Akut Serebral İskemide Trombolitik Tedavi
Babür DORA, Şeref DEMİRKAYA
Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Nöroloji Anabilim Dalı, ANKARA
GİRİŞ
İnmenin tüm dünyada en önemli ölüm ve sakatlık nedenlerinden biri olmasına rağmen, halen akut iskemik inmede yerleşmiş bir tedavi biçiminden bahsetmek mümkün değildir. Günümüzde denenmekte olan tedavi yöntemlerinden birisi tıkalı damarda reperfüzyonun sağlanması prensibine dayanan trombolitik tedavidir. Akut myokard infarktüsünde trombolitik tedavi ile alınan başarılı sonuçlar bu tedavinin akut iskemik inmede de etkili olabileceğini akla getirmiş ve bu amaçla birçok çalışma yapılmıştır (1,2).
Trombolizis vücuttaki endojen trombolitik mekanizmalar ile de meydana gelir, ancak bu çoğunlukla arteriyel tıkanmadan dolayı gelişen organ hasarını önleyemeyecek kadar geç olur. Trombolitik tedavideki esas, bu proçesi organ hasarı oluşmadan veya henüz reversibl dönemdeyken aktive etmek ve etkilenen organı zamanında iskemiden kurtarmaktır. Endojen trombolizis, fibrinolitik sistem denilen bir enzimatik sistem sayesinde oluşur ve bunun başlayabilmesi için inaktif bir proenzim olan plazminojenin plazminojen aktivatörleri ile plazmine dönüşmesi gerekmektedir (3). Plazmin ise fibrini fibrin yıkım ürünlerine parçalayarak oluşmuş olan pıhtının eritilmesini sağlar. Dolaşımda bunu sağlayan iki fizyolojik plazminojen aktivatörü vardır. Bunlar doku tipi plazminojen aktivatörü (t-PA) ve tek zincirli ürokinaz tipi plazminojen aktivatörüdür (scu-PA) (3). Trombolitik ajanlar plazminojen aktivatörü olarak çalışırlar ve fibrinolitik proçesi aktive ederler. Günümüzde kullanılmakta olan 5 trombolitik ajan vardır. Bunlar streptokinaz, ürokinaz, tek zincirli ürokinaz tipi plazminojen aktivatörü, acylated plazminojen-streptokinaz aktivatör kompleksi ve doku tipi plazminojen aktivatörüdür (3). Bu ajanlardan t-PA diğer ajanlardan farklı olarak fibrine spesifik aktivite gösterir ve ortamda fibrin varsa yaptığı plazminojen aktivasyonu birkaç yüz kat artar (4-6). Bu özelliği sayesinde plazminojen pıhtı bölgesinde etkili olarak aktive olur ve minimal sistemik fibrinoliz meydana gelir.
Serebral iskemide trombolizis ile reperfüzyon sağlama düşüncesi sanıldığı kadar yeni değildir. İlk olarak 1958’de Sussman ve ark. anjiografik olarak gösterilmiş orta serebral arter (MCA) tıkanıklığı olan 3 hastada plazmin vererek rekanalizasyonu sağlamıştır (7). Daha sonra 1960 ve 70’li yıllarda intravenöz (İV) streptokinaz ve ürokinaz ile birkaç çalışma yapılmış ancak başarısız sonuçlar alınmıştır (8-10). 1980’li yılların ortalarında ise serebral iskemide trombolitik tedavi üzerine yapılan çalışmalar yaygınlaşmış ve 1990’lı yıllarda bu konuda geniş çaplı randomize çalışmalar başlamıştır (11-15).
KLİNİK UYGULAMA
Akut iskemik inmeli bir hastanın trombolitik tedaviden faydalanıp faydalanmayacağını belirleyen en önemli faktör, semptom başlangıcından tedavi başlanmasına kadar geçen süredir. Amaç iskeminin merkezinde bulunan hücre ölümünün gelişmiş olduğu dokuyu kurtarmak değil, bu dokunun etrafında bulunan, kan akımının hücre fonksiyonları için kritik düzeye inmiş fakat henüz hücre ölümünün gelişmediği “iskemik penumbra” diye isimlendirilen bölgeyi kurtarmaktır. İskemik penumbradaki nöronlar henüz canlılıklarını korumaktadır ancak iskemi devam ettiği takdirde burada da hücre ölümü gelişecektir (16). Penumbradaki hücre ölümünün ne zaman geliştiği kesin olarak bilinmemekle birlikte, deneysel çalışmalarda irreversibl nöron hasarının iskemiden 2-6 saat sonra ortaya çıktığı bildirilmektedir (17-19). Nöronların iskemiye dayanma süreleri çeşitli faktörlere bağlı olup, bunlardan en önemlisi kollateral dolaşımdır. Kollateral dolaşımın iyi olduğu bölgeler hem iskemiye daha uzun süre dayanabilirler, hem de rekanalizasyon geliştikten sonra bu bölgelerde reperfüzyon komplikasyonları daha az görülür (20).
Trombolitik tedavinin uygulanabileceği maksimum süre henüz tartışmalıdır. Geçmiş çalışmalarda inme başlangıcından haftalar ve günler sonra bile trombolitik tedavi uygulanırken, bu süre zaman içerisinde giderek kısalmış ve günümüzde artık 6 saat ile sınırlandırılmıştır (21). Ancak son yapılan çalışmalarda 6 saatin bile çok uzun olduğu ve bu zaman limitinin 3 saatte tutulması gerektiği öne sürülmüş ve buna dayanarak ABD’de akut serebral iskemide t-PA kullanılması için FDA onayı ilk 3 saat için verilmiştir (22).
Trombolitik tedavideki başarıyı etkileyen bir başka faktör de oklüzyon materyalinin yaşıdır. Taze pıhtılarda fibrinolizis daha etkilidir ve pıhtı yaşı arttıkça bu etki azalmaktadır (23-25). Trombus yaşlandıkça yapısında bulunan plazminojen giderek azalmakta ve trombusun retraksiyonu sonucunda, fibrin molekülü yapısını değiştirerek proteolize dayanıklı bir hale gelmektedir. Bunların sonucunda trombolitik ajanın etkisi çok azalmaktadır (26).
İnfarktın boyutu da trombolitik tedavi ile başarıyı etkileyen önemli bir faktördür. Büyük boyutlu infarktlarda rekanalizasyon sağlansa bile prognoz değişmez ve hemorajik komplikasyonlar daha sık görülür (20,27,28). Bu nedenle akut dönemde çekilen bilgisayarlı tomografide belirgin hipodens alanların görülmesi veya geniş çaplı ödem varlığını düşündüren sulkal silinme veya ventrikül basısının görülmesi durumunda trombolitik tedavi uygulanmamalıdır (11,27,29,30). Erken geniş hipodens alanların görülmesi kollateral dolaşımın kötü ve iskeminin yaygın olduğunu gösterir (31,32).
İntrakraniyal damarların, özellikle MCA’nın dallarının oklüzyonlarında rekanalizasyon şansı servikal İCA oklüzyonlarından daha yüksek olup prognoz daha iyidir (20,33,34). Baziler arterde ise komanın bulunması, oklüzyonun boyu ve yeri ve kollateral dolaşım mortaliteyi etkileyen en önemli faktörlerdir (28,35). Baziler arterin orta kısım oklüzyonlarında da prognozun kaudal veya baziler tepe oklüzyonlarından daha kötü olduğu bildirilmektedir (36 ).
Günümüzde trombolitik tedavide streptokinaz, ürokinaz ve t-PA kullanılmaktadır. Bu ajanları etkinlik ve güvenilirlik açısından birbiri ile karşılaştıran çalışmaların az olması ve vaka sayılarının yetersizliği nedeniyle hangi ajanın daha iyi olduğu ve seçilmesi gerektiği henüz tartışmalıdır (36,37). Streptokinaz ile günümüze kadar üç büyük çaplı randomize çalışma yapılmıştır. Bunlar Avrupa’da yapılmış olan MAST-I ve MAST-E ve Avustralya’da yapılmış olan ASK çalışmalarıdır. MAST-I çalışmasında inme başlangıcından sonraki 6 saatin içinde toplam 622 hastaya İV streptokinaz (bir saat boyunca 1.5 milyon ünite), aspirin (10 gün boyunca 300 mg/gün) veya bu iki tedavinin kombinasyonu verilmiş ve kontrol grubu da oluşturulmuştur (12). Streptokinaz verilen grupta 6. ayın sonunda disabilitede anlamlılığa ulaşmayan bir azalma saptanmıştır. Bu çalışma tedavi sonrası 10. günde streptokinaz verilen hastalarda mortalite ve intrakraniyal hemoraji oranının, streptokinaz verilmeyen hastalara göre çok yüksek bulunması (streptokinaz verilen grup için mortalite %26.5, hemoraji görülme oranı %7.9; streptokinaz verilmeyen grup için mortalite %11.7, hemoraji görülme oranı %1.3) nedeniyle yarıda kesilmek zorunda kalmıştır. Özellikle streptokinaz ve aspirinin beraber verildiği grupta semptomatik hemoraji, akut ve uzun vadede mortalite çok daha yüksek bulunmuştur. MAST-E çalışmasında 6 saatin altında 310 hastaya ya İV streptokinaz (bir saatte 1.5 milyon ünite) ya da plasebo verilmiştir (13). Streptokinaz verilen grupta plasebo grubuna göre 10. günde mortalite (%34.0’e karşı %18.2) ve semptomatik serebral hemoraji (%21.1’e karşı %2.6) anlamlı derecede yüksek bulunmuş ve çalışma yarıda kesilmek zorunda kalmıştır. ASK çalışmasında ise 4 saatin altında 340 hastaya streptokinaz (1 saatte 1.5 milyon ünite) veya plasebo verilmiş ve çalışma semptom başlangıcından sonraki 3 ile 4 saat arasında streptokinaz verilen hastalarda 90. gün mortalite oranının plasebo verilen gruba göre çok yüksek (%44’e karşı %22) bulunması üzerine yarıda kesilmiştir (15). Bu çalışmalardan sonra streptokinazın akut iskemik inme tedavisinde kullanılmaması yönünde görüşler ağırlık kazanmıştır (22). Ancak daha düşük dozlarda streptokinazın ilk 3 saat içerisindeki güven ve etkinliği henüz belirlenememiştir.
Bugüne kadar t-PA ile iki geniş çaplı randomize çalışma yapılmıştır. Bunlar Avrupa’da yapılmış olan ECASS ve ABD’de yapılmış olan NINDS çalışmalarıdır. ECASS çalışmasında 6 saatin altında 620 hastaya 1.1 mg/kg İV t-PA veya plasebo verilmiştir (11). Çalışma protokolüne tam olarak uymayan 109 hasta çıkarıldığında kalan hastalarda 90. günde t-PA verilen gruptaki hastalarda disabilitenin anlamlı olarak azaldığı, ancak 30 günlük mortalite oranları arasında plasebo grubuna göre anlamlı bir fark olmadığı gösterilmiştir. Tüm intrakraniyal hemorajik komplikasyonlar açısından her iki grup arasında anlamlı bir fark bulunamazken (t-PA %43.7, plasebo %36.7) semptomatik intrakraniyal hemorajiler t-PA verilen grupta anlamlı olarak fazla olarak bulunmuştur (t-PA %19.4, plasebo %6.8). NINDS çalışmasında ise 3 saatin altında 624 hastaya t-PA (0.9 mg/kg, %10’u bolus şeklinde, kalanı İV 1 saatlik infüzyon) veya plasebo verilmiştir (14). t-PA verilen grupta 90. günde disabilitenin plasebo grubuna göre anlamlı olarak azalmış olduğu gösterilmiştir. Mortalite oranları açısından her iki grup arasında anlamlı fark bulunamazken, semptomatik intrakraniyal hemoraji oranı t-PA verilen grupta anlamlı olarak yüksek (t-PA %6.4, plasebo %0.6) bulunmuştur. Ürokinaz ile henüz bu ölçülerde yapılmış çalışma bulunmamaktadır.
İskemik inmede trombolitik tedavi yeni bir dönem başlatmıştır, fakat halen belirlenmemiş olan bazı hususlar vardır. Seçilen trombolitik ajanların optimum dozu henüz kesinlik kazanmamıştır. Yapılan tüm çalışmalarda farklı doz rejimenleri kullanılması, bu konuda kesin bir veri elde edilmesini zorlaştırmaktadır. Kimi araştırmacılar dozun bir kısmını bolus olarak verdikten sonra kalanını infüzyon şeklinde vermeyi tercih ederken, kimileri de dozun tümünü infüzyon olarak vermektedir. İlacı infüzyondan önce bolus şeklinde vermekten amaç, kanda bulunan doğal veya kazanılmış plazminojen inhibitörlerini etkisiz kılmaktır (38). Günümüzde t-PA için önerilen doz 0.8-0.9 mg/kg’dır (39,40). Trombolitik ajanın hangi yolla verilmesi gerektiği de tartışma konusudur (22). İntraarteriyal (İA) ve İV yolları karşılaştıran çok az sayıda çalışma vardır ve bunların vaka sayıları bu konuda kesin bir yorum yapılmasına imkan vermemektedir (41). İV yolu savunanlar ajanın İA yolla verilmesinin hastaya çok zaman kaybettirdiğini, invazif girişimler gerektirdiğini ve dolayısıyla sadece çok gelişmiş merkezlerde yapılabileceğini, İV yolun daha pratik ve güvenilir olduğunu öne sürmektedir (11,22). Baziler oklüzyonlarda İV tedavide kollateral dolaşım iyiyse İV yolla verilen trombolitik ajanın trombusun proksimaline de ulaşabileceği ve daha etkili olacağı da iddia edilmektedir (28). İA yolun savunucuları ise ajanın yeterli derecede etkili olabilmesi için trombusa direkt olarak verilmesi gerektiğini, hatta ajanın etki ettiği yüzey alanını daha genişletmek için gerekirse trombusu penetre ederek içerisine verilmesi gerektiğini savunmaktadır (37,41,42). İntravenöz uygulama daha pratik ve zaman kazandırıcı olması nedeniyle daha uygun görünmekle birlikte, hangi uygulamanın daha etkili ve uygun olduğunun belirlenmesinde daha geniş çaplı karşılaştırmalı çalışmalara ihtiyaç vardır.
TROMBOLİTİK TEDAVİ SIRASINDA GÖRÜLEN KOMPLİKASYONLAR
Trombolitik tedavinin en korkulan komplikasyonu intrakraniyal hemorajidir. Ancak infarktın normal seyrinde de spontan hemorajik transformasyon sıklığı %40’a kadar varabilmekte, intrakraniyal hematomlar ise hastaların %5’inde görülebilmektedir (21,43-45). Hemorajik transformasyonlar genelde asemptomatik olarak seyretmektedir (34). Serebrovasküler hastalığı olmayan kişilerde trombolitik ajanlar verildiğinde intrakraniyal hemoraji görülme oranı %0.9 olarak bildirilmektedir (46). 1993 yılına kadar yayınlanan trombolitik tedavi çalışmalarını toparlayan bir yazıda, inmeli hastalarda trombolitik tedavi sonrası semptomatik hemoraji oranının %5 olduğu ve bu oranın trombolitik tedavi almamış olan iskemik inmeli hastalardan farksız olduğu bildirilmektedir (21). Bu oran t-PA alan hastalarda biraz daha yüksek bulunmuştur (SK %5, ÜK %3, t-PA %8). Asemptomatik peteşial hemoraji sıklıkları da infarktların normal seyrinde görülenden farklı bulunmamıştır (SK %9, ÜK %5, t-PA %17). Ancak bunların çoğu bir ya da birkaç vakalık bildirimlerdir ve içlerinde ajanları birbiri ile karşılaştıran veya kontrol gruplu randomize çalışma sayısı azdır. Bu nedenle bu verilere dayanarak bir ajanın diğerinden daha üstün olduğunu söylemek güçtür. Esas geniş çaplı vaka serileri 1993 yılından sonra yayınlanmıştır. Streptokinaz ile yapılan 3 ve t-PA ile yapılan 2 büyük çalışma da değerlendirilmeye katıldığında oranlar semptomatik hemorajiler (SK %11.3, t-PA %9.8) ve asemptomatik peteşial hemorajiler (SK %21.7, t-PA %15.3) açısından streptokinaz aleyhine değişmektedir. Ancak “streptokinaz akut iskemik inmede hemorajik komplikasyonlarından dolayı kesin olarak kontrendikedir” diyebilmek için daha çok sayıda ve daha geniş çaplı karşılaştırmalı çalışmalara ihtiyaç vardır.
Trombolitik tedavi sonrası hemorajik komplikasyonların gelişmesi için bazı olası risk faktörleri vardır. Hemoraji gelişme riski tedavi geciktikçe artar ve 6 saatin üzerinde çok yüksektir (34,39,47). Akut dönemde çekilen tomografide hipodens alan saptanan veya geniş çapta ödem varlığını düşündürecek bulguların olması geniş bir infarktın varlığını veya infarktın yerleşmiş olduğunu düşündürür ve bu hastalarda da trombolitik tedavi ile hemoraji riski yüksektir (11,22,29,30). Akut myokard infarktüsünde kan basıncı 200/120 mm Hg’nın üzerinde olan hastalarda hemoraji riskinin çok yüksek olduğu ve bu hastalara trombolizisin kontrendike olduğu bildirilmiştir (48). Serebral iskemi için trombolitik tedavi sonrası kanama riski ile kan basıncı arasındaki ilişki henüz kesin değildir. Levy ve ark. yaptıkları bir çalışmada diastolik kan basıncı 100 mm Hg’nin üzerinde olan hastalarda t-PA ile hemoraji oranının daha yüksek olduğunu saptamışlardır (49). Kan basıncı 185/110 mm Hg’nin üzerinde olan hastalara trombolitik tedavi verilmemesi önerilmektedir (22). Aspirin kullanımının da hemoraji riskini arttırıp arttırmayacağı tartışmalıdır. Hayvan deneylerinde t-PA ile birlikte aspirin verildiğinde kanama insidansında artış olduğu bildirilmiştir (50). MAST-I çalışmasında da streptokinaz ile birlikte aspirin verilen grupta kanama ve mortalite oranları diğer gruplara göre daha yüksek olarak bulunmuştur (12). Ancak American Heart Association 1996 yılında yayınladığı akut iskemik inmede trombolitik tedavi önerilerinde, aspirin kullanmakta olan kişilere t-PA verilebileceğini ancak tromboliz sonrası ilk 24 saatte aspirin verilmemesi gerektiğini belirtmiştir (22). Akut myokard infartüsünde trombolitik tedavi verilen hastanın ileri yaşta olması (80 yaş ve üzeri), hemoraji için bir risk faktörü olarak saptanmıştır (51-54). Ancak serebral iskemide yapılan çalışmalarda böyle bir riskin olduğu gösterilememiştir (34,49,55).
Trombolitik tedavinin bir diğer komplikasyonu ise aşırı ödem oluşumudur. Bunun sebebi rekanalizasyon geliştikten sonra ortaya çıkan reperfüzyon hasarı olabilir (56-58). Belli bir süre iskemik kalmış beyin dokusuna kan akımının yeniden sağlanması, birçok değişik mekanizma ile doku hasarına neden olabilmektedir. Reperfüzyon hasarının etyolojisi için reperfüzyon sonrasında iskemik ortama bol miktarda oksijen gitmesi sonucunda serbest oksijen radikallerinin seviyelerinde artış olması (59,60), anaerobik ortama bol miktarda glukoz gitmesi ve anaerobik glikoliz sonucu lokal laktik asidoz oluşması (61,62), kalsiyumun fonksiyonu bozulmuş hücre membranından hücre içerisine girerek hücre ölümüne neden olması (63), glutamat sitotoksisitesi (64), nötrofil hücrelerin endotel hücrelerine adhezyonu sonucu mikrodolaşımda tıkanma olması ve nötrofil sitotoksisitesi (65) gibi teoriler öne sürülmüştür. Trombolitik tedavi çalışmalarında aşırı serebral ödem gelişimine çok az değinilmiştir ve mevcut veriler toparlandığında trombolizis uygulanan hastaların %6’sında aşırı infarkt ödemi oluştuğu bildirilmektedir ( 21).
Günümüzde trombolitik tedavide kullanılması önerilen ajan İV t-PA’dır (22). Diğer ajanların ve İA t-PA’nın etkinliği ve güvenilirliği konusunda henüz yeterli veri yoktur ve daha geniş çaplı çalışmalarla etkinlikleri ve güvenilirlikleri kanıtlanmadan deneysel çalışmaların dışında kullanılmamaları önerilmektedir. İV t-PA’nın da sadece bu konuda uzmanlaşmış olan hekimler tarafından çok iyi seçilmiş vakalarda uygulanması gerekmektedir. Bunun için t-PA’nın sadece NINDS çalışmasında belirtilen kriterlere uyan hastalara uygulanması önerilmektedir (22). Ancak trombolitik tedavide kullanılan ajanların etkinliği ve güvenirliliği, ajanların en uygun dozları, trombolitik tedavinin nöroprotektif ajanlar gibi başka tedavilerle kombinasyonunun daha etkili olup olamayacağı gibi sorular henüz cevaplandırılmayı beklemektedir. Halen t-PA ile ECASS-II ve ATLANTIS ve ürokinaz ile Australian Urokinase Stroke Study (AUST) çalışmaları yürütülmektedir. Bu çalışmaların ve bundan sonra yapılacak çalışmaların trombolizisin akut iskemik inme tedavisindeki yeri konusunda daha güvenilir bilgiler vermesi ve trombolitik tedavi hakkında birçok soruyu cevaplandırması beklenmektedir.
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ:
Dr. Babür DORA
Meşrutiyet Cad. 41/29,
Kızılay, 06420,
ANKARA