Obezitenin İlaçla Tedavisi
A. Gökhan ÖZGEN, Candeğer YILMAZ
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji Bilim Dalı, İZMİR
GİRİŞ
Yüzyılımızın kazandırdığı toplumsal ve ekonomik gelişmeler sonucunda, yetersiz beslenme sorunu yerini aşırı kiloya bağlı sağlık problemlerine bırakmıştır. Ekonomideki iyileşmenin yanında gıda teknolojisindeki gelişmeler, reklamların albenisi de kalorili gıdaların çokca tüketilmesine katkıda bulunmaktadır. Yurdumuzda da obezite günümüzün önde gelen sorunlarından biri olmaya başlamıştır. Eskiden ağırlık artışı önemli bir üstünlük gibi algılanırken bugün aynı düşünce sürmemektedir. Türkiye’de obezitenin sıklığı konusunda yaygın bir çalışma yoktur. Bölgesel çalışma sonuçlarına göre obezite sıklığı %20-25 dolayındadır.
Sağlık için yapılan harcamalara ilişkin veriler, obezitenin pahalı bir sağlık hizmeti olduğunu göstermektedir. Obeziteye eşlik eden diğer hastalıklar da varsa harcanan bedel daha da artmaktadır. Gelişmiş ülkelerde, vücut ağırlığındaki artış ve buna bağlı oluşan hastalıkların tedavisi için yeni yönelimler oluşturulmasının gerekliliği anlaşılmıştır. Bunlar, sağlıkta uzun dönem kazançların elde edilmesine yönelik tedavi biçimleri yanı sıra gıda bileşimine, gıda alımına ve fiziksel etkinlik artırıcı olanaklara yönelik koruyucu girişimleri de içermelidir. Obezite hipertansiyon, hiperlipidemi, diyabet gibi kronik bir hastalıktır, bu nedenle tedavisi de ömür boyu sürmelidir. Tedavi, teorik olarak basit gibi görünse de pratikte oldukça güçtür.
Obezitenin varlığını ortaya koymada en sık kullanılan yöntem vücut kitle indeksi (BMI)’dir. WHO sınıflamasına göre BMI [kilo (kg)/boy2 (m)2] 25-29.9 ise grade 1 obezite, 30-39.9 ise grade 2 obezite, >40 ise grade 3 obezite vardır.
Obezite tedavisi için kilo kaybı gereklidir, ancak bu, doktorun ve hastanın tek kaygısı olmamalıdır. Doktor kilodan değil obez hastadan sorumludur. Asıl amaç kiloyu ne pahasına olursa olsun düşürmek değildir.
Orta derecede jinoid obezitesi olan ancak risk grubunda yer almayan hastalarda, özellikle tıbbi yardım istemedikleri sürece, genellikle tedavi gerekli değildir.
Vücut görünümünün bozulması nedeniyle başvuran ve normal kilolu olan hastalarda, özellikle genç kızlarda, kilo kaybı yararsızdır ve anoreksia nervoza ya da bulimia’yı tetikleyerek tehlikeli olabilir.
Depresif hastalarda, depresyon obeziteden kaynaklanıyor gibi görünse bile önce depresyon tedavi edilmelidir. Obezite tedavisi bu hastaların duygu durumlarına zarar verebilir. O zaman hangi hastalara ilaç tedavisi uygulanmalıdır (Tablo 1)?
Kilo vermeye yönelik yöntemler:
A) Diyet
B) Davranış terapisi
C) Egzersiz
D) İlaç tedavisi
E) Cerrahi tedavidir.
Kilo kaybı sağlamada asıl elemanlar:
1. Deneyimli ekip
2. Hazırlanmış diyet, davranış ve egzersiz programı
3. Yeterli donanım
4. Belirlenmiş hedefler
5. Hastanın genel değerlendirilmesi
6. Düzenli izlem ve monitorizasyondur.
Obezite tedavisi sabırlı olmayı ve yeni bir yaşam alışkanlığının kazanılmasını gerektirir. Hastanın çok az, ancak çeşitli şeyler yemeye razı olmaları ve uzunca süre açlık hissi çekecekleri kendilerine anlatılmalıdır. Hastaya neden zayıflaması gerektiği anlatılmalı ve tedaviye istekli ve katılımcı davranması için özendirilmelidir. Obezite tedavisinde ilaçların kullanılması konusunda oldukça yoğun tartışmalar ve görüş ayrılıkları vardır. Günümüzde bu konuya ilişkin pekçok ilacın varlığına rağmen, güvenle kullanılabilecek uzun dönem etkinlik ve güvenlik araştırmaları yapılmış olan ilaç sayısı çok azdır.
Obezitenin ilaçla tedavisindeki hedefler:
1. Hem kilo kaybını hem de bunun devamını sağlamak,
2. Birlikte bulunan diğer hastalıkların da hem riskini azaltmak hem de tedavisini sağlamak
3. Uzun süreli belki hayat boyunca sürebilecek bir program hazırlamak
4. Başlangıç kiloya göre %5-10 azalma sağlamak
5. Haftada yaklaşık 1 kg kayıp sağlamak
İlaç tedavisinin başlangıcında, obezitenin birlikte getirdiği riskler ve diyet tedavisine alınan yanıt değerlendirilir. Ciddi riskler taşıyor ise diyet ile birlikte ilaç tedavisi veya 3 aylık diyet ve egzersiz programından sonra hedeflenen kilo kaybı sağlanamamışsa ilaç tedavisi uygulanır (Şekil 1).
Obezite tedavisinde başarı kriterleri:
1. Başlangıç kiloya göre %10 dan fazla kilo kaybı ve bunun 1 yıl süre ile korunması
2. Daha az kilo kaybı ile, birlikteki hastalıkların riskinde azalma
3. Uzun dönemde obeziteye ilişkin morbidite ve mortalitede azalma
Obezite tedavisinde kullanılacak ilaçlardan beklenen obezite oluşumuna neden olan etyolojiye uygun etki göstermesidir. Yani enerji alımını azaltması veya besinlerin emilimini engellemesi, enerji harcamasını artırması veya enerji kaybı sağlaması, ideal kiloya inince o düzeyi koruması gerekir. Enerji harcanmasının artırılması ve besinlerin emiliminin engellenmesine yönelik ilaçlar konusunda araştırmalar devam etmektedir. Bu nedenle günümüzde obezite tedavisinde kullanılan ilaçlar iştahın azaltılmasına yöneliktir (1). Etyopatogenezdeki çeşitlilik nedeniyle günümüzde değişik farmakolojik hedefler araştırılmaktadır (Tablo 2).
Obezitenin tedavisinde kullanılan ilaçlar: 1. Santral etkili ilaçlar (iştah kesiciler), 2. Periferik etkili ilaçlar (termogenik ilaçlar) 3. Gastrointestinal sistemde etkili ilaçlar 4. Hormonlar 5. Diğer tedaviler olarak gruplandırılabilir.
1. SANTRAL ETKİLİ İLAÇLAR:
İştah kesiciler etkilerini 3 yolla göstenmektedir:
a. Katekolaminler üzerinde etki (amfetaminler, noradrenerjik ilaçlar, noradrenerjik a 1 agonist)
b. Serotonin üzerinde etki (fenfluramine, dexfenfluramine, fluoxetine)
c. Diğerleri: Opiate reseptör blokerleri, serotonin prekürsörü (triptofan), amino asitler (phenylalanine)
a. Katekolaminler Üzerine Etkili İlaçlar:
Amfetaminler: Dextroamphetamine (Dexedrine), dextroamphetamine ve amphetamine kombinasyonu (Biphetamine) ve methamphetamine (Desoxyn) çocuklardaki dikkat eksikliği ile giden davranış kusurlarında kullanılmaktadır. Benzphetamine (Didrex)’in obezite tedavisi dışında başka bir endikasyonu yoktur. Bunlar presinaptik nöronlardan noradrenalin ve dopamin salınımını uyarırlar. Bu ilaçların anorektik etkisi noradrenerjik yoldaki, öfori ve uyarıcı etkisi ise dopaminerjik yoldaki etkileri ortaya çıkarmaktadır (2). Bu ilaçların kötüye kullanımları nedeni ile günümüzde obezite tedavisinde kullanımları terkedilmiştir.
Noradrenerjik İlaçlar:
Diethylpropion, phendimetrazine, phentermine beta-phenethylamine deriveleridir. Bu ilaçlar norepinefrin salınımını uyarırlar. Mazindol trisiklik bileşiktir ve norepinefrinin geri alımını engeller. Bütün bu grup ilaçlar hipotalamik uyarı ile yiyecek alımını azaltarak kilo kaybına yol açarlar.
Scoviller, 210 çift kör çalışmanın analizini yapmış ve bu ilaçların plaseboyu göre daha etkili olduğunu ortaya koymuştur (3). Bütün hastalar göz önüne alındığında ilaçla tedavi edilen hastalarda plaseboya göre 0.25 kg/hafta daha fazla kilo kaybı sağlanmıştır.
Noradrenerjik ilaçların ortak yan etkileri vardır. Bunların başlıcaları hafif şiddette olmak üzere insomnia ağız kuruluğu ve huzursuzluk hissidir. Bu yan etkilere 2 hafta gibi kısa sürede tolerans gelişir. Bu grup ilaçlar, MAO inhibitörü kullananlarda kontrendikedir çünkü hipertansif krize yol açabilirler. Noradrenerjik ilaçlar glokomu olan hastalarda kullanılmalıdır. Hipertansif hastalarda, antihipertansif tedavi ile birlikte kullanılabilirler.
Fenfluramine ile kombine edildiğinde plaseboya oranla belirgin kilo kaybı olmaktadır (Şekil 2) (4).
Noradrenerjik a 1 agonist:
a1 adrenerjik reseptörlerin uyarılması yiyecek alımını azaltmaktadır. Phenylpropanolamine etkisi bu yöndedir. Phenylpropanolamine FDA tarafından obezite tedavisinde olasılıkla etkili ilaçlar sınıfına sokulmuştur. İştah kesici ve dekonjestan olarak kullanılmaktadırlar. Kilo vermede, diğer noradrenerjik ilaçlara oranla daha az etkindirler (5), ve plaseboya göre daha fazla etki sağlamamaktadır. Kan basıncı üzerine kötü etkisi 75 mg’lık günlük doz aşılmadığında yoktur.
b. Serotoninerjik İlaçlar:
Serotonin reseptörlerinin yiyecek alımında belirgin etkileri vardır (15). Bir serotonin (5-HT) antagonisti olan cyproheptadin yiyecek alımını artırmakta ve kilo alımına neden olmaktadır. 5-HT1A reseptörlerinin uyarımı yiyecek alımını artırırken, 5-HT 1B/1D veya 5-HT2c reseptörlerini etkileyen ilaçlar (mecoprop, quipazine gibi) yiyecek alımını artırmaktadır (6).
Fenfluramine: Kimyasal yapısı amfetaminlere çok benzeyen bir b-phenethylamine’dir. Bu benzerliğe rağmen farklı etki mekanizması ve farklı yan etki profili vardır. Dextroisomerinin daha etkin olduğu gösterilmiştir.
Dexfenfluramine: Fenfluraminin dextro stereo isomeridir. Fenfluraminin aksine sadece serotonin agonistidir ve dopaminerjik ve semptomimetik etkisi yoktur. Serotoninin hem salınımını uyarır hem de geri alımını engeller. Sonuçta beyindeki serotonin düzeyleri artar bu da, hipotalamik etki ile yiyecek alımını azaltır. Dexfenfluramine ile yapılan çalışmalar enerji alımını azalttığını ve kilo kaybına yol açtığını göstermiştir (Tablo 3). Dexfenfluramine diyete bağlı termogenezi artırır (7), lipogenezi azaltır (8), gastrik boşalma hızını azaltır (9) ve vücut ağırlığı set-point’ini düşürür (10).
İlacın yan etkileri plasebo kullanımından farklı değildir. Ancak halsizlik, diyare ve ağız kuruluğu plasebodan biraz daha sık olarak ortaya çıkmaktadır. Nadiren uyku hali, baş dönmesi, pollaküri, başağrısı, reaktif depresyon, uykusuzluk ve anksiete görülmektedir. Yan etkiler hafif veya orta derecededir ve tedavinin kesilmesine gerek kalmaz. Geri dönüşlü ve geri dönüşsüz pulmoner hipertansiyon uzun dönemdeki tedavide vaka raporları şeklinde literatürde yer almaktadır, ancak direk etkisi gösterilmemiştir. Bu komplikasyonun görülme oranı 1:20000 ile 1:100000 olarak tahmin edilmektedir (11). Candan ve ark. 3 aylık dexfenfluramine tedavisinden sonra pulmoner arter basıncında değişiklik olmadığını bildirmişlerdir (12). Yine de pulmoner hipertansiyonun bulguları olan dispne, senkop, göğüs ağrısı, çarpıntı ve kalb yetmezliği belirti ve bulguları varsa ilaç kesilmelidir.
Dexfenfluramine günde 2 kez 15 mg önerilmektedir. Diyet ile birlikte uygulanması gerekir. Genel olarak 3 aylık tedavi ile yeterli sonuç alınmaktadır, ancak grade III obezitesi olanlarda daha uzun süreli kullanılabilir. Hepatik ve renal yetmezlikli hastalarda kullanılmamalı, MAO inhibitörleri ile verilmemelidir. Glokomlu hastalarda kontraendikedir. Dexfenfluramine, SSS depresanlarının, antihipertansif ilaçların, trisiklik antidepresanların ve sulfonamidlerin etkisini artırabilir. FDA onayını almıştır ve Amerika’da 1996’da kullanılmaya başlanmıştır.
Üç ay süre ile dexfenfluramine ve plasebo vererek yaptığımız randomize çift kör çalışmada, dexfenfluramine grubunda (ortalama 5.2±2.5 kg) plasebodan (2.6±2.9 kg) daha anlamlı kilo kaybı olduğunu saptadık (13). Yine 3 ay süre ile dexfenfluramine vererek 61 hastada yaptığımız açık (plasebo kontrolsüz) çalışmada ortalama 13 kg kilo kaybı sağlanmıştır (14). Ekşioğlu ve ark. benzer sonuçları bildirmiştir (15). Konservatif tedavi yöntemleri (diyet + egzersiz + psikoterapi) ve bu tedavi yöntemlerine dexfenluramine ekleyerek yaptığımız çalışmada ise, kilo kaybının dexfenfluramine verilen grupta daha fazla olduğunu gözledik (16).
Fluoxetine:
Selektif serotonin geri alım inhibitörüdür. Serotonin salınımını uyarmaz, serotonin agonisti de değildir. 60 mg/gün dozunda kullanıldığında plaseboya oranla belirgin kilo kaybına neden olduğu gösterilmiştir (24, 25). Darga ve ark. fluoxetine ile yaptığı çalışmada, 6 aylık sürede ortalama 12 kg kadar kilo kaybı sağlanmıştır. Ancak tedaviye devam edildiği halde sonraki 6 ayda kilo artışı olmuştur. Bu, 6 aylık tedaviden sonra kilo kaybında bir plato oluşmadığını ve bazı hastalarda tedaviye devam etmekle uzun dönemde yararın devam etmediğini göstermektedir (26). Bu durumun daha iyi orta konabilmesi için başka çalışmalara gerek vardır.
c. Diğer Santral Etkili İlaçlar
Sibutramine:
Sibutramine cyclobutyl grubu eklenmiş b-phenylethylamine’dir. Hem sibutramin hem de demetilasyon metabolitlerinin ikisi biyolojik olarak aktiftir. Hem norepinefrin hem de serotoninin spesifik geri alım inhibitörüdür. Doza bağımlı olarak kilo kaybı sağlamaktadır (Şekil 3) (27). Brown adipoz dokudaki etkileri ile deney hayvanlarında oksijen uptake’ini (termogenez) artırmaktadır. Yan etkisi iştah azalması, konstipasyon, ağız kuruluğu ve insomnidir. Kan basıncında ve kalb hızında orta derecede artışa neden olmakta ancak verilen doz aralığında iyi tolere edilmektedir (28).
Difenilhidantoin (29)
EEG anormalisi olan hastalarda difenilhidantoin kullanılırken obez olan hastalarda kilo kaybına neden olduğu farkedilmiştir. Ağırlık azaltıcı etkisi kompulsiv yeme bozukluğu olanlarda daha iyi gözlenmiştir. Öğünleri ve ara öğünleri abartılı olanlarda EEG kayıtları incelendiğinde anormal elektriksel boşalımlar gösterilmiştir. Obeziteye kompulziv tipte yeme davranışı bozukluğu ve epileptik EEG bulguları olan hastalar için seçilecek ilaç grubudur.
Dopaminerjik ilaçlar:
Dopaminerjik reseptörlerin yiyecek alımında etkili olması, bir dopamin D1 reseptör antagonisti olan sulpiridin yiyecek alımını artırması ile ortaya konmuştur.
Histaminerjik ilaçlar:
Histamin sisteminin histidecarboxylase’ı parçalayan a-fluoromethylhistidine ile blokajı veya histamin etkisi antagonize eden clorpheniramine veya meperamine yiyecek alımını azaltmaktadır. Chlorpromazine, thioridazine, mesoridazine gibi zayıf nöroleptiklerin serotonin reseptörleri üzerine olan etkileri kadar histamin reseptörlerini de etkileyerek kilo artışına yol açabalirler (30).
g -aminobutyric acid (GABA erjik) ilaçlar:
g aminobutyric acid reseptörleri, beyinde etki ettiği bölgeye bağlı olarak yiyecek alımını azaltmakta veya artırmaktadır. GABA agonistlerinin ventromedial hipotalamusa enjekte edilmesi ile yiyecek alımı artmakta, lateral hipotalamusa enjekte edilmesi ile yiyecek alımı azalmakta, GABA reseptörlerini bloke eden bicucculine’de yiyecek alımını azaltmaktadır (30).
2. PERİFERİK ETKİLİ İLAÇLAR
Efedrin:
Hem alfa hem de beta reseptörler üzerine etkili olan, sentetik adrenerjik sempatomimetik bir ilaçtır. Farmakolojik dozlarda bile sersemlik, başdönmesi, başağrısı, depresyon, öfori, ağız kuruluğu, postural hipotansiyon, çarpıntı, konstipasyon gibi yan etkiler oluşturması nedeniyle obezite tedavisinde önemli bir yer alamamış ilaç grubudur. Efedrinin hipotalamustaki adrenerjik yollar ve ilişkili yapılar üzerinde etki ederek yiyecek alımını azalttığı düşünülmektedir. Efedrinin etkisi kafein ve metilksantinler ile artmaktadır.
Efedrin /Kafein:
Efedrine ve kafeinin kombinasyonunun, bunların tek başına kullanımlarından ve plasebodan daha fazla kilo kaybına yol açtığı gösterilmiştir (32). Efedrin adrenerjik özellik gösterir ve termogeniktir. Efedrinin etkisi kafein ile artmaktadır. Tremor, uyku hali baş dönmesi gibi yan etkileri vardır ancak 8 haftalık tedaviden sonra geçmektedir (32).
Beta agonistler:
Kahverengi yağ dokusunun termogenezde önemli rolü vardır. b2 agonistler basal metabolitik hızı %10 artırmaktadır ve deney hayvanlarında kahverengi yağ dokusu yoluyla termogenezi uyardığı gösterilmiştir (33). Deney hayvanlarının yiyecek alımı azalmadığı halde vücut ağırlığı ve vücut yağ oranında azalma olmuştur. Bu sonuç enerji harcamasını artırdığını göstermektedir. Bir beta agonist olan BRL 26830A ile yapılan çalışmalarda plaseboya göre anlamlı kilo kaybına neden olduğu gösterilmiştir (34).
Üçüncü b adrenerjik reseptörün bulunması (B3 adreneceptor, B3AR) ve bu reseptöre karşı ilaçların bazı memelilerde obeziteyi düzeltmeleri bu alanda daha geniş araştırmalara neden olmuştur. B3AR agonistleri brown adipoz dokudaki ve beyaz adipositlerdeki B3AR lere bağlanmakta ve adenilat siklazı aktive ederek cAMP yapımını artırmaktadır. b1 ve b2 adrenoseptörün aksine B3AR hem Gs hem Gi proteinleri ile etkileşir. Bu etkileşim brown adipose dokuda termogenezin aktivasyonuna, serbest yağ asitlerinin oksidasyonuna ve beyaz adipositlerde lipoliz aktivasyonuna, serbest yağ asitlerinin dolaşıma verilerek brown adipoz dokuda termogenez için kullanılmalarına neden olur. B3AR ile etkileşen ilaçlar, beyaz adipoz dokudaki yağ depolarını brown adipoz dokuda kullanılmaları için transfer eder böylece obeziteyi tedavi edebilir (35). B3AR agonistlerinin insanlarda etkin antiobesite ajanı olabilmesi için bazı kriterlere sahip olması gerekir. Bu ilaç B1AR veya B2AR üzerinde etkili olmamalı sadece B3AR’nin tam agonisti olmalıdır. B3AR’nin kahverengi ve beyaz adipoz dokuda eksprese edilmesi diğer dokularda (en azından yan etkiye neden olabilecek dokularda) eksprese edilmemesi gerekir. İnsanlarda B3AR nin BAT da belirgin olarak (36,37) ancak beyaz edipoz dokuda oldukça düşük eksprese edildiği gösterilmiştir (38). Intestinal dokularda, safra kesesinde, prostatta kaslarda ve beyinde de eksprese edilmektedir. Deney hayvanlarında B3AR agonisti CL 312,243 ile kronik tedavide “resting metabolic rate” (RMR)’de %45 artış olduğu gösterilmiştir. Ayrıca insulin düzeylerinde ve glukoz düzeylerinde düşüş sağlanmıştır. İnsanlarda kronik tedavide farklı sonuçlar alınmıştır (39-41).
Tiroid hormonu:
Tiroid hormonu termogenik ilaçların prototipidir. Ancak doza bağımlı olarak metabolik hızı artırır. Farmakolojik dozlarda protein yıkımını artırır, kemikten kalsiyum kaybına yolaçar ve kardiyovasküler fonksiyon bozukluğu riskini artırabilir. Obezitenin hipotiroidiye bağlı olduğu durumlarda, yerine koyma tedavisi dışında obezite tedavisinde yeri yoktur. Ancak çok düşük kalorili diyet sırasında T3 düzeyleri düşmektedir. Çok düşük kalorili diyet sırasında tedaviye T3 eklenmesi ile metabolik hız azalması önlenebilmektedir (42). Ancak kaybedilen kilonun %75’i yağsız doku kaybına bağlıdır. Çok düşük kalorili diyet uygulayarak zayıflama sırasında T3 azalmasının viseral proteinlerin oksidasyonunu kolaylaştırması, obezite tedavisinde tiroid hormonu verilmesini engelleyen nedenlerden birisidir.
3. GASTROİNTESTİNAL SİSTEMDE ETKİLİ İLAÇLAR:
Yiyeceklerin lezzetli, gösterişli ve kolay erişebilir biçimde sunulması tüketim hız ve oranını artırmaktadır. Buna ek olarak kolay sindirilebilir olması, yiyecek alım sıklığını artırarak enerji alımını artırmaktadır. Bu nedenle besinlere yönelik etki ile obezitenin tedavisi düşüncesini doğurmuştur.
a. Lifler:
Kalorileri yoktur, gastrointestinal sistemden emilmezler ve kitle etkisi ile doygunluk yaratırlar. Lifli gıdalar karbonhidratları ve yağları dilüe ederek, çiğneme süresini uzatmakla yeme hızını azaltarak, midede gerginlik yaparak ve midenin boşalmasını geciktirerek etkili olmaktadır. Piyasadaki lifli maddeler selüloz derivelerini (ör: metilselüloz) veya doğal sakızları (guar) içermektedir. Bunlar çok miktarda suyu emerek gastrointestinal sistemde gerginlik yaratarak, iştahı ve doymayı etkilerler.
Glukomannan:
Son yıllarda özel bir selüloz olan, konjak soğanı ile yoğun çalışmalar yapılmıştır. Bu soğandan elde edilen renksiz, kokusuz, tatsız amorf toz, glukomannan adıyla ilaç şekline dönüştürülmüştür (Propol). Su ile birleşince hacmi 20 kat artmaktadır. Gastrointestinal içeriğin viskozitesini ve barsak hareketlerini artırır fakat mide boşalımını yavaşlatır. Yiyeceklerin etrafında bir tabaka oluşturarak sindirim enzimlerinin etkisinden korur kendisinin bir kalorisi yoktur. Su çekerek genişler ve doygunluk hissi verir.
Lipidlerin ve diğer yüksek kalorili maddelerin ince barsaktan emilimini engeller bu yönüyle diyabet ve hiperlipidemi tedavisinde kullanılabilir.
b. Gastrointestinal Enzimlerin Etkisini Engelleyen İlaçlar:
Alfa glucosidase inhibitörleri (acarbose ve miglitol): İnce barsak brush border’larındaki enzimatik aktiviteyi engelleyerek karbonhidrat yıkılımını ve emilimini geciktirirler. Böylece yemek sonrası glukoz piklerini düşürür ve glisemik kontrolun sağlanmasına yardım eder. Bu obez hastalarda malabsorbsiyona yolaçarak enerji alımının azalması ile yararlı olabileceği düşünülmüştür (43). Ancak insanların tolere edebilcekleri dozlarda enerji kaybı fazla olmamaktadır. Obezite tedavisinde acarbose’un kullanılmasının yarattığı sonuçlar daha önceleri çalışılmış ve insanların tolere edebileceği dozlarda acarbose’un zayıflatıcı etkisi bulunmadığı iddia edilmiştir. Yaptığımız kontrollu çalışmada, 15 kcal/kg’lık diyet ile birlikte 12 hafta süreyle acarbose (ilk 10 gün 3x50 mg, daha sonra 3x100 mg) ve 25 obez bayan hastaya ise 12 hafta süreyle sadece 15 kcal/kg’lık diyet verilerek bu iki grubun tedavi öncesi ve sonrasındaki BMI’leri ve mix meal ile yapılan 5 saatlik insülin ve- peptid cevaplı OGTT ve diğer biokimyasal tetkikleri kıyaslandı. Sadece diyetle sağlanan zayıflamaya üstün olup olmadığını değerlendirmek amacıyla yaptığımız çalışmada iki grup arasında anlamlı bir fark bulunmadı (44). Obez diyabetik hastalarda ise kan şekeri ve HbA1c düzeylerinde düzelme sağlanmasına rağmen BMI’de anlamlı değişiklik saptamadık (45).
Tetrahydrolipstatin: Lipstatinin kimyasal olarak sentezlenmiş hidrojenli derivesidir. Streptomyces toxytricini’den elde edilir ve gastrik, pankreatik ve karboxylester lipazın güçlü inhibitörüdür. Pankreatik lipaz diyetteki trigliseridlerin emiliminde rol oynayan asıl enzimdir. Bu enzim yağ asitlerini trigriseridlerin gliserol bağından 1.ve 3. karbon pozisyonlarında koparır. Daha sonra ortaya çıkan serbest yağ asitleri monogliseridler safra asidi-fosfolipid misellerine bağlanır. Bu miseller ince barsakların yüzey hücreleri tarafından absorbe edilir ve zamanla şilomikron olarak periferik kan dolaşımına girer. Gastrointestinal lipazların inhibe edilmesi trigliseridlerin parçalanmasını önleyecek ve parçalanmamış trigliserid feçesle atılacaktır. Bu nedenle pankreatik lipazın seçici inhibisyonu kolesterol ve trigliserid emilimini azaltır. Hayvan deneylerinde tetrahydrolipstatinin kilo verici ve hipokolesterolemik etkilerinin olduğu gözlenmiş, daha sonra klinik uygulamalar yapılmıştır. Drent ve ark. 12 haftalık çift kör plasebo kontrollu bir çalışmada 3x50 mg tetrahydrolipstatin alanların plaseboya göre orta derecede ancak anlamlı kilo kaybının olduğunu göstermişlerdir (46). Uzun süreli kullanımda yağda eriyen vitaminlerin (A, D, E, K) emiliminde azalma ve kolonda bakteri çoğalması gibi potansiyel zararları uzun süreli çalışmaları gerektirmektedir.
c. Benzocaine:
Lokal anestezik bir ilaçtır. Obezite tedavisinde kullanılma amacı ise dilde tat alma duyumu ortadan kaldırarak yiyeceklerin fazla tüketilmesini önlemektir. Phenylpropanolaminin tek başına ve benzocaine ile birlikte verilmesi kilo kaybında anlamlı fark sağlamamıştır (47). İyi sonuç alındığını gösteren, güncel uygulamayı haklı gösterebilecek geniş çaplı araştırmalar yoktur.
d. Gastrik Boşalmayı Engelleyen İlaçlar:
Gastrointestinal hormonlarla etkileşerek gastrik boşalma zamanının uzatılması, iştah ve açlık duygusunun refleks yolunun engellenmesi düşünülmüştür. Bu amaçla chlorocitricacid kullanılmıştır. Ancak hem direkt olarak hem de intestinal hormonlar aracılığıyla iştahta artışa neden olmuştur (48).
e. Simetidin:
Dokuz gr lif içeren 1200 kcal/gün diyet ile birlikte plasebo ve 200 mg simetidin verilerek yapılan çalışmada, simetidin plaseboya oranla 7.3 kg daha fazla kilo kaybına neden olmuştur. Bel-kalça oranı ve ortalama kan basıncında anlamlı düzelmeler sağlanmıştır. Ayrıca açlık hissinde de olasılıkla mide sekresyonunun baskılanmasına bağlı olarak azalma olmuştur. Ancak aynı şartlarda plaseboya oranla faklı sonuç alınmayan çalışmalarda vardır. Bu nedenle obezite tedavisinde simetidinin yeri tartışmaya açıktır ve başka çalışmaların yapılmasına gerek vardır.
f. Cholestyramine, Neomycin ve Perfluoroctyl bromide:
Cholestyramine safra asidlerine bağlanarak miçel oluşumunu dolayısıyla trigliserid emilimini engellemektedir. Yüksek dozlarda fekal yağ kaybını artırmaktadır. Tolere edilebilen en yüksek dozlarda bile kilo kaybına yol açmadığı gösterilmiştir. Neomycin, yağ emilimini engelleyebilen bir antibiyotiktir ancak intestinal mukoza üzerine ciddi yan etkileri vardır. Perfluoroctyl bromide radyolojik kontrast maddelerin içinde bulunur ve deney hayvanlarında besinlerin emilimini engellediği gösterilmiştir. Bununla ilgili klinik çalışma yoktur.
4. HORMONAL TEDAVİLER:
İnsan Korionik Gonadotropinleri (HCG):
Bu tedavi yaklaşımı çok eskiden beri hipotalamik hipogonadiklerin obez olduğu ve HCG tedavisi sırasında vücutta incelmenin olduğu ve yağ dokusunun azaldığının gözlenmesi ile ortaya çıkmıştır. Gonad fonksiyonları düzeldiğinde yağsız vücut dokusunda artış olmakta yağ kitlesi ise azalmaktadır. Plasebo ile karşılaştırmalı çift kör çalıştırmalarda kilo kaybı üzerine plasebodan daha farklı bir yarar sağlamadığı görülmüştür. Obezite, hormonal eksenin bozukluğu dışındaki nedenlere bağlı ise HCG tedavisinin yeri yoktur.
Growth Hormon (GH):
Diyet sırasında azalan yağsız vücut kitlesini koruyacağı ve metabolik hızın azalmasını engelleyeceği düşüncesi ile obezite tedavisinde kullanılmıştır. Onbir haftalık GH uygulamasından sonra hem yağsız vücut kitlesinde hem de ağırlıkta değişiklik saptanmamıştır (48). Zucker ratlara 14 gün süre ile fizyolojik dozların 2-3 katı GH ve/veya IGF-1 infüzyonu verildiğinde sadece inguinal bölgede anlamlı değişiklik yaptığı gösterilmiştir (49). Hem klinik olarak yararlı etkisi tam gösterilmediğinden hem de oldukça pahalı bir tedavi şekli olduğundan bugün için obezite tedavisinde yeri yoktur.
Testosteron:
Abdominal obesitesi olan orta yaştaki erkeklere 8 ay süre ile testosteron tedavisi uygulanmış ve tedaviden sonra tomogrofi ile viseral yağ dokusunda azalma olduğu saptanmıştır. BMI, subkütan yağ kitlesi ve yağsız vücut kitlesinde değişiklik olmamıştır. İnsülin duyarlılığı artmıştır (51). Bu sonuçlara rağmen abdominal obesitesi olanlara testosteron tedavisi önermek şimdilik doğru değildir, ancak bu yeni tedavi yaklaşımı için uzun süreli güvenlik ve etkinlik çalışmalarının yapıması gerekir.
5. DİĞER TEDAVİ YAKLAŞIMLARI:
Opiat Antagonistleri:
Hayvan çalışmaları yiyecek alımının kontrolünde endojen opioid sistemin kesin rolünün olduğunu göstermiştir. İnsanlarda naloxane, naltrexone ve nalmefene gibi selektif opioid antagonistlerin, kısa süreli çalışmalarda obez hastalarda yiyecek alımını %30 azalttığı gösterilmiştir. Blummia nervosalı hastalarda tatlı ve yağlı gıda alımını azaltmakla birlikte blummiası olmayan obez olgularda etkili olmamaktadır. Blummialı hastalarda psikoterapi ile birlikte (52) ve trisiklik antidepresanlarla birlikte kullanıldığında (53) daha etkin olmaktadır. Bu ilaçların uzun dönemdeki yarar ve zarar oranları değerlendirilmelidir. Faydalı etkileri ön planda olan yeni bir antagonist geliştirildiğinde obezite tedavisinde uzun dönemde de kullanılabilecektir.
Yiyecek Alımını Düzenleyen Peptidler:
Deney hayvanlarında birçok peptidin yiyecek alımını artırdığı veya azalttığı gösterilmiştir. Bunlar içinde galanin, nöropeptid Y, CRH ve kolesistokinin en çok üstünde durulanlardır. Normal ratlara intraserebroventriküler nöropeptid Y verildiğinde yiyecek alımı artmakta ve kilo aldıkları görülmektedir. Tedavi kesildiğinde başlanğıç kilolarına dönmektedirler (54). Ratlara kronik olarak neuropetid Y verilmesi ile obezitenin hormonal ve metabolik yanıtları ortaya çıkmaktadır (55).
Genetik olarak obez olan ratların hipotalamik nukleuslarında obez olmayanlara oranla immunoreaktif CRH düzeylerinin düşük olduğu gösterilmiştir. Genetik obez ratlarda intraserebroventriküler CRH verildiğinde ise doza bağımlı olarak yiyecek alımında azalma olmaktadır.
Kolesistokininin tokluk verici etkisi ilk kez ratlarda gösterildikten sonra civcivlerde, tavşanlarda, domuzlarda, koyunlarda, rhesus maymunlarda, farelerde de gösterilmiştir. Etki mekanizması tam bilinmemekle birlikte, etkisi için gastrik vagal sinirlerin sağlam olması gereklidir. İnsanlarda kolesistokinin terminal octapeptidinin (CCK-8) yiyecek alımını azalttığı 1982’de Pi-Sunyer ve ark. tarafından bildirilmiştir (56). Nadiren geçici yan etkiler (bulantı, karın ağrısı veya karında kramp hissi) ortaya çıkmaktadır, ancak uzun dönemdeki etkileri konusunda daha ileri araştırmalara gerek vardır.
Leptin, genetik obez olan ob/ob farelerde yiyecek alımını azalttığı halde; leptin reseptöründe bozukluk olan ob/ob farelerde bu etki olmamaktadır. Bu peptid 167 aminoasit içerir ve vücudun yağ dokusu hakkında beyne uyarı götüren adipoz dokunun ürettiği bir ulaktır. Leptin nöropeptid Y geninin ekspresyonunu ve bu protein düzeylerini düşürmektedir. Bu yönde klinik çalışmalar devam etmektedir.
Somatostatin, glukagon, TRH, kalsitonin, bombesin, VIP, nörotensin araştırılan diğer hormonlardır. Bunlar hipotalamusa etki ile yiyecek alımını etkilemektedir.
Biguanidler:
Metformin FDA tarafından diabetes mellitus tedavisi için onaylanmıştır. Yedi aylık tedavisi süresinde ortalama 2.5 kg ve 2 yılın sonunda ortalama 6 kg kadar kilo kaybı sağlanmıştır.
Diüretikler:
Obeziteye hipertansiyon ve kalp yetmezliğinin eşlik ettiği hastalarda yararlı sonuçlar alınmıştır. Ancak güncel obezite tedavisinde yeri yoktur. Çok düşük kalorili diyet alanlarda elektrolit denge bozukluğuna neden olabilirler. Diüretik tedaviden sonra, geri tepme etkisi de göz önünde tutulmalıdır.
Kremler:
Obezitenin estetik kaygılarla birlikte olduğu hastalarda uygulanması düşünülmüştür. Bu tedavinin ilkesi yağ dokusunun beta adrenerjik reseptörler içermesi bunların uyarılması ile lipolizis oluştuğunun bilinmesidir. Alfa adrenerjik blokerler ve beta adrenerjik ilaçlar denenmiştir. Estetik kaygıların ön planda olduğu hastalarda tedavi de estetik yöntemlerle olacaktır.
Obezite tedavisinde tüm tedavilerin riskleri olduğundan, ilaç tedavisi verilmeden önce kar zarar oranının iyi hesaplanması gerekir. Bu nedenle de riskler bilinmelidir. BMI 25-30 kg/m2 olan erkekler ve 35 yaşın altındaki kadınlar BMI 30-35 kg/m2 olanlar orta derece 35-40 kg/m2 olanlar yüksek BMI >40 kg/m2 çok yüksek risk grubundadırlar. Rölatif risk sigara, hipertansiyon, LDL yüksekliği ve HDL düşüklüğü gibi birçok faktörden etkilenmektedir. Göreceli risk değerlendirildikten sonra değişik tedavi prensipleri seçilebilir (Tablo 4) (30).
Uzun süreli ilaç kullanımı için BMI >30 olan hastalar seçilmelidir. Başlangıçta tek ilaç kullanılmalıdır. Dört-Sekiz haftalık tedaviden sonra 2 kg’dan daha fazla kilo kaybı sağlanamamış ise ilaç değiştirilmelidir veya kombinasyon denenebilir (30).
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ:
Dr. A. Gökhan ÖZGEN
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Endokrinoloji Bilim Dalı
Bornova - İZMİR