?? HASTALIKLARI Dergisi 2011; 18: 13-26
DERLEME

Helicobacter pylori

Helicobacter pylori

Prof. Dr. ?lkay ??M?EK, Uzm. Dr. ?mer Bur?ak B?N?C?ER

Dokuz Eyl?l ?niversitesi T?p Fak?ltesi, ?? Hastal?klar? Anabilim Dal?, Gastroenteroloji Bilim Dal?, ?zmir

?ZET

Helicobacter pylori; gram-negatif bir bakteri olup, ?o?unlukla insanlarda ve baz? primatlarda midenin ?zel alanlar?nda ya?ayabilir. Fonksiyonel dispepsi, peptik ?lser (duodenal ve gastrik ?lser) ve ?e?itli ili?kili hastal?klar d???nda gastrik adenokarsinom ve MALT (mukoza ile ili?kili lenfoid doku) lenfomaya neden olabilmektedir. H. pylori t?m d?nyada ve T?rkiye'de en yayg?n infeksiyon etkenidir ve ?lkemizdeki prevalans? %80'ler civar?ndad?r. G?n?m?zde H. pylori ile ilgili ?al??malarda gastroduodenal patolojinin geli?imini etkileyen bakteri, konak ve ?evreye ait fakt?rler ?nemli ?l??de a??kl??a kavu?turulmu?tur. Bu makalede H. pylori eradikasyonu, patofizyolojisi ve tan?s?na y?nelik son geli?meler de?erlendirilmi? ve tart???lm??t?r.

Anahtar Kelimeler: Helicobacter pylori, tan?, patofizyoloji, tedavi

SUMMARY

Helicobacter pylori; is a gram-negative bacteria that lives mostly human beings and some primates in special areas of stomach. It causes functional dyspepsia, peptic ulcer (duodenal and gastric ulcer) and related disorders even gastric adenocarcinoma and MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) lymphoma. H. pylori is the most prevalent infection all over the world and Turkey and the prevalence is approximately 80% in our country. Nowadays in studies that connected with H. pylori lightened bacteria, host and environmental factors that effects developing gastroduodenal pathologies. In this article we evaluate and discuss the recent development of eradication, pathophysiology and diagnosis of H. pylori.

Key Words: Helicobacter pylori, diagnosis, pathophysiology, treatment

Helicobacter pylori; insanlarda ve baz? primatlarda midenin antrum ve kardiya b?lgeleriyle, mide h?cre metaplazisi g?r?len korpus ve duodenum dahil b?t?n b?lgelerinde kolonize olabilen, konak ve doku tropizmi g?steren spiral veya virg?l ?eklindeki gram-negatif basildir. H. pylori, mide mukozas?ndaki asemptomatik kolonizasyonun yan? s?ra; ?lsersiz kar?n a?r?s?, akut gastrit, kronik aktif gastrit, atrofik gastrit, duodenal ?lser, gastrik adenokarsinomlar, mukoza ile ili?kili lenfomalar (MALT lenfomalar) ve gastro?zefageal refl? hastal??? (G?RH) gibi ?nemli gastroduodenal patolojilere yol a?maktad?r. Ayr?ca, atrofik gastritte B vitamini absorpsiyonundaki yetmezli?e ba?l? olarak g?r?len kanamas?z anemiler, arterit, ateroskleroz ve imm?n trombositepenik purpura gibi ?nemli ekzotik hastal?klarla olan etyolojik ili?kisi tart???lmaktad?r.

EP?DEM?YOLOJ?

H. pylori infeksiyonlar? genellikle ?ocukluk d?neminde aile i?i "anneden bebe?e? bula? yoluyla kazan?lmaktad?r. ?nfekte annelerin ?ocuklar?nda, infekte olmayanlara g?re be? kat daha fazla H. pylori infeksiyonu g?r?lm??t?r. H. pylori infeksiyonlar? s?kl?kla ?ocukluk d?neminde kazan?l?r ve birden fazla su? bu d?nemde midede kolonize olabilir. Ancak su?lar?n ?o?u spontan olarak eradike edilirken, mide mukozas?na ve kona??n imm?n sistemine uyum sa?layan bir genotip konakta kal?c? kolonizasyon g?sterebilir (1). ?leri ya?taki hastalar?n mide biyopsi ?rneklerinde bat? toplumlar?nda %10.8, Brezilya'da %15.4, Portekiz'de %44.5, Meksika'da %65 ve G?ney Amerika'daki di?er ?lkelerde %23.8 oran?nda birden fazla su?un g?r?ld??? bildirilmi?tir. Ancak miks kolonizasyonun ger?ekten bir miks infeksiyona m? yoksa midenin antrum ve korpusuna adapte olmaya ?al??an bir su?un farkl? genotipik mutantlar?na m? ba?l? oldu?u kesin a??klanamam??t?r (2). Tek kona?? ve kayna?? insan olan H. pylori, insandan-insana t?k?r?k ve d??k? ile direkt temas veya bunlarla kirletilmi? g?da ve suyun yan? s?ra, endoskoplar gibi medikal cihazlarla da bula?abilmektedir. Di? ta?lar?ndaki inat?? kolonizasyonlar endojen infeksiyonlar?n sebebidir (3).

H. pylori'nin mide mukozas?ndaki prevalans? ve insidans? geli?mi?lik oranlar?na ve ya?a g?re ?lkeler aras?nda farkl?l?klar g?stermektedir. Geli?mekte olan ?lkelerde %60-85 aras?nda de?i?en prevalans, geli?mi? ?lkelerde ki?isel hijyene verilen ?nem ve yap?lan ba?ar?l? eradikasyon ?al??malar?yla %10-30'lara kadar geriletilmi?tir. Geli?mekte olan ?lkelerde prevalans oran? ya?a ba?l? olarak da de?i?mekte, genel olarak 0-5 ya? aras?nda %5 olan oran, 30'lu ya?larda %25'e, 60 ya? ve ?zerinde ise %50'lere ??kmaktad?r. Ancak sosyoekonomik seviyeye ba?l? olarak bu genellemenin d???nda farkl? prevalans oranlar? da bildirilmektedir. Mesela 6 ay-10 ya? aras?ndaki ?ocuklarda serokonversiyon oranlar?; Yemen'de %8.9, ?rd?n'de %55.5, Tayvan'da %21.5 ve Afrika'da %72.8 olarak bildirilmi?tir. Benzer ?ekilde insidans oran? da geli?mekte olan ?lkelerde %3-10 gibi y?ksek oranlarda iken, geli?mi? ?lkelerde %0.5'lere kadar d???r?lm??t?r (4).

Her ne kadar 1990'l? y?llarda tan? alm?? hastalarda birinci se?enek antibiyotiklerin yer ald??? kombine tedavilerle y?ksek eradikasyon sa?lanabilmi?se de, 2000'li y?llar?n ba??ndan itibaren ?zellikle endemik ?lkelerde bu antibiyotiklere kar?? diren? geli?mi? ve tedavide ba?ar?s?zl?k oranlar? artm??t?r. ?lk se?enek tedavi protokolleriyle ba?ar?s?zl?k halinde ikinci se?enek, ikinci se?enekle ba?ar?s?zl?k halinde ise ???nc? se?enek ila?la ba?ar? ?ans? %30'u ge?memektedir.

G?n?m?zde d?nya n?fusunun %50'den fazlas?n?n H. pylori ile infekte oldu?u d???n?lmektedir. Geli?mi? ?lkelerde prevalans %5-10'larda iken, az geli?mi? ya da geli?mekte olan ?lkelerde %70-90, hatta baz? ya? gruplar?nda %100'e ula?maktad?r (1,2,3). ?nfeksiyonun co?rafi da??l?m? sosyoekonomik durumla yak?ndan ili?kilidir. Geli?mi? ?lkelerde bile de?i?ik ?rklarda seroprevalans?nda farkl?l?klar g?r?lmektedir. ?arp?c? bir fark olarak, geli?mekte olan ?lkelerde ?ocukluk ?a?? ya? grubunda H. pylori infeksiyonu insidans? y?ksektir. Geli?mi? ?lkelerde ise ?ocukluk ?a??nda H. pylori prevalans? d???kt?r ve ya? ilerledik?e prevalans artmaktad?r. Yine de bu ?lkelerde pik d?zey %50'yi pek a?mamaktad?r (5).

T?rkiye'de H. pylori s?kl??? y?n?nden geli?mekte olan ?lkelere benzer bir g?r?n?m sergilemektedir. Ancak tek tek ?al??malar bunu g?sterse de T?rkiye genelinde H. pylori s?kl??? tam olarak bilinmemektedir. ?lkemizde H. pylori'ye y?nelik epidemiyolojik ?al??malar?n sonu?lar? ?eli?kilidir. Bunun nedenleri, ?al??ma y?ntemlerinin farkl? olmas? ve ?lkemizde H. pylori prevalans?n?n b?lgelere g?re ve zamanla de?i?iyor olmas?d?r. Bu konuda daha kapsaml? ?al??malara gereksinim vard?r. ?lkemizde H. pylori'nin eri?kinlerdeki prevalans?n? ara?t?ran en kapsaml? ?al??ma 2003 y?l?nda yap?lan TURHEP ?al??mas?d?r. Bu ?al??mada T?rkiye'nin genelini temsil eden 2504 hane halk? ara?t?rma i?in ?rneklem grubu olarak se?ilmi? ve bunlar?n %92'sine ula??lm??t?r. Bu hanelerde ya?ayan 18 ya? ?st? 5555 ki?i ?al??maya uygun bulunmu? ve bunlar?n %99.9'u (n= 5549) ?al??may? tamamlam??t?r. Bu ?al??mada, 18 ya? ?st? eri?kinlerde, C13 ?re nefes testi kullan?larak saptanan H. pylori prevalans? %82.5'tir. Prevalans erkeklerde %84, kad?nlarda %81 olarak bulunmu?tur. Prevalans?n en y?ksek olarak bulundu?u ya? grubu 30-39 (%86), en d???k bulundu?u ya? grubu ise 70 ya??n ?zeri (%77) olmu?tur. B?lgelere g?re bak?ld???nda ise H. pylori prevalans?, Do?u Anadolu b?lgesinde ya?ayanlarda en y?ksek (%88), G?neydo?u Anadolu b?lgesinde ya?ayanlarda ise en d???k (%79) oranda g?r?lm??t?r. ?lkemizde asemptomatik eri?kinlerde ELISA y?ntemiyle serum anti-HpIgG bak?lan ?al??malarda H. pylori prevalans? %53-82 aras?nda de?i?mektedir. H. pylori varl???n?n se?ilmi? hasta gruplar?nda invaziv y?ntemlerle ara?t?r?ld??? ?al??malarda ise %41-96 aras?nda bildirilmektedir (6).

V?R?LANS FAKT?RLER? ve PATOGENEZ

H. pylori'nin mide kolonizasyonu s?kl?kla asemptomatik seyretmekte, ta??y?c?lar?n ancak %30'unda hayat?n herhangi bir d?neminde gastroduodenal patoloji ?ekillenmektedir. Bu d???k insidans H. pylori ile gastroduodenal hastal?klar aras?ndaki etyolojik ili?kiyi ku?kulu hale getirse de, insanlarda yap?lan geni? epidemiyolojik ?al??malar ve eradikasyon tedavisinin klinik sonu?lar?n?n yan? s?ra Pigtail macaque ve Rhesus maymunlar? ile yap?lan deneysel ?al??malarda H. pylori'nin y?zeyel gastrite yol a?t??? ispatlanm??t?r. Rhesus maymunlar?nda H. pylori infeksiyonuyla yarat?lan gastritin H. pylori eradikasyonuyla iyile?me s?recine girdi?i de g?sterilmi?tir.

H. pylori patogeneziyle ilgili ?ok say?da spek?lasyon bulunmakla birlikte, bakteriye ait g??l? antijenik ?zelli?e sahip toksin, enzim ve yap?sal elemanlar?n yaratt??? imm?npatolojik yolak geni? olarak ?al???lm?? ve kesin olarak midedeki doku hasar?yla ili?kilendirilmi?tir. Ayr?ca H. pylori infeksiyonu esnas?nda mide pH's? 4.5'e kadar y?kselmektedir. Y?ksek pH midede adi bakteriler ve metabolitlerin art???na izin vermektedir. Bu metabolitler i?erisinde nitrat ve nitritlerin bulunmas?, ?e?itli g?dalar veya ila?larla al?nan aminlerin ve amidlerin bu nitratlarla birle?erek karsinojen nitrozo aminlerin ve nitrik oksit radikalleri gibi N-nitrozo bile?iklerini olu?turmalar?, doku hasar? riskini art?rmaktad?r. Kronik inflamasyonda yer alan polimorfon?kleer l?kositler, lenfositler ve makrofajlar?n yaratt??? oksijen ve nitrik oksit radikalleri de mukozal h?crelerde neoplastik transformasyonu tetikleyebilmektedir. H. pylori ile infekte bireylerde mukozal askorbik asit miktar? d??mekte ve lipid peroksidasyonu artmaktad?r ve bu da karsinogenezi tetiklemektedir. Sonu? olarak H. pylori ile kolonize ki?ilerde kronik aktif gastritle ba?layan ve olgular?n %2-4'?nde 10 y?ll?k bir s?re i?erisinde mukozal h?crelerdeki hasara ba?l? olarak dif?z veya intestinal tip adenokarsinomaya kadar giden neoplastik de?i?imler ortaya ??kmaktad?r. H. pylori pozitif ki?ilerde mide kanseri geli?me riski, negatif hastalara g?re 20 kat fazla bulunmu?tur. G?n?m?zde H. pylori ile ilgili ?al??malarla gastroduodenal patolojinin geli?imini etkileyen bakteri, konak ve ?evreye ait fakt?rler ?nemli ?l??de a??klanm??t?r.

Bakteriye Ait Fakt?rler

H. pylori genomu, bakterinin bulundu?u ?evre ?artlar?na kendisini adapte edebilmesi amac?yla son derece iyi korunmu? genlerdeki nokta mutasyonlar?, nonkonservatif b?lgeler, mozaik genler ve kromozomal organizasyondaki delesyon ve insersiyon mutasyonlar ?eklinde, %2-3 oran?na ula?abilen ?ok y?ksek oranlarda genetik varyasyonlar g?sterir. Genotipik de?i?imler etnik yap? ve co?rafi b?lgeye g?re ?ekillenebildi?i gibi, ayn? konakta antrum ve korpusta kolonize olan su?lar aras?nda da g?r?lebilmektedir. Hatta bir tek biyopsi ?rne?inden ?retilen su?un ayr? ayr? incelemesinde, koloniler aras?nda bile genetik farkl?la?malar g?sterilmi?tir.

H. pylori vir?lans?nda; mikroorganizman?n midenin asit ortam?na uyum sa?lamas?nda rol alan ?reaz aktivitesi, mukus i?erisinde hareketi sa?layan flagellar yap?s?, gastrik h?crelere adezyonu kolayla?t?ran adezyon molek?lleri, mukus tabakas?n? incelten m?sinaz ve fosfolipaz A2 ve C, serbest radikallere kar?? bakteriyi koruyan oksidaz, katalaz ve s?peroksid dismutaz enzimleri, demir ba?layan proteinler, konak imm?n sisteminden ka???? sa?layan ?zel lipopolisakkarid yap?s? ve konak h?cre antijenleriyle homoloji g?steren Hsp ve di?er antijenik yap?lar ve en ?nemlisi konakta inflamatuvar yan?t? ba?latan, vakuolizasyonu d?zenleyen efekt?r proteinler rol oynamaktad?r. Burada baz? ?nemli efekt?r proteinler ve patofizyolojik ?zelliklerinden bahsedilecektir.

a. Cag (cytotoxin associated gene) patojenik ada (cagPI) genleri: 40 kb b?y?kl???nde ve 27'den fazla genden olu?an ORF (open reading frame) b?lgesidir. Bu gen adas? di?er bakterilerde oldu?u gibi vir?lans ve ortama adaptasyonla ilgili proteinleri ve ?zellikle de Tip IV sekresyon sisteminde rol alan agresif proteinleri kodlar. CagPI ta??yan su?lar tip I su?lar olarak tan?mlan?r ve bu su?lar ?lser ve mide kanserleri gibi ciddi klinik tablolarla ili?kilendirilir. CagPI ta??mayan su?lar ise tip II su?lar olarak tan?mlan?p, daha ?ok non?lser dispepsi gibi benign gastrointestinal rahats?zl??? olan hastalardan izole edilmektedir (8,9).

b. VacA: VacA H. pylori'nin maj?r vir?lans fakt?rlerinden birisi olan ve memeli h?crelerinde vakuolizasyona sebep olan 87-93 kDa a??rl???nda VacA proteinini kodlar. Gen 3933 bp b?y?kl???nde bir ORF'dir. H. pylori su?lar?n?n tamam?nda bu gen b?lgesi bulunmas?na ra?men su?lar?n yakla??k olarak %50'sinde gen inaktif veya d???k aktiviteye sahiptir. H. pylori su?lar?nda iki genetik element birbirleriyle kesinlikle ba?lant?l? olmasa da VacA genellikle CagA ile birlikte Tip I su?lar?nda aktif olarak ?retilir. Asya k?kenli su?lar?n %98'inde VacA ve CagA birlikte g?r?l?r. Gende bir i?aret dizisi -s-, birde y?ksek toksisite ile ili?kili olan proteinin kodland??? orta b?lgesi -m- bulunmaktad?r. VacA geninin d?rt farkl? s (sIa, sIb, sIc, s2) i?aret dizisi ile ?? farkl? m (mIa, mIb, m2) b?lge dizisi alleli bulunur. VacA sI allelleri, ?zellikle sI/mI kombinasyonu, s2 alellerine g?re daha fazla toksin ?retir. Klinik izolatlarda yap?lan ?al??malarda vacAsI/mI-CagA pozitif su?lar, peptik su?lar, peptik ?lser ve gastrik adenokarsinoma ile ili?kili bulunmu?lard?r. Buna kar??l?k s2/m2 allelleri nontoksijenik su?larda, sI/m2 kombinasyonu ise nispeten d???k toksisiteyle iyi huylu hastal?klarla ili?kili su?larda bulunmu?tur. VacA m2 alleline sahip su?lar?n da MALT lenfomal? hastalarda predominant alt tip oldu?u ileri s?r?lm??t?r. Asya k?kenli su?lar aras?nda ise sIc ve mI allelinin gerek ?ocuklarda gerekse yeti?kinlerde g?r?len duodenal ?lserle ili?kili su?larda daha y?ksek prevalansta oldu?u bulunmu?tur (10).

VacA bakteride anyon transport kanallar? i?erisinde birikir. Bu kanallar bakteriyle konak h?cre aras?ndaki pasif transport kanallar?d?r. VacA'n?n p33 ve p58 b?lgeleri sitotoksinin vakuolizan, internalizasyon ve ba?lanma aktivitelerini d?zenlemek ?zere birbirlerine yard?m eder.

Bir membran kanal? gibi rol oynaman?n d???nda VacA, mI ve m2 subtipleri, resept?r benzeri protein tirozin fosfatazlara (RPTP-a, RPTP-b) ba?lan?r. Bunlar?n peptik ?lseri ind?kledi?i d???n?l?r.

c. IceA geni (inducible by contact with epithelium gene): IceA, gastrik epitelyum h?creyle temas sonras? uyar?lan bir gendir. H. pylori su?lar?nda 14-15 tane olan tip II restriksiyon metilasyon (R/M) enzimi bulunmaktad?r. Bu enzimleri kodlayan genlerden iceAI olarak tan?mlanan hpyI-R geni epitelyum h?creyle temas sonucu aktive olmaktad?r. Baz? su?larda hpyI-M korunmu? olmas?na kar??l?k hpyI-R mutasyona u?ram?? ve ice2 gen alleli ortaya ??km??t?r. HpyIII-R'de g?r?len mutasyonda yer alan hrgA alleli gibi iceA2'de artan s?kl?kta iceAI'in yerini almaya ba?lam??t?r. Ancak bu alellerin vir?lansa katk?lar? ve klinik ?nemleri tart??mal?d?r. Amerika ve Hollanda gibi bat? toplumlar?ndan izole edilen su?larda iceAI varl???, peptik ?lser ve mide kanseri i?in ?nemli risk fakt?r? olarak g?r?l?rken, Japonya, ?in, Kore, Kolombiya ve Teksas'ta yap?lan ?al??malarda b?yle bir ili?ki kurulamam??t?r. Koehler ve arkada?lar? iceAI allelinin ?lser ve mide kanserli ve MALT lenfomal? hastalardan izole edilen su?larda, gastritli hastalardan izole edilen su?lara g?re 3.6 kat, vacAsI alleli ile birlikte ise 5.6 kat daha y?ksek prevalansta g?r?ld???n? bildirmi?lerdir. iceA geninin di?er genotipi olan ve g?r?lme s?kl??? giderek artan iceA2 geni daha ?ok gastritli veya non?lser dispepsili hastalardan izole edilen su?larda g?r?lmektedir (11).

d. BabA ve babB genleri: Bu genler d?? membran proteinleri ailesi i?erisinde yer alan ve H. pylori su?lar?n?n gastrik epitelyum y?zeyindeki Lewis b kan grubu antijenlerine ba?lanmas?n? sa?layan proteinleri kodlar. Bu proteinler sayesinde bakteri mide peristaltizmi ve ortam?n asidine kar?? korunur. Lewis b'ye ba?lanmada daha etkin oldu?u d???n?len babA ayn? zamanda flagellindir (12).

e. HrgA geni: Asya'da gastrik adenokarsinomal? hastalara ait su?larda hrgA geninin gastritli hastalardan izole edilen su?lara oranla daha y?ksek prevalansta oldu?u tespit edilmi?tir. Polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile tespit edilebilen bu genin yeni bir vir?lans g?stergesi olabilece?i tart??maya a??lm??t?r (13).

f. Di?er gen b?lgeleri: Mide kanserli hastalardan izole edilen su?larda esnek b?lge (plasticity region) olarak tan?mlanan ve H. pylori genomundaki en de?i?ken b?lgeyi olu?turan yeni bir ORF b?lgesi g?sterilmi?tir. B?y?kl??? su?lar aras?nda de?i?iklik g?steren bu b?lgelerde, kanser olu?umuyla ili?kili oldu?u d???n?len genler (JHP940 ve JHP947) ile gastritle ili?kili oldu?u d???n?len ve sadece 26695 su?unda g?sterilen bir gen (HP986) yer almaktad?r (14).

H. pylori'nin bir ba?ka ?nemli vir?lans fakt?r? Fts membran proteinidir ve fts geninde kodlan?r. Bu protein salg?lanan proteinlerin transportunda rol oynar ve proteolitik aktiviteye sahiptir. Benzer bir proteinin Escherichia coli'de ekstrasel?ler vir?lans fakt?rlerinin h?cre d???na ta??nmas?nda rol oynad??? g?sterilmi?tir.

H. pylori pldA ve pldC genleri taraf?ndan kodlanan PldA ve PldC proteinleri fosfolipaz aktivitesine sahip olup, mide mukusunun apikalindeki fosfolipidden zengin tabakay? tahrip ederek, mikroorganizman?n gastrik h?creler aras? ba? dokuya ula?mas?na yard?m eder.

H. pylori-NAP (n?trofil adeziv protein) olarak tan?mlanan, bakteriyoferritin gen ailesinden olan napA geni taraf?ndan kodlanan 150 kDa b?y?kl???nde bir protein, n?trofillerin y?zeyinde CD11b ve CD18 ekspresyonunu art?rarak, n?trofillerin endotel h?creye ba?lanmas?n? kolayla?t?r?r (15).

Hastaya Ait Fakt?rler

H. pylori infeksiyonlar?n?n insidans? ve prognozunda hastaya ait ya?, cinsiyet, sigara kullan?m?, genetik yatk?nl?k, e?itim d?zeyi ve aile yap?s? gibi fakt?rlerin etkisi epidemiyolojik ?al??malarla g?sterilmi?tir. ?rne?in; ailede mide kanseri ?yk?s?n?n varl??? H. pylori ile birlikte mide kanseri riskini art?rmaktad?r. Ancak ?o?u g?zleme dayal? bu ve benzer tespitlerin molek?ler d?zeyde izaha ihtiyac? vard?r.

H. pylori'ye y?nelik molek?ler ?al??malar konakta ?zellikle gastrik mukozada predispozan genetik materyalin de tespitine y?nelmi?tir. ?rne?in; H. pylori mide kolonizasyonu ile midede epitel h?crelerin y?zeyinde eksprese edilen s?rfaktan protein-D (SP-D) aras?ndaki ili?kiyi belirlemek i?in mide biyopsi ?rneklerinde SP-D kodlayan gene ait mRNA b?lgelerinin RT-PCR ile kantitatif amplifikasyonu ve epitelyum y?zeyindeki SP-D'nin varl???n?n imm?nfloresan y?ntemiyle g?sterilmesi uygulanm??t?r. MALT'a ait organlarda do?an imm?nite proteinleri i?erisinde yer alan, midede pilordaki mukus salg?layan h?crelerde, akci?erde ?zellikle tip II alveoler h?crelerde, terde, plasentada ve amniyotik s?v?da g?r?len SP-D proteinleri bakterilerde LPS'ye ba?lan?p hem hareketlerini durdurarak invazyon yeteneklerini s?n?rlamakta, hem de fagositozu kolayla?t?rmaktad?r. Yine MALT ile ilgili t(11;18) (q21;q21) spesifik kromozomal translokasyon H. pylori ili?kili MALT lenfomaya zemin haz?rlamaktad?r (16).

Bakteriye ait cagA/vacA genotipleri ve vacA gen alleleriyle kona?a ait proinflamatuvar sitokin IL-1b ve IL-1RN (IL-1 resept?r antagonisti) genlerde polimorfizmini odak alan ?al??malarda; IL-1b geninin reg?lat?r b?lgesindeki -511 ve/veya -31 bazlar?nda C/T tek nokta mutasyonuna sahip ki?ilerde a??r? IL-1b ?retimi sonucu olarak inflamatuvar yan?t ve gastrik lezyonun artt???, gastrik asit seviyesinin azald??? ve b?ylece atrofik gastrit ve adenokarsinomaya yatk?nl?k olu?turdu?u g?sterilmi?tir.

H. pylori infeksiyonlar?nda kilo kayb?, anemi ve geli?me gerili?i g?r?len baz? hastalarda fundus bezlerinde mRNA ve salg?lanan leptin seviyesinde azalma, buna kar??l?k plazma leptin seviyesinde ise art?? tespit edilmi?tir. Midedeki lokal leptin seviyesindeki d???kl???n m? H. pylori'ye zemin haz?rlad???, yoksa H. pylori infeksiyonlar?n?n IL-6, IL-8 ve TNF-a gibi inflamatuvar mediyat?rler ?zerinden mi mide leptin seviyesini d???rd??? daha geni? hasta gruplar?yla yap?lacak molek?ler ?al??malarla ayd?nlat?lacakt?r (17).

H. pylori infeksiyonlar?n?n patogenezini ayd?nlatmak amac?yla molek?ler y?ntemlerin kullan?ld??? ?ok say?da ?al??ma ve hedef olarak belirlenen gen b?lgeleri bulunmaktad?r. Ancak bu ?al??malarda elde edilen sonu?lar?n ?o?u hala lokal hipotezden ?teye ge?memi? oldu?u i?in burada sadece nispeten daha ?ok ki?i taraf?ndan kabul g?rm?? sonu?lar verilmeye ?al???lm??t?r.

TANI

H. pylori infeksiyonlar?nda tan?; klinik bulgular, klinik materyalde mikroorganizman?n kendisinin, genomuna ait spesifik dizilerinin, antijenlerinin veya antijenlerine kar?? konakta geli?en antikor yan?t?n?n g?sterildi?i mikrobiyolojik y?ntemler ve histopatolojik incelemelerle konulur.

Klinik Tan?

H. pylori infeksiyonlar?nda tedavi ve tan? kriterlerinin belirlendi?i Maastrich uzla??s?na g?re; infeksiyonlar?n sporadik olarak g?r?ld??? geli?mi? ?lkelerde hastalar?n endoskopi alt?nda klinik ?n tan?lar?n?n konulmas? ve endoskopi esnas?nda al?nan biyopsi materyali ile laboratuvar tan?n?n desteklenmesini istemektedir. Bu ?lkelerde endoskopik giri?im ve biyopsi materyali gerektirmeyen noninvaziv testler de ikinci dereceden tan? kriterleri olarak ?nerilmektedir. Buna kar??l?k infeksiyonlar?n endemik ?ekilde g?r?ld??? geli?mekte olan ?lkelerde be? ya? alt? ve 45 ya? ?zeri hastalar ile alarm semptomlar?na sahip b?t?n ya? grubundaki hastalar hari?, tan?da endoskopi, pahal? ve zaman al?c? olmas? sebebiyle ?nerilmemekte, tan?n?n klinik bulgulara dayand?r?lmas? ve noninvaziv testler yard?m?yla da desteklenmesi ?nerilmektedir. Kanama, kusma, bulant?, altta yatan kronik hastal?k, a??r? kilo kayb? gibi semptomlar? olan hastalarda ise endoskopik giri?imi takiben biyopsi bazl? invaziv testlerle tan?n?n konulmas? istenmektedir. Son y?llarda birinci basamak antibiyotiklere diren? geli?imindeki art??, endemik ?lkelerde de semptomlar olmaks?z?n biyopsi bazl? tan?y? gerekli hale getirmi?tir.

Endoskopik de?erlendirme; lezyonun lokalizasyonuna ba?l? olarak klinik prognozu (antrumdaki lezyon: duodenal ?lser, korpustaki lezyon: atrofik gastrit, gastrik ?lser veya karsinomlar), gastritin formlar?n? (normal mukoza, akut veya kronik gastrit, fokal veya gran?lomat?z gastrit veya lenfositik gastrit) ve tan? i?in hangi y?ntemin (?re-nefes testi, biyopsi al?nmas? veya k?lt?rde izolasyon gibi) daha uygun olaca??n? belirlemesi a??s?ndan son derece ?nemlidir.

Mikrobiyolojik Tan?

H. pylori infeksiyonlar?nda klasik mikrobiyolojik tan?; hasta d??k?s?nda mikroorganizmaya ait antijenlerin arand??? d??k? antijen testleri, H. pylori ?reaz aktivitesine dayand?r?lan C13 veya C14 izotoplar?ndan birisiyle i?aretli ?renin mide de hidrolizi sonucu a???a ??kan ve serbest kal?nca mide mukozas?ndan emilerek ?nce kana oradan da akci?ere ge?erek, hastan?n nefesinde mass spektrofotometreyle tespit edilen C13 veya C14 izotoplar?n?n ara?t?r?ld??? ?re nefes testleri (?NT) ve serum, plazma, t?k?r?k veya idrarda H. pylori antijenlerine kar?? antikorlar?n arand??? serolojik testleri i?eren noninvaziv y?ntemler ve endoskopik muayeneyi de zorunlu k?lan biyopsi bazl?; biyopsi ?rneklerinin histolojik incelemesi, h?zl? ?reaz testleri ve n?kleik asit amplifikasyon testleri (NAAT)'ni i?eren invaziv y?ntemlerle konulmaktad?r (Tablo 1).


Tablo 1

Noninvaziv testler:

Serolojik testler: Hasta serumundan IgG antikorlar? tespiti i?in geli?tirilmi?tir. Ancak s?n?rl? kullan?m? vard?r. Bu testler mikroorganizma ile temas? i?aret eder, ancak devam etmekte olan bir infeksiyonu g?stermez. H. pylori antikorlar? tedavi edilen hastalarda bile kanda en az bir y?l kalmaya devam eder. Testlerdeki uygulama farkl?l??? ve antijen kalitesi gibi sebeplerle ?zellikle de ?ocuklarda serolojik testlerle olgular?n %20-30'una yalanc? negatif tan? konur. H. pylori tan?s?nda kullan?lan ilk serolojik test ELISA'd?r. On alt? farkl? ticari ELISA kiti kullan?larak yap?lm?? 21 ?al??maya ait meta-analiz sonu?lar?; bu testlerin duyarl?l???n?n %85, ?zg?ll???n?n de %79 oldu?unu g?stermi?tir. Testlerin do?ruluk oran? da %78 (68-82) olarak bulunmu?tur. Duyarl?l??? ve ?zg?ll??? art?rmaya y?nelik ?abalar sonucu vacA ve cagA gibi klinik ve patolojik ?nemi olan spesifik proteinlere kar?? antikor yan?t?n? ?l?ebilen ELISA, RIBA, rekombinant IB ve Western-blotting gibi yeni serolojik y?ntemler geli?tirilmi?tir. Bu testler i?erisinde Helicoblot 2.0 ve Helicoblot 2.1 ile Rekombinant Immunoblotting Assay Strip RIBA testleri olduk?a y?ksek duyarl?l?k ve ?zg?ll?k g?stermi?tir (18).

?re-nefes testi (?NT): Nispeten pahal? bir y?ntem olmakla birlikte gerek tan? gerekse tedavinin takibi amac?yla kullan?labilen y?ksek duyarl?l?k (%95) ve ?zg?ll?k (%100) oran?na sahip testlerdendir. Hastan?n sitrik asit i?erisinde 75 mg 14C veya 13C ile i?aretli ?reyi yutmas?ndan 30 dakika sonra nefes ?rnekleri toplan?r. 13C ?NT, radyoaktif madde i?ermemesi, gebelerde ve ?ocuklarda kullan?m g?venli?i gibi sebeplerle tercih edilmekte olup, noninvaziv testler i?inde alt?n standartt?r. Ancak bu test antibiyotik, PPI veya ranitidin kullanan hastalarda %40 oran?nda yalanc? negatif sonu?lar vermektedir (18).

D??k?da antijen arayan testler: D??k?da H. pylori antijenlerini tespit amac?yla kullan?lan ve ticari olarak geli?tirilmi? iki temel sistem bulunmaktad?r. Bunlardan ilki tav?anlardan elde edilen poliklonal antikorlar?n kullan?ld??? "Premier Platinum HpSA? (Meridian Diagnostics, Inc., Cincinnati, Ohio) olup, y?ksek ?zg?ll?k g?stermesine kar??n, ?zellikle bakteri yo?unlu?unun d???k oldu?u ?rneklerde duyarl?l??? genellikle d???k bulunmu?tur. Bir di?er test ise monoklonal antikor kar???m?n?n kullan?ld??? "FemtoLab H. pylori? test kitiyle yap?l?r. Bu test HpSA'dan daha duyarl? ve benzer ?zg?ll?kte bulunmu?tur. Bu iki test aras?ndaki duyarl?l?k fark?, y?nteme ve k?smen sonu?lar?n spektrofotometrik ?l??m?ne ba?l?d?r (19,20,21).

?nvaziv testler: Bu testler ?st gastrointestinal endoskopi giri?imi ve lezyondan al?nan biyopsi materyalinin incelenmesi esas?na dayal? testlerdir. Bu testler aras?nda direkt muayene ile doku hasar?n?n yeri, histolojik muayene, biyopsi materyalinden veya gastrik s?v?dan bakteri ?retilmesi, h?zl? ?reaz testi ve yine mide biyopsi ?rne?i ve s?v?s?ndan H. pylori spesifik gen b?lgeleri ve alellerinin ?zg?l primerler yard?m?yla amplifikasyonu ve muhtemel mutasyonlar? tespitine y?nelik molek?ler tan? y?ntemleri yer almaktad?r.

Histolojik muayene: Bu testlerin duyarl?l?k ve ?zg?ll??? ?e?itli fakt?rlerden etkilenmekle birlikte s?ras?yla < %90 ve > %95'tir. Bu oranlar biyopsi ve ara?t?rmac?ya ait fakt?rler taraf?ndan de?i?ir. Muhtemel ?rnekleme hatalar? mikroorganizman?n farkl? kolonizasyon yo?unlu?una ba?l? olabilir. ?nfekte midede pilorun kurvaturundan al?nan ?rneklerde pozitif bulma ?ans? %90'?n ?zerine ??kmaktad?r. Duyarl?l?k antrum ve g?vdeden en az iki ?rnek al?nmas?yla art?r?labilir. Kullan?lan boyama y?ntemleri de sonu?lar? etkiler. S?kl?kla modifiye Giemsa, Warthin-Stary, g?m?? boyama HpSS, modifiye McMullen ve Gimenez gibi imm?nhistokimyasal boyalar kullan?lmaktad?r. ?mm?nhistokimyasal boyalar histolojik muayenede en duyarl? ve ?zg?l y?ntemler olup, alt?n standartt?r.

K?lt?rde izolasyon: H. pylori'nin se?ici k?lt?r ortam?nda ?retilmesi tan?da alt?n standartt?r. Ancak bu y?ntem ?rne?in say?s? veya b?y?kl???, ?rnekteki bakteri miktar?, ?rne?in transport ?ekli ve s?resi, kullan?lan besiyerleri ve ink?basyon ?artlar?yla ?al??an?n tecr?besine dayanarak de?i?ken duyarl?l?k g?sterir. Optimal ?artlarda duyarl?l?k ve ?zg?ll?k s?ras?yla < %80 ve > %95'tir.

H?zl? ?reaz testi (H?T): Mide biyopsi ?rneklerinde H. pylori ?reaz aktivitesinin tespitine dayal? bir y?ntemdir. Test ortam?nda kullan?lan ?re besiyerinde ?rnekte bulunan H. pylori'nin ?reyi hidrolizi sonucu a???a ??kan amonya??n pH'y? y?kselterek renk indikat?r? olan fenol k?rm?z?s?nda renk de?i?ikli?i yaratmas? esas?na dayan?r. Ticari olarak kullan?ma sunulan gel test (CLO test, Hpfast), strip test (pyloriTek) ve tablet testler bulunmaktad?r. Bunlar?n duyarl?l??? %80-95, ?zg?ll??? de %95-100'd?r. Duyarl?l?k ?rnekteki bakteri miktar?ndan etkilenir. Yap?lan kantitatif ?al??malarda ?rnekte en az 104 bakteri olmas? halinde pozitif sonu? al?nmaktad?r.

Molek?ler tan? y?ntemleri: Son y?llarda molek?ler biyolojik tan? y?ntemleri H. pylori biyolojisi, infeksiyonlar?n?n tan?s?, spesifik vir?lans fakt?rlerinin tayini, konakta ortaya ??kan yan?t?n genetik temeli, antibiyotik direncinin belirlenmesi, eradikasyon tedavisinden sonraki tekrarlayan infeksiyonlar?n tespit edilmesi ve k?lt?rde ?retilemeyen kokoid formlar?n tan?mlanmas? gibi ama?lar i?in yo?un olarak kullan?lm??t?r.

H. pylori ile yap?lan molek?ler d?zeyli ?al??malarda, su?lar?n ?zg?l n?kleik asit b?lgelerinin PCR, RT-PCR, nested-seminested-PCR, kalitatif-kantitatif PCR, multipleks PCR, RAPD, AFLP-PCR, RFLP ve PCR-RFLP gibi amplifikasyon ve restriksiyon bazl? fingerprinting y?ntemleriyle DNA dizi analizi ve mikroarray y?ntemi gibi modifiye molek?ler teknikler kullan?lm??t?r (22).

B?R?NC? BASAMAK TEDAV?

H. pylori d?nyadaki en yayg?n infeksiyon etkenidir. H. pylori infeksiyonunun tedavisindeki ama?, mikroorganizmay? tamamen elimine etmektir. H. pylori infeksiyonu i?in ideal tedavi, s?rekli olarak ≥ %95 gibi y?ksek ?ifa oran? olan ve hastalar taraf?ndan iyi tolere edilen bir tedavidir. Ancak hen?z b?yle bir tedavi yoktur. H. pylori eradikasyonunda kullan?lan tedavi ile en az %80-85 olguda eradikasyon sa?lanmal?d?r. Bu kabul edilebilir bir orand?r. Bu nedenle birinci basamakta etkinli?i kan?tlanm?? tedavi protokollerinin kullan?lmas? ?nemlidir. ??nk? birinci basamak tedavisinde ba?ar?s?zl?k g?zlenirse ikinci ve ???nc? basamak tedavilerde ba?ar? oran? daha da d???kt?r. Uygun ve etkili olmayan tedavi rejimleri H. pylori'nin diren? kazanmas?na, sonu?ta toplumda diren?li H. pylori su?lar?n?n yay?lmas?na yol a?ar.

H. pylori i?in ideal tedavide aranan ?zellikler ?unlard?r:

1. Ucuz olmal?d?r.

2. %90-95'in ?zerinde eradikasyon sa?lanmal?d?r.

3. Kullan?m? kolay olmal?d?r.

4. Kullanan ki?ide rahats?zl?k olu?turmamal? ve ciddi yan etkisi olmamal?d?r.

H. pylori'ye kar?? etkili bir ilac?n sahip olmas? gereken ?zellikler:

1. ?n vitro H. pylori'ye kar?? etkili olmal?d?r.

2. ?n vitro yava? ?o?alan-b?y?yen kokoid formdaki H. pylori'ye kar?? etkili olmal?d?r.

3. Edinilmi? (sekonder) dirence yol a?mamal?d?r.

4. Minimal lokal ve sistemik yan etkiye sahip olmal?d?r.

5. ?ntragastrik aktiviteye sahip olmal?, h?zl? ??z?lmeli ve midede yay?lmal?d?r.

6. Mide mukozas?n? lokal olarak ge?ebilmelidir.

7. Mide l?meninde ve mukus tabakas?nda farkl? pH'larda, hem stabil hem de aktif olmal?d?r.

8. Sistemik dola??mdan mide mukozas?na ve mukusa ge?ebilmelidir.

H. pylori infeksiyonunun eradikasyon endikasyonlar? ve bunun nas?l yap?laca?? ile ilgili tart??malar; ?zellikle birinci basamak sa?l?k hizmetlerinde devam etmektedir. Bu kar???kl?klar? ?nlemek i?in, Avrupa Helicobacter pylori ?al??ma Grubu (EHPSG) taraf?ndan ilk kez 1997 y?l?nda, sonuncusu 2005 y?l?nda yap?lan uzla?? toplant?lar?yla, Maastrich 3-2005 Konsensus raporu ad?yla yay?nlanm??t?r (23).

Bu son uzla?? toplant?s?nda;

1. Kimleri tedavi edece?iz?

2. Nas?l tan? konulacak?

3. Nas?l tedavi edilecek? Sorular? ?zerinde fikir birli?i olu?turulmu?tur.

Kimleri tedavi edece?iz?

H. pylori ile infekte insanlar?n %100'?n?n histopatolojik olarak gastriti oldu?u halde ?o?u asemptomatiktir. H. pylori ile infekte olan yeti?kinlerin yakla??k %30'unda dispeptik semptomlar vard?r. Dispeptik yak?nmalar? olanlar?nda da %20'sinde peptik ?lser, %1-2'sinde mide kanseri olma riski vard?r. Dispeptik semptomlarla ba?vuran t?m hastalara H. pylori testi yap?lmal?d?r. Alarm semptomlar? varsa veya ya?? 40'?n ?zerinde ise endoskopi dahil t?m inceleme yap?lmal?d?r.

Hastaya endoskopi d???n?lm?yorsa H. pylori i?in noninvaziv testlerden ?NT veya H. pylori d??k? antijen testi yap?lmal?d?r. Her ikisi de aktif infeksiyon varl???n? g?sterir. Hasta daha ?nce H. pylori'ye y?nelik tedavi g?rmemi?se anti-H. pylori-IgG serolojik testi de yap?labilir. Bu test mevcut veya ge?irilmi? infeksiyonu g?sterir.

Asemptomatik olgularda H. pylori testi yapmak do?ru de?ildir. Test sonucu pozitif ??kan hastalarda tedavi vermemek etik de?ildir.

Tedavi ?nerisi yap?l?rken tavsiyeler ?? d?zeyde de?erlendirilmektedir:

1. Kuvvetle tavsiye edilen,

2. Tavsiye edilen,

3. Kesin de?il, ?nerilebilir.

Maastrich 3-2005 Konsensus raporuna g?re, H. pylori eradikasyon tedavisi verece?imiz endikasyonlar ve bilimsel delil dereceleri Tablo 2 ve 3'te ?zetlenmi?tir (23).


Tablo 2

Tablo 3

HASTAGRUPLARI ve H. PYLORI TEDAV?S?

1. Dispepsili Hastalar ve H. pylori

Bu hastalarla ilgili karar verirken; alarm semptomu olanlar, ara?t?r?lm?? hastalar, ara?t?r?lmam?? hastalar olarak ??e ay?rmak, tedavide kolayl?k sa?layacakt?r.

Alarm semptomu olan hastalar kesin olarak tedavi edilmelidir. Bunlar;

? K?rk ya??n ?zerinde olmak,

? Semptomlar?n yak?n zamanda ortaya ??kmas?,

? Semptomlar?n ciddi ve a??r olmas?,

? Klinik olarak organik hastal?k ??phesi (?lser, kanser vs.), ate?, anemi, kilo kayb?, yutma g??l???, tekrarlayan kusma, kar?nda kitle tespiti,

? Ailesel kanser ?yk?s?,

? Tedaviye yan?ts?zl?k,

? Hastan?n kanser endi?esi ta??mas?,

? Hastan?n daha ?nce tetkik edilmemi? olmas?d?r.

Tespit ve tavsiyeler:

? Ara?t?r?lmam?? dispeptik hastalarda H. pylori'yi "test et ve tedavi et? yakla??m? uygundur.

? Ara?t?r?lm?? ve H. pylori ile infekte non?lser dispeptik hastalarda H. pylori eradikasyonu uygundur.

? H. pylori'nin y?ksek s?kl?kta bulundu?u, geli?mekte olan toplumlarda, b?t?n 45 ya? ?st? fonksiyonel dispepsili hastalarda, H. pylori'yi "test et ve tedavi et? y?ntemi uygundur.

? H. pylori'nin d???k s?kl?kta bulundu?u geli?mi? toplumlarda, H. pylori'yi "test et ve tedavi et? y?ntemi uygun de?ildir. Bunlarda H. pylori'yi "test et ve tedavi et? uygulanabilir fakat ampirik olarak asit s?presyon tedavisi daha uygundur.

2. Gastro?zefageal Refl? Hastal??? (G?RH) Olanlar ve H. pylori

H. pylori infeksiyonu ile G?RH aras?ndaki ili?ki halen tart??mal?d?r. Baz? ara?t?rmac?lar G?RH ve onun komplikasyonlar? konusunda H. pylori'nin koruyucu rol? oldu?unu ileri s?rm??lerdir. Fakat di?erleri bu bulgular? do?rulamam??t?r. G?RH i?in uzun s?reli antisekretuar tedavi gerekti?i zaman H. pylori eradikasyonu tavsiye edilmektedir. ??nk? asit salg?s?n?n uzun s?re bask? alt?na al?nmas?n?n, midenin fundus b?l?m?nde H. pylori etkisiyle atrofik gastrit geli?mesini h?zland?rd??? d???n?lmektedir. H. pylori'nin bilinen herhangi bir faydas? olmad???nda, bu bakterinin eradikasyonu ile di?er gastroduodenal komplikasyonlara ait bir risk fakt?r? de uzakla?t?r?lm?? olacakt?r (24).

3. H. pylori ve Nonsteroid Antiinflamatuvar ?la? (NSA??) Kullananlar

H. pylori ve NSA??/asetilsalisilik asit, peptik ?lser geli?mesi ve peptik ?lser kanamas? konusunda ba??ms?z risk fakt?rleridir. H. pylori eradikasyonu NSA?? kullan?m?na ba?lanmadan ?nce yap?ld???nda peptik ?lser ve buna e?lik eden semptomlar?n s?kl???n? azalt?r. H. pylori eradikasyonu, antisekretuar tedavi uygulanan, ancak NSA?? kullanmaya da devam eden hastalarda mide veya duodenum ?lserlerinin iyile?mesini h?zland?rmaz. NSA?? kullanmalar? nedeniyle y?ksek risk alt?nda olan hastalardaki H. pylori eradikasyonu, ?lserlerin tekrar kanamas?n?n ?nlenmesinde etkisizdir ve bu nedenle de s?z konusu hastalarda uzun s?reli proton pompa inhibisyonuna ihtiya? vard?r (25).

NSA?? ile H. pylori eradikasyonu; literat?rde birbirini tutmayan verilerin s?z konusu oldu?u, karma??k bir konudur. Ancak daha sonra geli?ebilecek peptik ?lserlerin ve dispeptik semptomlar?n a??klanmas?nda kar???kl??a yol a?abilecek bir fakt?r? ortadan kald?rmak amac?yla, NSA?? tedavisi planlanan hastalarda H. pylori eradikasyonu yap?lmal?d?r. Peptik ?lser anamnezi veren ve d???k dozlarda asetilsalisilik asit tedavisi alt?nda olan hastalarda, H. pylori testi yap?lmal? ve pozitif olanlarda eradikasyon yap?lmal?d?r (26).

Klopidogrel gastrointestinal sistemde kanama riskini art?rmaktad?r. Bu durumda H. pylori'nin rol? de?erlendirilmemi?tir. Serebrovask?ler hastal?kta sinerjistik etki ile yarar sa?layan asetilsalisilik aside ve klopidogrel kombinasyon tedavisinde daha ileri ?al??malara ihtiya? vard?r.

?lseri iyile?mi? ve asetilsalisilik aside ba?l? ?lser kanama anamnezi olan hastalarda, tekrarlayan ?lser kanamalar?n? ?nlemede, asetilsalisilik asit ve proton pompa inhibit?rleri (PP?), klopidogrelden ?st?nd?r. Bug?nk? tavsiye, sadece asetilsalisilik aside kar?? gastrointestinal sistem uyumsuzlu?u olan hastalarda klopidogrel verilmesidir. Ancak bu ispatlanmam??t?r (27,28,29).

H. pylori ve COX-2 inhibit?rleri aras?ndaki ili?ki ?nemli idi. Fakat bu ila?lar?n yan etkileri nedeniyle t?m ?al??malar durdurulmu?tur.

4. ?diyopatik Trombositopeni (?TP)

Literat?rler incelendi?inde ?TP'li hastalar?n %58'nin H. pylori ile infekte oldu?u g?r?lmektedir. ?TP'li hastalarda H. pylori eradikasyonu yap?l?nca trombosit say?lar?nda ?nemli bir art?? g?zlemlenmi?tir. Eradikasyon tedavisi, olgular?n yakla??k yar?s?nda k?smi veya tam olarak trombosit art??? yapm??t?r. Bu trombosit y?zeyindeki antijenik ?apraz reaksiyonla ilgilidir. Bu konunun plasebo kontroll? ?al??malarla desteklenmeye ihtiyac? vard?r (23,30,31).

5. A??klanamayan Demir Eksikli?i Anemisi

H. pylori gastriti ile a??klanamayan demir eksikli?i anemisi aras?nda ili?kinin oldu?u giderek artmaktad?r. H. pylori infeksiyonu ve a??klanamayan demir eksikli?i anemisi olanlarda eradikasyon tedavisi verilmelidir (23,32).

6. Di?er Tart??mal? Ekstragastrik Endikasyonlar

H. pylori ile mide d???ndaki sistemlerle ilgisini ara?t?rmak i?in bir?ok sistemde ara?t?rma yap?lm??t?r. Ancak bunlarla ilgili olarak kesin bir sonuca varmak i?in ?ok erkendir. Tablo 3'te de belirtilen bu hastal?klar ve H. pylori ili?kisi ile ilgili kar??la?t?rmal? ileri ara?t?rmalara ihtiya? vard?r.

TEDAV? SE?ENEKLER?

Maalesef g?n?m?zde H. pylori'yi eradike edecek tek antibiyotik yoktur. Yan etkiye sahip olmayan, diren? geli?tirmeyen ideal bir antibakteriyel ajana halen sahip de?iliz. H. pylori infeksiyonunda ilk se?enek tedavi Maastrich-3 2005 uzla?? raporuna g?re halen; PP? + klaritromisin + amoksisilin ile kombinasyon i?eren ??l? tedavidir. Birinci basamak bu tedavi rejimindeki eradikasyon oranlar?n?n %75-90 aras?nda de?i?ti?i bilinmektedir fakat ?lkemizde de?i?ik b?lgelerde yap?lan ?al??malarda bu oran?n %45-60'lara kadar geriledi?i bulunmu?tur. Tedavi ba?ar?s?zl???ndaki ana neden antibiyotik direncidir. Diren? oranlar? b?lgelere g?re ?ok farkl?l?k g?stermektedir. Bug?n i?in ABD'de H. pylori su?lar?n?n %12'si klaritromisine diren?lidir. Bu Almanya'da %9.8, ?talya'da %26.7, ?lkemizde %25-40'lar seviyesindedir. Geli?mi? bat? ?lkelerinde metronidazole kar?? H. pylori'deki mevcut diren? %10-50 s?kl???ndad?r. Geli?mekte olan ?lkelerde ise bu oran %80-90'lara varmaktad?r.

Eradikasyon oranlar?n?n %80'nin alt?na d??t??? b?lgelerde alternatif tedavi yakla??mlar? ?nerilmektedir (33). Bunlar;

? Tedavi s?resinin uzat?lmas?,

? D?rtl? tedaviler,

? Ard???k tedaviler,

? Adjuvan tedavi,

? Farkl? antibiyotiklerin (furazolidon, tinidazol, levofloksasin) kullan?ld??? protokollerdir (2-36).

??l? tedavinin s?resi konusunda tart??ma halen devam etmektedir. Baz? ara?t?r?c?lar 7-10 g?nl?k bir s?reyi uygun g?r?rken, di?erleri en uygun s?renin 14 g?n oldu?unu kabul etmektedir. ??l? tedavi iki hafta yap?l?rsa eradikasyon oran? yedi g?nl?k tedaviden %7-9 daha iyidir (33,34).

D?rtl? tedavilerle (PP?, bizmut, tekrasiklin ve metronidazol) ?zellikle ya?l?larda y?z g?ld?r?c? oranlar elde edilmi?tir (35).

Ard???k tedavi ?emalar?yla (14 g?n PP?, ilk yedi g?n amoksisilin, 8-14. g?nlerde metronidazol, tetrasiklin) %90'?n ?st?nde eradikasyon oranlar? g?zlenmi?tir. Klaritromisine diren?li hastalarda, ?talyan grubu ard???k tedavi ile %90'?n ?st?nde bir eradikasyon sa?lam??lard?r (36).

Adjuvan tedavi ile farkl? antibiyotiklerle eradikasyon oranlar? art?r?lmaya ?al???lm??, ancak umulan sonu?lar al?namam??t?r. Bovine laktoferrinle yap?lan adjuvan tedavide H. pylori koloni oran? azalmakta fakat tam eradikasyon sa?lanamamaktad?r. Sonu?lar tart??mal?d?r. Farkl? antibiyotiklerin (furazolidon, tinidazol, levofloksasin) bulundu?u protokoller genelde ikinci basamakta kullan?lmakta fakat eradikasyon oran? d??t?k?e bu antibiyotikler birinci basamak tedavide kullan?lmaktad?r (37,38).

PP?'nin ??l? tedavide birbirlerinden etkinlik y?n?nden farkl?l??? yoktur. Omeprazol 20 mg, lansoprazol 30 mg, rabeprazol 20 mg, esomeprazol 40 mg, pantoprazol 40 mg g?nde iki kez kullan?lmal?d?r. Klaritromisin 500 mg g?nde iki kez, amoksisilin 1 g g?nde iki kez, ranitidin bizmut sitrat g?nde iki kez, bizmut subsitrat 300 mg g?nde d?rt kez, metronidazole 500 mg g?nde ?? kez ve tetrasiklin 500 mg g?nde d?rt kez kullan?lmal?d?r.

Ranitidin bizmut sitratla yap?lan ??l? tedavilerde antibiyotik direnci daha az geli?ir. PP? ile ??l? tedavilerde eradikasyon sonu?lar?n?n klaritromisin direnci nedeniyle d???k olmas? sebebiyle ?lkemizde ilk se?enek tedavinin ranitidin bizmut sitratl? ??l? tedavi olmas? ya da PP?, bizmut subsitrat, tetrasiklin ve metronidazol d?rtl? kombinasyonu ?nerilmektedir.

PP?, klaritromisin, metronidazol kombinasyonu, PP?, klaritromisin, amoksisilin kombinasyonuna g?re daha iyi bir eradikasyon oran? sa?lamaktad?r. Ancak PP?, klaritromisin ve metronidazol tedavisi alan ve k?r sa?lanamayan hastalarda H. pylori'nin hem klaritromisine hem de metronidazole diren? kazanabilece?inin ?nemi hat?rlanmal? ve kurtarma tedavilerinde se?eneklerin azalt?lmas? i?in bu rejimin penisilin allerjisi olan ya da bizmut d?rtl? tedaviyi tolere edemeyen olgulara saklanmas? ?nerilmektedir.

Sonu? olarak ?zetlemek gerekirse, birinci basamakta ?lkemizde klasik ??l? tedavinin ba?ar?s?z oldu?u durumlarda tedavi se?enekleri d???n?lmelidir. ?ayet k?lt?r yap?lamayacak bir ortam ya da kurumda ?al???yorsan?z ve klaritromisin direncinin %20'den fazla oldu?unu biliyorsan?z 14 g?n s?reyle Tablo 4'te belirtilen se?eneklerden biri tercih edilebilir. ?ayet k?lt?r yap?labilecek bir ortam ya da kurumda ?al???yorsan?z, H. pylori'ye kar?? antibiyotik duyarl?l?k testi yap?lmal?, sonuca g?re tedavi planlanmal?d?r.


Tablo 4

H. PYLORI ve M?DEMAL?GN?TELER?

D?nya genelinde kansere ba?l? ?l?m nedenleri i?erisinde mide kanseri ikinci s?radad?r. Mide kanseri d?nyada en s?k Japonya ve ?in'de g?r?lmektedir. Avrupa'da y?ll?k insidans 100.000'de 12-15'tir. Son 50 y?l i?inde ?zellikle geli?mi? ?lkelerde mide kanseri insidans? ve mide kanserinden ?l?m oranlar?nda d???? g?zlenmektedir. Bunun yan? s?ra proksimal mide ve kardiya kanserlerinde de bir art?? g?r?lmektedir (39).

T?rkiye'de 1995-1996 T.C. Sa?l?k Bakanl??? verilerine g?re mide kanseri erkeklerde t?m kanserler i?inde be?inci s?rada ve y?ll?k insidans oran? 100.000'de 8.5, kad?nlarda ise t?m kanserler i?inde yedinci s?rada ve insidans? 100.000'de 3.6'd?r. bu verilere g?re T?rkiye mide kanseri y?n?nden y?ksek insidansl? ?lkeler grubuna girmemektedir. Oysa T?rkiye'de H. pylori s?kl??? olduk?a y?ksektir. Bu da T?rkiye'de mide kanseri etyopatogenezinde H. pylori d???ndaki di?er fakt?rlerin de ?nemli rol oynad???n? d???nd?rmektedir.

H. pylori'nin kardiya d??? mide kanserlerinde ve MALT lenfoma olu?umunda en ?nemli etken oldu?u bilinmektedir. Hastal???n ?nlenmesi i?in eradikasyon tedavisi intestinal metaplazi geli?meden yararl? olabilir, fakat daha ileri d?nemlerde bu yarar sa?lanamaz.

D?nyada yayg?nl??? azalmas?na ra?men, mide kanseri hala kansere ba?l? ?l?mlerin en ?nemli k?sm?n? olu?turur. Mide kanseri geli?iminde H. pylori d???nda ?nemli di?er fakt?rleri s?ralayacak olursak;

1. ?evresel Fakt?rler

a. Karbonhidratl?, tuzlu, salamura yap?lm??, t?ts?lenmi? veya k?zart?lm?? ya?l? besinlerin fazla al?nmas?,

b. Nitritlerden zengin maddelerin a??r? kullan?m?,

c. Bunun yan?nda taze sebze ve meyvelerin yenmesi, bol C vitamini al?nmas? ve besinlerin buzdolab?nda saklanmas? kanseri azalt?c? etmenlerdir.

2. Genetik Fakt?rler

a. BRCA2 mutasyonu kolon kanserlerinde oldu?u gibi gastrik kanserde de g?sterilmi?tir.

b. A tipi kan grubunun artm?? intestinal kanserle birlikteli?i bulunmaktad?r.

c. E-kadherin ekspresyonun yoklu?u da ?zellikle dif?z tip gastrik kanserlerde s?k g?r?l?r.

d. T?m?r s?pres?r genlerdeki allelik bozukluklar MCC, APC, DCC kolon kanseri yan?nda mide kanseri i?in de kolayla?t?r?c? fakt?rlerdendir.

e. Mide mukozas?nda CagA pozitif antijenin varl???,

f. H. pylori'ye ait VacA vir?lans?,

g. H. pylori'den etkilenen apopitozda cag PA? mide epitelyum h?crelerinde DNA fragmantasyonlar? artar ve mide kanseri geli?imi ba?lar.

h. H. pylori'ye ba?l? apopitozda kaspaz 3 ve 9 aktive olursa mide kanseri e?ilimi daha da belirginle?ir.

?. Aktivasyon ind?klenen sitidinin deaminaz (AID) p53 s?pres?r geninin mutasyonuna neden olarak kanser olu?umuna e?ilim haz?rlar.

i. IL-1b polimorfizmiyle artm?? mide kanseri ili?kisi g?sterilmi?tir (40).

Mide kanseri olu?umu i?in di?er bir ilgin? teori de bu hastal???n bir k?k h?cre bozuklu?u oldu?udur. Kanser k?k h?crelerinin nas?l olu?tu?una ili?kin ?? ?nemli varsay?m vard?r:

1. De?i?erek mutasyona u?rayan h?creler lokal olarak g?r?l?r.

2. Kanser k?k h?creleri normal h?crelerden k?ken al?r.

3. Kemik ili?i k?kenli k?k h?creler periferik kana da??l?r ve oradan etkileyecekleri organa ge?erek gastrik kanser k?k h?crelerine d?n???r. Bu durum H. pylori kaynakl? mide kanserinde olu?turulan havyan modellerinde de ispatlanm??t?r (41).

KAYNAKLAR

  1. Alarcon T, Martinez MJ, Urruzuno P, Cilleruelo ML, Madruga D, Sebastian M, et al. Prevalence of CagA and VacA antibodies in children with Helicobacter pylori-associated peptic ulcer compared to prevalence in pediatric patients with active or nonactive chronic gastritis. Clin Diagn Lab Immunol 2000; 7: 842-4. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  2. Kersulyte D, Mukhopadhyay AK, Velapati?o B, Su W, Pan Z, Garcia C, et al. Differences in genotypes of Helicobacter pylori from different human populations. J Bacteriol 2000; 182: 3210-8.
    [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  3. Goosen C, Theron J, Ntsala M, Maree FF, Olckers A, Botha SJ, et al. Evaluation of a novel heminested PCR assay based on the phosphoglucosamine mutase gene for detection of Helicobacter pylori in saliva and dental plaque. J Clin Microbiol 2002; 40: 205-9. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  4. Singh M, Prasad KN, Yachha SK, Saxena A, Krishnani N. Helicobacter pylori infection in children: prevalence, diagnosis and treatment outcome. Trans R Soc Trop Med Hyg 2006; 100: 227-33. [?zet]
  5. Kikuchi S, Dore MP. Epidemiology of Helicobacter pylori infection. Helicobacter 2005; 10 (Suppl 1): 1-4. [?zet]
  6. Kadayifci A, Buyukhatipoglu H, Cemil Savas M, Simsek I. Eradication of Helicobacter pylori with triple therapy: an epidemiologic analysis of trends in Turkey over 10 years. Clin Ther. 2006; 28: 1960-6.
    [?zet]
  7. Wen S, Felley CP, Bouzourene H, Reimers M, Michetti P, Pan-Hammarstr?m Q. Inflammatory gene profiles in gastric mucosa during Helicobacter pylori infection in humans. J Immunol 2004; 172: 2595-606. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  8. Asahi M, Azuma T, Ito S, Ito Y, Suto H, Nagai Y, et al. Helicobacter pylori CagA protein can be tyrosine phosphorylated in gastric epithelial cells. J Exp Med 2000; 191: 593-602. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  9. Nilsson C, Sill?n A, Eriksson L, Strand ML, Enroth H, Normark S, et al. Correlation between cag pathogenicity island composition and Helicobacter pylori-associated gastroduodenal disease. Infect Immun 2003; 71: 6573-81. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  10. Donati M, Storni E, D'Apote L, Moreno S, Tucci A, Poli L, et al. PCR-based restriction pattern typing of the vacA gene provides evidence for a homogeneous group among Helicobacter pylori strains associated with peptic ulcer disease. J Clin Microbiol 1999; 37: 912-5. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  11. Ashour AA, Collares GB, Mendes EN, de Gusm?o VR, Queiroz DM, Magalh?es PP, et al. iceA genotypes of Helicobacter pylori strains isolated from Brazilian children and adults. J Clin Microbiol 2001; 39: 1746-50. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  12. Pride DT, Meinersmann RJ, Blaser MJ. Allelic variation within Helicobacter pylori babA and babB. Infect Immun 2001; 69: 1160-71. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  13. Ando T, Wassenaar TM, Peek RM Jr, Aras RA, Tschumi AI, van Doorn LJ, et al. A Helicobacter pylori restriction endonuclease-replacing gene, hrgA, is associated with gastric cancer in Asian strains. Cancer Res 2002; 62: 2385-9. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  14. Occhialini A, Marais A, Alm R, Garcia F, Sierra R, M?graud F. Distribution of open reading frames of plasticity region of strain J99 in Helicobacter pylori strains isolated from gastric carcinoma and gastritis patients in Costa Rica. Infect Immun 2000; 68: 6240-9. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  15. Ando T, Peek RM, Pride D, Levine SM, Takata T, Lee YC, et al. Polymorphisms of Helicobacter pylori HP0638 reflect geographic origin and correlate with cagA status. J Clin Microbiol 2002; 40: 239-46.
    [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  16. Koehler CI, Mues MB, Dienes HP, Kriegsmann J, Schirmacher P, Odenthal M. Helicobacter pylori genotyping in gastric adenocarcinoma and MALT lymphoma by multiplex PCR analyses of paraffin wax embedded tissues. Mol Pathol 2003; 56: 36-42. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  17. Azuma T, Suto H, Ito Y, Ohtani M, Dojo M, Kuriyama M,et al. Gastric leptin and Helicobacter pylori infection. Gut 2001; 49: 324-9. [?zet] [PDF]
  18. Z??iga-Noriega JR, Bosques-Padilla FJ, P?rez-P?rez GI, Tijerina-Menchaca R, Flores-Guti?rrez JP, Maldonado Garza HJ, et al. Diagnostic utility of invasive tests and serology for the diagnosis of Helicobacter pylori infection in different clinical presentations. Arch Med Res 2006; 37: 123-8. [?zet]
  19. Gisbert JP, Pajares JM. Diagnosis of Helicobacter pylori infection by stool antigen determination: a systematic review. Am J Gastroenterol 2001; 96: 2829-38. [?zet]
  20. Gramley WA, Asghar A, Frierson HF Jr, Powell SM. Detection of Helicobacter pylori DNA in fecal samples from infected individuals. J Clin Microbiol 1999; 37: 2236-40.
    [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  21. Guslandi M. Stool immunoassay for Helico0bacter pylori is not specific enough. BMJ 2000; 320: 1541.
    [?zet]
  22. Huijsdens XW, Linskens RK, Koppes J, Tang YL, Meuwissen SG, Vandenbroucke-Grauls CM, et al. Detection of Helicobacter species DNA by quantitative PCR in the gastrointestinal tract of healthy individuals and of patients with inflammatory bowel disease. FEMS Immunol Med Microbiol 2004; 41: 79-84.
    [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  23. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C, Bazzoli F, El-Omar E, Graham D, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007; 56: 772-81. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  24. Matysiak-Budnik T, Laszewicz W, Lamarque D, Chaussade S. Helicobacter pylori and non-malignant diseases. Helicobacter 2006; 11 (Suppl 1): 27-31. [?zet]
  25. Ramsoekh D, van Leerdam ME, Rauws EA, Tytgat GN. Outcome of peptic ulcer bleeding, nonsteroidal anti-inflammatory drug use, and Helicobacter pylori infection. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3: 859-64. [?zet]
  26. Yeomans ND, Lanas AI, Talley NJ, Thomson AB, Daneshjoo R, Eriksson B, et al. Prevalence and incidence of gastroduodenal ulcers during treatment with vascular protective doses of aspirin. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 795-801.
    [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  27. Lai KC, Chu KM, Hui WM, Wong BC, Hu WH, Wong WM, et al. Celecoxib compared with lansoprazole and naproxen to prevent gastrointestinal ulcer complications. Am J Med 2005; 118: 1271-8. [?zet]
  28. Vergara M, Catal?n M, Gisbert JP, Calvet X. Meta-analysis: role of Helicobacter pylori eradication in the prevention of peptic ulcer in NSAID users. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 1411-8.
    [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  29. Schaeverbeke T, Broutet N, Zerbib F, Combe B, Bertin P, Lamouliatte H, et al. Should we eradicate Helicobacter pylori before prescribing an NSAID? Result of a placebo-controlled study. Am J Gastroenterol 2005; 100: 2637-43. [?zet]
  30. Gasbarrini A, Franceschi F, Tartaglione R, Landolfi R, Pola P, Gasbarrini G. Regression of autoimmune thrombocytopenia after eradication of Helicobacter pylori. Lancet 1998; 352: 878.
  31. Fujimura K, Kuwana M, Kurata Y, Imamura M, Harada H, Sakamaki H, et al. Is eradication therapy useful as the first line of treatment in Helicobacter pylori-positive idiopathic thrombocytopenic purpura? Analysis of 207 eradicated chronic ITP cases in Japan. Int J Hematol 2005; 81: 162-8. [?zet]
  32. DuBois S, Kearney DJ. Iron-deficiency anemia and Helicobacter pylori infection: a review of the evidence. Am J Gastroenterol 2005; 100: 453-9.
  33. Cavallaro LG, Egan B, O'Morain C, Di Mario F. Treatment of Helicobacter pylori infection. Helicobacter 2006; 11 (Suppl 1): 36-9. [?zet]
  34. Antos D, Schneider-Brachert W, B?stlein E, H?nel C, Haferland C, Buchner M, et al. 7-day triple therapy of Helicobacter pylori infection with levofloxacin, amoxicillin, and high-dose esomeprazole in patients with known antimicrobial sensitivity. Helicobacter 2006; 11: 39-45. [?zet]
  35. Dore MP, Maragkoudakis E, Pironti A, Tadeu V, Tedde R, Realdi G, et al. Twice-a-day quadruple therapy for eradication of Helicobacter pylori in the elderly. Helicobacter 2006; 11: 52-5. [?zet]
  36. Uygun A, Kadayifci A, Yesilova Z, Safali M, Ilgan S, Karaeren N. Comparison of sequential and standard triple-drug regimen for Helicobacter pylori eradication: a 14-day, open-label, randomized, prospective, parallel-arm study in adult patients with nonulcer dyspepsia. Clin Ther 2008; 30: 528-34.
    [?zet]
  37. Uygun A, Kadayifci A, Safali M, Ilgan S, Bagci S. The efficacy of bismuth containing quadruple therapy as a first-line treatment option for Helicobacter pylori. J Dig Dis 2007; 8: 211-5. [?zet]
  38. Di Mario F, Aragona G, Dal B? N, Cavallaro L, Marcon V, Olivieri P, et al. Bovine lactoferrin for Helicobacter pylori eradication: an open, randomized, multicentre study. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 1235-40. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  39. Chang YW, Jang JY, Kim NH, Lee JW, Lee HJ, Jung WW, et al. Interleukin-1B (IL-1B) polymorphisms and gastric mucosal levels of IL-1beta cytokine in Korean patients with gastric cancer. Int J Cancer 2005; 114: 465-71. [?zet]
  40. Zhang H, Fang DC, Lan CH, Luo YH. Helicobacter pylori infection induces apoptosis in gastric cancer cells through the mitochondrial pathway. J Gastroenterol Hepatol 2007; 22: 1051-6. [?zet]
  41. Megraud F. Helicobacter pylori infection: review and practice. Presse Med 2010; 39: 815-22. [?zet]

Yaz??ma Adresi:

Prof. Dr. ?lkay ??M?EK

Dokuz Eyl?l ?niversitesi T?p Fak?ltesi,

?? Hastal?klar? Anabilim Dal?,

Gastroenteroloji Bilim Dal?,

35340, ?nciralt?, Bal?ova-?ZM?R

E-posta: ilkaysimsek@deu.edu.tr

Yazd?r