Yazdır

Angiotensin-II Reseptörleri ve Blokajı

Murat SARUÇ, Seyhun KÜRŞAT, Bülent KILIÇÇIOĞLU

Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, MANİSA

GİRİŞ

Renin adı verilen pressör maddenin varlığı 1898 de Tigerstedt ve Bergman ‘ın tavşan böbreğinden elde ettikleri materyali köpeğe vermeleri sonrası hipertansiyon oluştuğunu gözlemlemeleriyle ortaya konmuştur (1). Page, Helmer ve Braun-Menendez 1930’ların sonlarına doğru reninin etkilediği angiotensinojen adlı proteinin varlığını gösterdiler (2,3). Angiotensin dönüştürücü enzimin (ACE) bulunması ise 1956’da Skeggs tarafından yapılan çalışmalar sayesinde olmuş ve angiotensin-I ve angiotensin-II molekülleri tanımlanmıştır (4). ACE’in aynı zamanda bradikinini yıkan enzim olduğunun öne sürülmesi bunu izlemiştir (5). İlk ACE inhibitörü olan teprotid 1977’de yılan zehirinden sentezlendi (6). Bundan sonraki önemli basamak sadece intravenöz kullanılabilen teprotidden oral kullanılabilen kaptoprile geçiştir (7). Kaptoprilin tedavide yaygın kullanımını, enalapril, lisinopril ve diğer ACE inhibitörlerinin bulunuşu izlemiştir. ACE inhibitörleriyle ilgili çalışmalar sürerken 1976’da, ilk kullanılan angiotensin-II reseptör antagonisti olan saralasin sentez edilmiş, ancak bu ilacın sadece intravenöz uygulanabilmesi kullanımını sınırlamıştır (8). Yakın zamanda non-peptid imidazol derivesi olan losartanın oral olarak da etkili bir angiotensin-II reseptör antagonisti olduğunun gösterilmesi bu yöndeki çalışmaları hızlandırmıştır (9).

ANGİOTENSİN-II RESEPTÖRLERİ ve BLOKAJI

Diğer peptid hormonlarda olduğu gibi angiotensin-II de etkisini hücre sitoplazma membranındaki reseptörler aracılığı ile gösterir. İki tür reseptör tanımlanmıştır. Birisi (AT1) angiotensin-II’nin bilinen tüm etkilerinden sorumludur (10), diğeri ise (AT2) hücre diferansiyasyonu ve büyümesinden sorumludur (11).

Ekstraselüler sıvı hacminin azaldığı durumlarda, dolaşan angiotensin-II vasküler düz kas üzerindeki reseptörlere daha az bağlanır, çünkü yükselmiş hormon tarafından bu reseptörler önceden işgal edilmiştir (12). Bu yüzden ekstraselüler sıvı azalmasında verilen angiotensin-II daha düşük vazokonstrüksiyon ve kan basıncı yükselmesine neden olur. Buna karşılık adrenal dokuda volüm kontraksiyonu angiotensin-II reseptörlerinin sayısını ve aldosteron sentezini artırır. Volüm kontraksiyonunun bu zıt etkileri sodyumun kan basıncı yükselmesi olmaksızın tutulmasını sağlar. Bu modülasyon primer hipertansiyonlu hastaların %30-50’sinde bozulmuştur (13).

Angiotensin-II güçlü bir vazokonstriktördür ve aynı zamanda aldosteron sentez ve salınımını uyarır. Angiotensin-II vasküler AT1 reseptörlerine bağlandıktan sonra, G proteinlerince adenilat siklaz inhibisyonundakine benzer şekilde uzun süreli kan basıncı artışına neden olur (14). Yüksek düzeydeki angiotensin-II nin vazokonstrüktif etkisi renal efferent arteriyollerde, afferent arteriyollerden daha fazladır. Angiotensin-II reseptör blokörlerinin renal protektif etkisinin burdan kaynaklandığına inanılmaktadır (15).

Bu sistemik etkilerinin yanında, angiotensin-II glomerüler mikrosirkülasyon, tübüler ve peritübüler kapillerler üzerine direkt etkiyle renal fonksiyonları düzenler. Angiotensin-II’nin bağlandığı reseptörler renal kortekste, glomerülün mezanjiyal bölgesinde yer alır (16). Kültürde mezanjiyal hücreler angiotensin-II’ ye uzun süren bir kasılmayla cevap verirler. Bu da intakt glomerüllerde, glomerüler kontraksiyona ve glomerüler ultrafiltrasyon katsayısında (Kf) azalmaya neden olur (17). Proksimal ve geç distal tübülün bazolateral yüzeyinde ve bunların peritübüler kapillerlerinde de angiotensin-II reseptörleri yerleşmiştir, ancak proksimal kıvrımlı tübülün S2 bölümünde reseptör sayısı azdır (18). Bu reseptörler aracılığı ile angiotensin-II glomerüler hemodinamik değişikliklerden bağımsız olarak su ve solüt transportunu düzenler (19). Angiotensin-II sodyum alınımını fırçamsı kenar yoluyla uyarır (20). Bu olaya G proteini, fosfolipaz A2 ve sodyum-hidrojen karşılıklı transportu aracılık eder. Yüksek angiotensin-II düzeyleri intraselüler kalsiyum miktarını artırarak, sodyum geri emilimini inhibe eder (21). AT1  reseptörlerinin losartan ile antagonize edilmesi proksimal kıvrımlı tübülde klor, bikarbonat ve su emilimini azaltır, atriyal natriüretik peptidin etkisini antagonize eder (22). Losartan aldosteron sentezini ve salgılamasını AT1 reseptörleri üzerinden inhibe eder (23). Bunlardan başka angiotensin-II anti diüretik hormon salınımını (24), adrenokortikotropik hormon salınımını (25), susuzluğu ve tuz iştahını (26) arttırır.

Angiotensin-II normal kalpte pozitif inotropik ve kronotropik etkiye sahiptir (27). Kalp yetmezliğinde, ventrikülün bu etkilere cevabı azdır (28). Angiotensin-II kalp kası hücrelerinin büyümesinden ve sol ventrikül hipertrofisi gelişiminden sorumludur (29). ACE inhibitörlerinde olduğu gibi losartanın da sol ventrikül kitlesini azaltıcı ve fonksiyonları düzeltici etkisi belirgindir (30).

Angiotensin-II vazokonstriktör etkisini gösterirken baroreseptörleri etkileyerek diğer vazokonstriktörlere göre daha az kalp atım hızı azalmasına neden olur (31). Angiotensin area prostrema’da (32) etki göstererek baroreseptör refleksi tekrar ayarlamaktadır ve sempatik aktivitede artışa neden olmaktadır (31). Angiotensin-I veya angiotensin-II koroid pleksusda vazokonstrüksiyona neden olarak beyin-omurilik sıvısının üretiminin kontrolünde de görev alır (33). AT1 reseptör antagonisti olan losartanın ruhsal durum ve kognitif fonksiyonlar üzerine zararlı etkisi yoktur (34).

Angiotensin-II luteal faz sırasında lüteinleştirici hormon salınımını stimule eder (35). Oositlerin içine klor geçişini uyarır, ovulasyonda rol oynayabilir (36). Angiotensin-II yeni doğmuş domuzların kalplerinde hızlı bir büyümeye neden olur (30). Aynı şekilde fare embriyosundan kültür yapılmış spinal kord hücreleri üzerinde trofik etkisi vardır (37).

Losartan (DuP 753/MK954) non-peptid, oral olarak kullanılabilen, spesifik kompetitif AT1 reseptör blokörüdür. İnsanda non-kompetitif AT1 reseptör antagonisti olan primer aktif metaboliti EXP3174’e metabolize olur (38). Antihipertansif etkilerin bu metabolit üzerinden sağlandığı düşünülmektedir. EXP3174’ün kompetitif olmayan bir angiotensin-II antagonisti olduğunu ileri süren çalışmalar mevcuttur (39). Losartan insanlarda angiotensin-II’nin vazokonstriktör etkisini, su içilmesini, aldosteron salgılatılmasını inhibe eder ve renin-angiotensin-aldosteron sistemi aktivasyonuna bağlı kan basıncı yüksekliğini düşürür. Normotansiflerde kan basıncı üzerine etkisi çok düşüktür (40).

Angiotensin analoğu olan saralazin her iki reseptör tipine de bağlanır ve kısmi agonist olarak işlev görür. Losartan ise spesifik antagonisttir ve dokular üzerinde kendisi için sabit afiniteye sahiptir (41).

Hipertansif fareler üzerinde yapılan çalışmalar, oral alınan losartanın hızlı bir antihipertansif etkisi olduğunu göstermiştir (42). Aynı çalışmanın sonuçları arasında aldosteron miktarında azalma olduğu ve tolerans gelişiminin görülmediği de belirtilmektedir. Angiotensin-II reseptör blokajı kalp debisinde ve aorta kan akımında artış meydana getirir (43). Kalp yetmezliği oluşturulan koyunlarda yapılan bir çalışmada da losartanın kalp yetmezliğinde yararlı etkilerinin olabileceği sonucu ortaya çıkmıştır (44). Hipertansif farelerin incelendiği bir başka çalışmada ise losartan alan ve almayan gruplar arasında serebrovasküler komplikasyonlar açısından losartan lehine önemli fark bulunmuş ve bu koruyucu etkinin antihipertansif etkisinden bağımsız olduğu belirtilmiştir (45).

Esansiyel hipertansiyonlularda yapılan bir çalışmada kan basıncında anlamlı (p<0.01) düşüş sağlayan ortalama losartan dozunun 59.4 mg olduğu tespitedilmiştir (9). Başka bir çalışmada ise tüm gün boyunca arteriyal kan basıncını normal değerlerde tutabilen losartan dozunun belirlenebilmesi için ambulatuvar kan basıncı takibi yapılmış ve sonuç 50 mg/gün olarak açıklanmıştır (46). Hipertansiyonla birlikte böbrek hastalığı olanlarda da losartan yeterli kan basıncı regülasyonu sağlamış ve herhangi bir renal yan etki bildirilmemiştir. Angiotensin-II reseptör blokajının cinsiyet, yaş ve ırk ayrımı olmaksızın iyi tolere edildiğini ve öksürük, periferik ödem, yorgunluk gibi yan etkilerin sık görülmediğini belirten çalışmalar yapılmıştır. Aynı çalışmada en sık gözlenen yan etkilerin sırasıyla baş ağrısı (%14.1), üst solunum yolu enfeksiyonu (%6.5), baş dönmesi (%4.1), yorgunluk (%3.8) ve öksürük (%3.1) olduğu tespit edilmiştir. Bu çalışmada aynı zamanda losartanın kesilmesiyle rebound hipertansiyonun ortaya çıkmadığı gözlemlenmiştir (47). Ortostatik hipotansiyon tedavi almakta olan hastaların yaklaşık %1’inde bildirilmektedir. Bunun nedeni losartanın aktif metaboliti olan EXP3174’e dönüşümünün yavaş olmasıdır. Serum potasyum düzeyi %1.5 oranında 5.5 mEq/L nin üzerine çıkmış ancak tedaviye devamı engellememiştir. Aynı çalışmada losartanın fetaltoksitesi nedeniyle gebe kadınlarda kullanılmaması gerektiği söylenmektedir.

Angiotensin-II antagonistleri ile tedavinin yaygınlaşması ve yapılacak yeni çalışmalarla bu grup ilaçların etkileri ve yan etkileri hakkındaki bilgilerimiz artacaktır. Hipertansiyon komplikasyonlarının ortaya çıkmasıyla etkilenen bir çok dokuda hipertrofik ve/veya hiperplazik değişikliklerin belirmesi arasında renin-angiotensin-aldosteron sistemine bağımlı bir ilişki olduğu ileri sürülmektedir. Losartanın özellikle selektif olarak AT1 reseptör blökörü olması ve bu reseptörlerin hücre proliferasyonu, neovaskülarizasyon ve doku büyümesi yapıcı sinyalleri alıyor gibi görünmesi, buna karşılık AT2 reseptörlerinin ise protektif etkilerinin varlığı düşüncesi, bu ilaca ilgiyi artıracaktır.

KAYNAKLAR

  1. Tigerstedt R, Bergman PG. Niere und Kreislauf. Skand Arch Physiol 1898; 8:223-271.
  2. Braun-Menendez E, Fasciolo JC, Leloir LF, Munoz JM. The substance causing renal hypertension. J Physiol 1940; 98:283-298.
  3. Page IH, Helmer OM. A crystalline pressor substance (angiotonin) resulting from the reaction between renin and renin activator. J Exp Med 1940; 71:29-42.
  4. Skeggs LT, Kahn JR, Shumway NP. The purification of hypertensin-II. J Exp Med 1956; 103:301-307.
  5. Ng KK, Vane JR. Conversion of angiotensin-I to angiotensin-II. Nature 1967; 216:762-766.
  6. Williams GH, Hollenberg NK. Accentuated vascular and endocrine response to SQ 20881 in hypertension. N Engl J Med 1997 297:184-188.
  7. Cushman DW, Ondetti MA. History of the design of captopril and related inhibitors of angiotensin-converting enzyme. Hypertension 1991; 17:589-592.
  8. Kaplan NM. Clinical hypertension. In: Retford DC, Mullen ML, Daniel JM (eds). Baltimore, Maryland: Williams &Wilkins 1994; 247-50.
  9. Tsunoda K, Abe K, Hagino T, et al. Hypotensive effect of losartan, a nonpeptid angiotensin II receptor antagonist, in essential hypertension. Am J Hypertens 1993; 6:28-32.
  10. Timmermans PBMWM, Chiu AT, Herblin WF, et al. Angiotensin II receptor subtypes. Am J Hypertens 1992; 5;406-410.
  11. Dzau VJ, Sasamura H, Hein L. Heterogeneity of angiotensin synthetic pathways and receptor subtypes: physiological and pharmacological implications. J Hypertens 11(suppl 3): 1993; 13-18.
  12. Thurston H, Laragh JH. Prior receptor occupancy as a determinant of infused angiotensin II in the rat. Circ Res 1975; 36:113-117.
  13. Williams GH, Hollenberg NK. Non-modulating hypertension. A subset of sodium-sensitive hypertension. Hypertension 1991;17 (suppl I):I81-I85.
  14. Sims C, Ashby K, Douglas JG. Angiotensin II-induced changes in guanine nucleotide binding and regulatory proteins. Hypertension 1992; 19:146-152.
  15. Denton KM, Fennesy PA, Alcorn D, Anderson WP. Morphometric analysis of the actions of angiotensin II on renal arterioles and glomeruli. Am J Physiol 1992; 262: 367-372.
  16. Osborne MJ. Angiotensin II: Renal localization in glomerular mesangial cells by autoradiography. Kidney Int 1975; 8:245-254.
  17. Blantz RC, Konnen KS, Tucker BJ. Angiotensin II effects upon the glomerular microcirculation and ultrafiltration coefficient in the rat. J Clin Invest 1976; 57:419-434.
  18. Brown GP, Douglas JG. Angiotensin II binding sites in rat and primate isolated renal tubular basolateral membrane. Endocrinology 1983; 112:2007-2014.
  19. Johnson MD, Malvin RL. Stimulation of renal sodium reabsorption by angiotensin II. Am J Physiol 1977; 232:298-306.
  20. Morduchowicz GA, Sheik-Hamad D, Dwyer BE. Directly increases rabbit renal brush-border membrane sodium transport: presence of local signal transduction system. J Membr Biol 1991; 122:43-53.
  21. Yaganava N. Angiotensin II and proximal tubule sodium transport. Renal Physiol Biochem 1991; 14:208-215.
  22. Chamienia AL, Johns EJ. The interaction between atrial natriuretic peptides and angiotensin II in controlling sodium and water excretion in the rat. Br J Pharmacol 1991; 103:1893-1898.
  23. Balla T, Baukul AJ, Eng S, Catt KL. Angiotensin II receptor subtypes and biological responses in the adrenal cortex and medulla. Mol Pharmacol 1991; 40:401-406.
  24. Corio V, Chiodera P. Naloxane increases the angiotensin II stimulated rise of arginine vasopressin and oxytocin secretion in man. Neuroendocrinology 1991; 53:209-213.
  25. Sumitomo T, Suda T, Nakano Y, et al. Angiotensin II increases the corticotropin-releasing factor messenger ribonucleic acid level in the rat hypothalamus. Endocrinology 1991; 128;2248-2252.
  26. Sakai RR, Chow SY, Epstein A. Peripheral angiotensin II is not the cause of sodium appetite in the rat. Appetite 1990; 15:161-170.
  27. Chen SA, Chang MA, Chiang BN, et al. Electromechanical effects of angiotensin in human atrial tissues. J Mol Cell Cardiol 1991 23;483-493.
  28. Morevec CS, Schluchter MD, Paranandi L, et al. Inotropic effects of angiotensin II on human cardiac muscle in vitro. Circulation 1990; 82:1973-1984.
  29. Katz AM. Angiotensin II: hemodynamic regulator or growth factor? J Mol Cell Cardiol 1990;22:739-742.
  30. Beinlich FJ, White GJ, Baker MM, Morgan HE. Angiotensin II and left ventricular growth in new born pig heart. J Mol Cell Cardiol 1991; 23:1031-1038.
  31. Matsukawa T, Gotoh E, Minamisawa K, et al. Effects of intravenous infusions of angiotensin II on muscle sympathetic nerve activity in humans. Am J Physiol 1991; 261:690-696.
  32. Matsukawa S, Reid IA. Role of the area postrema in the modulation of the baroreflex control of heart rate by angiotensin II. Circ Res 67; 1990:1462-1473.
  33. Maktabi MA, Heiistad DD, Faraci FM. Effects of central and intravascular angiotensin I and II on the coroid plexus. Am J Physiol 1991;261:1126-1131.
  34. Barnes NM, Champaneria S, Costall B, et al. Cognitive enhancing actions of DuP 753 detected in a mouse habituation paradigm. Neuropharmacol Neurotoxicol 1990; 1:239-242.
  35. Uberti, Degli EC, Trasforini G, Margutti A. Angiotensin II upon luteinizing hormone release in normal women. Neuroendocrinology 1991; 53:204-208.
  36. Franci CR, Anselmo-Franci JA, McCann SM. Angiotensin II antiserum decreases luteinizing hormone releasing hormone in the median eminence and preoptic area of the rat. Braz J Med Biol Res 23; 1990: 899-901.
  37. Iwasaki Y, Kinoshita M, Ikeda K, et al. Trophic effect of angiotensin II, vasopressin and other peptides on the cultured ventral spinal cord of rat embryo. J Neurol Sci 103; 1991: 151-155.
  38. Wong PC, Hart SD, Duncia JV, Timmermans PBMWM. Non-peptide angiotensin II receptor antagonist: studies with DuP 753 and EXP 3174 in dogs. Eur J Pharmacol 1991; 202:323-330.
  39. Wong PC. Non-peptide angiotensin receptor antagonist: XI. Pharmacology of EXP 3174: an active metabolite of DuP 753, an orally active antihypertensive agent. J Pharmacol Exp Ther 1990; 255:211-217.
  40. Christen Y, Waeber B, Nussberger J, et al. Dose response relationships following oral administration of DuP 753 to normal humans. Am J Hypertens 1991; 4:350-354.
  41. Chang RSL, Lotti VJ. Angiotensin receptor subtypes in rat, rabbit and monkey tissues: relative distrubition and species dependency. Life Sci 1991; 49:1485-1490.
  42. Wood JM, Mah SC, Schnell C. Comparison of the acute hypotensive effects of renin inhibition, converting enzyme inhibition, and angiotensin II antagonism in rats. J Cardiovasc Pharmacol 1991 16 et al: 60-64.
  43. Batin P. Cardiac hemodynamic effects of the non-peptide, angiotensin II receptor antagonist DuP 753 in conscious Long Evans and Brattleboro rats. Br J Pharmacol 1991; 103:1585-1591.
  44. Fitzpatrick MA et al. Angiotensin II receptor antagonism in ovine heart failure: Acute hemodynamic, hormonal and renal effects. Am J Physiol 1992; 263:250-256.
  45. Stier CT et al. Stroke prevention by losartan in stroke-prone sponteneously hypertensive rats. J Hypertens 1993; 11: 37-42.
  46. Gansevoort RT et al. Effects of the angiotensin II antagonist losartan in hypertensive patients with renal disease. J Hypertens 1994; 12:37-42.
  47. Goldberg Al et al. Safety and tolerability of losartan potassium, an angiotensin II antagonist, compared with hydrochlorothiazide, atenolol, felodipine ER, and angiotensin converting enzyme inhibitors for the treatment of systemic hypertension. Am J Cardiol 1995; 75:793-795.
Şekil 1  Şekil 2  Tablo 1

YAZIŞMA ADRESİ:

Dr. Murat SARUÇ

Dumlupınar Cad. Çarşı Mah.

No:29/5 MANİSA

Yazdır