000 U uygulamadır. Antitrombotik profilakside bu doz başarıyla uygulanabilmektedir. SC uygulama uzun süreli olursa aPTT’yi uzatabilmektedir (3).
Heparin kullanılmasının bir dizi komplikasyonları vardır. Komplikasyonlar İV veya SC uygulama sırasında görülebilir. Bunlardan en önemlisi kanamadır. Kanama temelde altta yatan klinik risk faktörlerine bağlıdır. Yaşlılarda, özellikle 65 yaş üstünde ve kadınlarda heparine bağlı kanama komplikasyonunun daha sık görüldüğü bildirilmiştir. Heparin kullanımının son derece önemli, ancak az tanınan bir komplikasyonu heparine bağlı olarak gelişip trombositopeni ve arteriyel ve/veya venöz trombozlarla seyreden HITT sendromudur. Heparin kullanan hastaların %5-7’sinde değişik klinik ciddiyette ortaya çıkmaktadır. Daha önceden heparin alan hastalarda veya 7 günden uzun süreli uygulamalarda risk daha fazladır. HITT tanınmadığında heparine devam edilip, hatta trombotik olaylar nedeniyle heparin dozu arttırıldığında vahim durumlarla karşılaşılabilir. Klinik morbidite ve mortalitesi çok ağır olabilmektedir. Tedavisinde hirudin ve argatroban gibi spesifik trombin inhibitörleri, heparinoid bir antikoagülan ilaç olan danaparoid, ve defibrinojenize edici ajan olan ankrod kullanılır. HITT gelişen hastalarda heparin hemen kesilmeli ve yaşam boyu bir daha verilmemelidir. Bu hastalarda DMAH de uygulanmamalıdır. Çapraz reaksiyon verebilirler. Heparinin diğer yan etkileri, özellikle gebelerde osteoporoz, karaciğer enzimlerinde yükselme, hipoaldosteronizm, hipersensitivite, ve allerjik cilt döküntüleridir. DMAH grubu ilaçlarda bu yan etkiler anfraksiyone heparin ile karşılaştırıldığında daha seyrek olarak ortaya çıkmaktadır (3,4,7).
Düşük Molekül Ağırlıklı Heparinler
DMAH grubu ilaçlar, çok büyük olan anfraksiyone heparin molekülünün kimyasal veya enzimatik tekniklerle kontrollü depolimerizasyonu sonucunda elde edilmektedir. Standart heparinin molekül ağırlığı (MA) 12000-15000 dalton iken, DMAH’lerin 4000-6500 dalton arasındadır. Değişik DMAH antikoagülanları molekül ağırlıkları, plazma klerensleri, TFPI salınım dereceleri, glikozaminoglikan içerikleri, ve biyoyararlanımları açısından farklılık arzederler. Anti Xa/anti IIa aktivite oranı en yüksek olan DMAH (sıklıkla 2/1 ile 4/1 arasındadır) hemorajik yan etkisi en az, antitrombotik aktivitesi en fazla bulunan, yani ideal sınırlarda olan ilaçtır. Plazma proteinlerine standart heparinlere göre daha az bağlanması da farmakokinetik açıdan önemli bir avantajdır. Yarı ömürleri daha uzundur. Günde tek doz uygulama ve hospitalizasyon olmaksızın ayaktan tedavi mümkün olabilmektedir. DMAH’in trombini inhibe etmeleri standart heparine göre çok daha az olduğu için pratikte DMAH kullanımı sırasında pıhtılaşma zamanı veya aPTT gibi laboratuar testleriyle monitörizasyona gerek yoktur. Bu önemli bir pratik avantajdır. Akademik olarak DMAH uygulanması sırasında hemostatik monitörizasyon istenirse faktör Xa düzeyine bakılarak yapılabilir (4,8).
DMAH’ler pratik olarak standart heparinin uygulandığı hemen her alanda denenmektedir. İskemik strok ve anstabil angina gibi arteriyel trombotik olaylarda da etkinliği gösterilmiştir. Koroner anjiyoplasti sonrası restenoz riskini azaltmada heparinin olduğu gibi DMAH grubu ilaçların da etkinliği yoktur. DMAH preparatlarının farmakolojik profilleri çok heterojen ve değişken olduğundan bu ilaçları birbirleriyle, plasebo ile, ve standart heparinle karşılaştırmalarını yapan çalışmaların, özellikle metaanalizlerin yorumlanması güçlük göstermektedir. Bu nedenle ticari olarak çok çeşitli formlarda bulunan, proflaktik ve tedavi dozunda kullanılabilen tinzaparin, dalteparin, enoxaparin, nadroparin, klivarin, ardeparin gibi DMAH preparatlarından birinin diğerine üstünlüğünü tarafsız koşullarda iddia edebilmek çok zordur. Bu ilaçlarla trombotik olayın proflaksi ve tedavisinde klinik gidiş genelde benzer paralellikler göstermekle birlikte bazen bireysel farklılıklar gözlenebildiğinden DMAH ile antitrombotik yaklaşımda hastadaki klinik yanıta göre preparat değişikliği yoluna gidilebilmektedir. DMAH uygulanırken 175 faktör Xa inhibe edici ünite/kg/gün SC gibi standart bir yaklaşım önerilmekle birlikte, kullanılan preparatın farmakokinetik profili ve klinik tabloya göre gereken doz ve uygulama modifikasyonları yapılmalıdır (8,9).
ORAL ANTİKOAGÜLAN (WARFARİN) TEDAVİSİ
Warfarin, vitamin K’ya bağımlı koagülasyon faktörlerini inhibe ederek etki gösterir. Vitamin K antagonizminin antikoagülan etkiye sahip olduğu 1930’dan beri bilinmektedir. Bu alanda geliştirilen kumarin derivelerinin tipik bir örneği olan warfarin adı, sık klinik kullanımı nedeniyle ‘oral antikoagülan’ terimiyle sinonim hale gelmiştir. Oral warfarin gastrointestinal sistemden süratle absorbe olur. Warfarinin 36-42 saatlik bir yarı ömrü olmakla birlikte antikoagülan etkisi günlerce sürebilir (10).
Geniş bir klinik spektrum şeklinde kendisini gösteren arteriyel ve venöz tromboembolik olayların profilaksi ve tedavisinde warfarin başarıyla kullanılmaktadır. Kumarin deriveleri vitamin K’ya bağımlı olarak sentezlenen faktör II, VII, IX ve X’un inaktivasyonu yoluyla antikoagülan etkilerini gösterir. Protein C ve protein S antikoagülan molekülleri, yarı ömürleri nedeniyle warfarin’den koagülasyon faktörlerine göre daha çabuk etkilenip inaktive olduklarından warfarin tedavisinin erken döneminde tromboza ek-eğilim doğar. Hastalar, heparin gibi başka bir antikoagülan ile etkin biçimde antikoagüle edilmeden warfarin başlanırsa, bu dönemde yeni ve ciddi bir trombotik olayla karşılaşılabilir. Kumarine bağlı cilt nekrozu adıyla tanımlanan klinik olayın altında yatan patogenetik mekanizmanın temeli budur. Warfarin başlanırken genelde 10 mg’lık bir yükleme dozunu takiben INR (International Normalized Ratio) 2.0-3.0 arasında tutulacak şekilde idame dozu ayarlanır. Warfarin klinik uygulaması sırasında hastaların mutlaka PT veya daha iyisi INR adı verilen PT standardizasyonu temelli laboratuar parametresi kullanılarak monitörize edilmeleri gerekir. INR’nin uygulamaya giriş nedeni değişik laboratuarlarda kullanılan değişik tromboplastinlerin PT incelemesinde farklı sonuçlar vermesi nedeniyle hastaların hemostatik izleminde belirgin sorunların oluşmasıdır. INR, (hastanın PT değeri/laboratuarın normal PT değeri) ISI formülüyle hesaplanır. Buradaki ISI parametresi International Sensitivity Index’in kısaltılması olup, bu indeks değeri kullanılan kit standartı içinde belirtilmektedir. Günümüzde varolan koagülometrelerin çoğu INR değerini bilgiişlem olanakları içinde otomatik vermektedir (3,10). Klinikte warfarin kullanım endikasyonları ve antikoagülasyon açısından ideal INR oranları Tablo 2’de özetlenmiştir.
Warfarin kullanımının en önemli yan etkisi kanamadır. Antikoagülan girişimlerin doz ve süre olarak yoğunluğu, renal yetmezlik, karaciğer fonksiyon bozukluğu, senilite, alınan diğer ilaçlar ve hastalıklar kanama riskini arttıran faktörlerdir. İdeal oral antikoagülasyon bireysel olarak uygun laboratuar monitörizasyonuyla sağlanabilir. Temel amaç, PT ve/veya INR değerlerini trombozdan korunma ve tedavide gereken sınırlarda tutarken, aynı zamanda kanamalı komplikasyonların ortaya çıkmamasını sağlamaktır. İlacın terapötik penceresinin darlığı özellikle yaşam boyu antikoagüle olması gereken hastalarda bu amaca ulaşmayı zorlaştırmaktadır. Ayrıca, klinisyenlerin çok iyi bildiği gibi warfarin antidiabetik, antihipertansif, antiaggregan pek çok ilaçla etkileşebilir. Bu nedenle polifarmasi uygulanan hastalarda kanama komplikasyonu açısından daha da uyanık olunmalıdır. INR 3.0-4.5 düzeyine yükseldiğinde kanama olasılığı terapötik aralıktaki INR’ye göre (2.0-3.0) üç kat artmaktadır. Warfarin tedavisine antiagregan dozlarda aspirin eklemek, tedavi amacına uygun bir yaklaşım olmakla birlikte, bu yaklaşımda başta gastrointestinal kanamalar olmak üzere hemorajik komplikasyonların ortaya çıkabileceği akıldan çıkmamalıdır. Prostetik kalp kapakçığı takılan hasta grubunda INR 2.5-3.0 dolaylarında iken tedaviye 80-100 mg aspirin eklenmesinin antitrombotik etkinliği arttırdığı belirlenmiştir. Derin ven trombozu (DVT) tedavisinde, eğer ilk trombotik ataksa ve ek risk faktörü yoksa, 6 aylık tedavi uygundur. Önceden sağlıklı bir bireyde cerrahiyi takiben gelişen DVT’de 4-6 haftalık warfarin yeterli olmaktadır (10).
Son yıllarda warfarin kullanım alanları genişlemiştir. Non-valvüler atrial fibrilasyonda özellikle ileri yaşta, diabetik, hipertansif, önceden emboli öyküsü olan, sol ventrikül fonksiyonları bozuk bulunan hastalarda uzun dönem warfarinle antikoagülasyon önerilmektedir. Genelde 60 yaş altı olup sayılan risk faktörlerini taşımayanlarda böyle bir uygulama yoktur. Risk faktörlerinin sayısı arttıkça emboli riski de artmaktadır. Yaygın anterior myokard infarktüsü geçiren, mural trombusu olan, sol ventrikül yetmezliği bulunan ve emboli öyküsü olan hastalarda da 3 ay süreyle warfarinle oral antikoagülasyon önerilmektedir. Kanser ve hiperkoagülabilitenin birlikte görüldüğü hastalarda düşük doz warfarin (INR yaklaşık 2.0 civarında tutacak şekilde) tedavisi trombozdan korunmada yararlı olabilmektedir. Metastatik meme kanseri olan hastalarda bu yönde yapılmış çalışmalar yaklaşımın yararlı olduğunu göstermiştir (10).
Geliştirilmeye çalışılan yeni oral antikoagülan ilaçlar, örneğin oral trombin inhibitörleri veya oral Xa inhibitörleri, henüz warfarine alternatif olamamışlardır (3,10). Ancak bu alandaki çalışmalar devam etmektedir.
ÖZEL KLİNİK DURUMLARDA ANTİTROMBOTİK/ANTİKOAGÜLAN TEDAVİ YAKLAŞIMLARI
Herediter trombofilisi olan hastalara antitrombotik profilaksi ve tedavi yaklaşımı
Protein C eksikliği, protein S eksikliği, antitrombin III eksikliği, aktive protein C rezistansı (Faktör V Leiden veya Faktör V Cambridge mutasyonları), hiperhomosisteinemi, disfibrinojenemi, protrombin gen mutasyonu gibi herediter anormallikler tromboza eğilim doğurmaktadırlar (Tablo 1). Genç yaşlarda, atipik, yaygın, standart tedavilere dirençli trombozlarla karşımıza gelen ve diabetes mellitus, organ yetmezlikleri, immobilite, staz, yaygın cerrahi gibi kazanılmış risk faktörleri bulunmayan hastalar, mutlaka hiperkoagülabilite nedeni olabilecek herediter risk faktörleri açısından araştırılmalıdır. Protein C, protein S, antitrombin III gibi moleküller aktif tromboz sırasında azaldıkları için bu dönemde yapılan araştırmaların en az 3-6 ay sonra hastanın antikoagülan almadığı bir dönemde tekrarlanması tanının doğrulanması için mutlaka gereklidir. Başta warfarin olmak üzere antikoagülan yaklaşımların bu parametreleri düşüreceği de akılda tutulmalıdır. Kesin herediter trombofili tanısı konduğunda hastanın yakınları da taranarak aile ağacı incelenmelidir (6).
Herediter trombofiliye yol açan risk faktörleri, sıklıkla ek bir risk faktörü klinik tabloyu presipite ettiğinde tromboza yol açmaktadır. Bu hastalarda trombotik olayın standart tedavisi yapıldıktan sonra antikoagülan tedavinin ne kadar süreyle devam ettirilmesi gerektiği konusu tartışmalıdır. Birden fazla risk faktörü olan ve/veya birden fazla trombotik atak geçiren hastalarda yaşam boyu antikoagülasyon gerekebilmektedir. Herediter trombofilisi olan bir hasta yüksek tromboz riskli bir durumla, örneğin bir kalça cerrahisiyle, karşılaştığında da yoğun antikoagülan tedavi uygulanmalıdır (5,6).
Cerrahi öncesi antitrombotik proflaksi
Cerrahi girişimler, özellikle majör abdominal operasyonlar ve ortopedik kalça cerrahisi sonrasında DVT ve/veya pulmoner tromboemboli sık görülen ve bazen mortaliteye yol açabilen ciddi komplikasyonlardır. Cerrahi girişim öncesi SC heparin veya DMAH ile antitrombotik profilaksi trombozdan korunmada yararlı olabilmektedir. Operasyondan iki saat önce 5000 U SC heparin başlanıp, 12 saat aralıklarla postoperatif 7 gün süreyle uygulanmasının tromboz riskini %25’lerden %8’e indirdiği bildirilmiştir. Profilaktik dozda enoksaparin ve nadroparin gibi DMAH preparatları ile de antitrombotik profilaksi uygulanabilmektedir. DMAH grubu ilaçlar ile kanama riski daha az olmakla birlikte en önemli dezavantajları, pahalı olmalarıdır (11,12).
Derin ven trombozu (DVT), pulmoner tromboemboli (PTE) proflaksi ve tedavisi
DVT veya PTE tanısı konulduktan sonra tedavide pratik olarak standart heparin 5000 veya 10000 U İV bolus yapılmasını takiben İV sürekli infüzyon şeklinde günde 30000 U uygulanabilir. Heparin dozunun bolus uygulamada 80 U/kg, günlük heparin infüzyonunun ise 18 U/kg/saat olarak düzenlenebileceği de bildirilmiştir. Hastada varolan trombotik veya hemorajik risk faktörlerine göre başlangıç dozu modifiye edilebilir. Sonraki günler için heparin dozajı aPTT’yi 60-80 sn’de ve klinik kanama olmayacak şekilde tutulması uygundur. Heparin tedavisinin 2. veya 3. günü warfarine başlanır, PT uzadığında İV heparin kesilerek 3-6 ay warfarine devam edilir. İkinci klinik atakta bu süre 6-9 ay, üçüncü kez tekrarlayan trombotik atakta ise ömür boyudur (9,11,12).
Gebelikte antitrombotik proflaksi ve tedavi
Gebelik seyri sırasında venöz staz ve prokoagülan elemanlardaki artışa bağlı olarak tromboza eğilim ortaya çıkar. Trombotik olaylar, özellikle pulmoner tromboemboli, gebelikte maternal morbidite ve mortalitenin önde gelen nedenlerindendir. Warfarin’in gebelik sırasında özellikle embryogenez döneminde kullanımı kontrendikedir. Teratojenik etkisi nedeniyle warfarin embryopatisine (nazal hipoplazi, optik atrofi, mental retardasyon, digital anomaliler) neden olur. Standart heparin ve DMAH grubu ilaçlar gebelikte plasentadan geçmedikleri için güvenle kullanılabilirler. Gebelikte DVT tanısı konursa uygulanacak tedavi 5-10 gün süreyle İV full-doz heparin, sonrasında da gebelik bitimine (elektif indüksiyondan 24 saat öncesine) kadar SC heparin ya da DMAH tedavisidir. Gebelik sonlandıktan sonra en az 2 hafta daha oral warfarin ya da DMAH ile antitrombotik tedaviye devam edilmelidir. Warfarin’in anne sütüne geçmediği söylense de bu konuda dikkatli olunmalıdır. Prostetik kalp kapakçığı olan gebelerde gebelik sırasında warfarin kesilip profilaktik dozda SC heparin veya DMAH ile antitrombotik korunma sürdürülmelidir. Önceden tromboz öyküsü olan gebelerde, özellikle herediter trombofilisi (örneğin, Faktör V Leiden mutasyonu) veya kazanılmış hiperkoagülabilitesi (örneğin, antifosfolipid antikor sendromu) olanlarda koruyucu SC heparin veya DMAH tedavisi gerekli olmaktadır. Klinik olarak belirgin bir tromboembolik olayla karşılaşılırsa heparin dozları terapötik düzeylere yükseltilir. Bu hastalarda klinik tablo titiz biçimde değerlendirilmeli ve yarar/risk oranı tartılarak tedavi yönlendirilip hastalarda ne tromboz, ne de patolojik kanama olmaksızın sağlıklı bir gebelik seyri sağlanmaya çalışılmalıdır (5,13).
ANTİKOAGÜLASYONDA DÜN, BUGÜN ve GELECEK
Koagülasyon, fibrinolizis ve tromboz (pato)biyolojisi alanındaki bilgilerimiz giderek artmaktadır. Bu bilgi birikimi belli oranda klinik pratiğe yansısa da, henüz her trombotik olayda etkin, uygulanım kolaylığı olan, hemorajik/toksik yan etkileri çok sınırlı olan, ve ekonomik antikoagülan/antitrombotik/trombolitik/ antiaggregan ilaçlar serisine kavuşmuş olduğumuz söylenemez. Halen standart kısa süreli İV full-doz heparin ile birlikte orta-uzun süreli oral warfarin tedavisi pek çok trombotik olayda mevcut seçenektir. Günümüzde yeni, daha etkin ve güvenli tedavi seçenekleri üretmek için yoğun çalışmalar sürmektedir (3,14). Deneysel, preklinik, klinik araştırmalar düzeyinde olan bir dizi yeni molekül Tablo 3’te gösterilmiştir. Bu çalışmaların verimli olup kliniğe yansıması tüm insanlık için önemli bir hizmet olacaktır.
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ:
Dr. İbrahim C. HAZNEDAROĞLU
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi
Hematoloji Bilim Dalı, ANKARA