İÇ HASTALIKLARI Dergisi 2011; 18: 13-26
DERLEME

Helicobacter pylori

Helicobacter pylori

Prof. Dr. İlkay ŞİMŞEK, Uzm. Dr. Ömer Burçak BİNİCİER

Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Gastroenteroloji Bilim Dalı, İzmir

ÖZET

Helicobacter pylori; gram-negatif bir bakteri olup, çoğunlukla insanlarda ve bazı primatlarda midenin özel alanlarında yaşayabilir. Fonksiyonel dispepsi, peptik ülser (duodenal ve gastrik ülser) ve çeşitli ilişkili hastalıklar dışında gastrik adenokarsinom ve MALT (mukoza ile ilişkili lenfoid doku) lenfomaya neden olabilmektedir. H. pylori tüm dünyada ve Türkiye'de en yaygın infeksiyon etkenidir ve ülkemizdeki prevalansı %80'ler civarındadır. Günümüzde H. pylori ile ilgili çalışmalarda gastroduodenal patolojinin gelişimini etkileyen bakteri, konak ve çevreye ait faktörler önemli ölçüde açıklığa kavuşturulmuştur. Bu makalede H. pylori eradikasyonu, patofizyolojisi ve tanısına yönelik son gelişmeler değerlendirilmiş ve tartışılmıştır.

Anahtar Kelimeler: Helicobacter pylori, tanı, patofizyoloji, tedavi

SUMMARY

Helicobacter pylori; is a gram-negative bacteria that lives mostly human beings and some primates in special areas of stomach. It causes functional dyspepsia, peptic ulcer (duodenal and gastric ulcer) and related disorders even gastric adenocarcinoma and MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) lymphoma. H. pylori is the most prevalent infection all over the world and Turkey and the prevalence is approximately 80% in our country. Nowadays in studies that connected with H. pylori lightened bacteria, host and environmental factors that effects developing gastroduodenal pathologies. In this article we evaluate and discuss the recent development of eradication, pathophysiology and diagnosis of H. pylori.

Key Words: Helicobacter pylori, diagnosis, pathophysiology, treatment

Helicobacter pylori; insanlarda ve bazı primatlarda midenin antrum ve kardiya bölgeleriyle, mide hücre metaplazisi görülen korpus ve duodenum dahil bütün bölgelerinde kolonize olabilen, konak ve doku tropizmi gösteren spiral veya virgül şeklindeki gram-negatif basildir. H. pylori, mide mukozasındaki asemptomatik kolonizasyonun yanı sıra; ülsersiz karın ağrısı, akut gastrit, kronik aktif gastrit, atrofik gastrit, duodenal ülser, gastrik adenokarsinomlar, mukoza ile ilişkili lenfomalar (MALT lenfomalar) ve gastroözefageal reflü hastalığı (GÖRH) gibi önemli gastroduodenal patolojilere yol açmaktadır. Ayrıca, atrofik gastritte B vitamini absorpsiyonundaki yetmezliğe bağlı olarak görülen kanamasız anemiler, arterit, ateroskleroz ve immün trombositepenik purpura gibi önemli ekzotik hastalıklarla olan etyolojik ilişkisi tartışılmaktadır.

EPİDEMİYOLOJİ

H. pylori infeksiyonları genellikle çocukluk döneminde aile içi "anneden bebeğe” bulaş yoluyla kazanılmaktadır. İnfekte annelerin çocuklarında, infekte olmayanlara göre beş kat daha fazla H. pylori infeksiyonu görülmüştür. H. pylori infeksiyonları sıklıkla çocukluk döneminde kazanılır ve birden fazla suş bu dönemde midede kolonize olabilir. Ancak suşların çoğu spontan olarak eradike edilirken, mide mukozasına ve konağın immün sistemine uyum sağlayan bir genotip konakta kalıcı kolonizasyon gösterebilir (1). İleri yaştaki hastaların mide biyopsi örneklerinde batı toplumlarında %10.8, Brezilya'da %15.4, Portekiz'de %44.5, Meksika'da %65 ve Güney Amerika'daki diğer ülkelerde %23.8 oranında birden fazla suşun görüldüğü bildirilmiştir. Ancak miks kolonizasyonun gerçekten bir miks infeksiyona mı yoksa midenin antrum ve korpusuna adapte olmaya çalışan bir suşun farklı genotipik mutantlarına mı bağlı olduğu kesin açıklanamamıştır (2). Tek konağı ve kaynağı insan olan H. pylori, insandan-insana tükürük ve dışkı ile direkt temas veya bunlarla kirletilmiş gıda ve suyun yanı sıra, endoskoplar gibi medikal cihazlarla da bulaşabilmektedir. Diş taşlarındaki inatçı kolonizasyonlar endojen infeksiyonların sebebidir (3).

H. pylori'nin mide mukozasındaki prevalansı ve insidansı gelişmişlik oranlarına ve yaşa göre ülkeler arasında farklılıklar göstermektedir. Gelişmekte olan ülkelerde %60-85 arasında değişen prevalans, gelişmiş ülkelerde kişisel hijyene verilen önem ve yapılan başarılı eradikasyon çalışmalarıyla %10-30'lara kadar geriletilmiştir. Gelişmekte olan ülkelerde prevalans oranı yaşa bağlı olarak da değişmekte, genel olarak 0-5 yaş arasında %5 olan oran, 30'lu yaşlarda %25'e, 60 yaş ve üzerinde ise %50'lere çıkmaktadır. Ancak sosyoekonomik seviyeye bağlı olarak bu genellemenin dışında farklı prevalans oranları da bildirilmektedir. Mesela 6 ay-10 yaş arasındaki çocuklarda serokonversiyon oranları; Yemen'de %8.9, Ürdün'de %55.5, Tayvan'da %21.5 ve Afrika'da %72.8 olarak bildirilmiştir. Benzer şekilde insidans oranı da gelişmekte olan ülkelerde %3-10 gibi yüksek oranlarda iken, gelişmiş ülkelerde %0.5'lere kadar düşürülmüştür (4).

Her ne kadar 1990'lı yıllarda tanı almış hastalarda birinci seçenek antibiyotiklerin yer aldığı kombine tedavilerle yüksek eradikasyon sağlanabilmişse de, 2000'li yılların başından itibaren özellikle endemik ülkelerde bu antibiyotiklere karşı direnç gelişmiş ve tedavide başarısızlık oranları artmıştır. İlk seçenek tedavi protokolleriyle başarısızlık halinde ikinci seçenek, ikinci seçenekle başarısızlık halinde ise üçüncü seçenek ilaçla başarı şansı %30'u geçmemektedir.

Günümüzde dünya nüfusunun %50'den fazlasının H. pylori ile infekte olduğu düşünülmektedir. Gelişmiş ülkelerde prevalans %5-10'larda iken, az gelişmiş ya da gelişmekte olan ülkelerde %70-90, hatta bazı yaş gruplarında %100'e ulaşmaktadır (1,2,3). İnfeksiyonun coğrafi dağılımı sosyoekonomik durumla yakından ilişkilidir. Gelişmiş ülkelerde bile değişik ırklarda seroprevalansında farklılıklar görülmektedir. Çarpıcı bir fark olarak, gelişmekte olan ülkelerde çocukluk çağı yaş grubunda H. pylori infeksiyonu insidansı yüksektir. Gelişmiş ülkelerde ise çocukluk çağında H. pylori prevalansı düşüktür ve yaş ilerledikçe prevalans artmaktadır. Yine de bu ülkelerde pik düzey %50'yi pek aşmamaktadır (5).

Türkiye'de H. pylori sıklığı yönünden gelişmekte olan ülkelere benzer bir görünüm sergilemektedir. Ancak tek tek çalışmalar bunu gösterse de Türkiye genelinde H. pylori sıklığı tam olarak bilinmemektedir. Ülkemizde H. pylori'ye yönelik epidemiyolojik çalışmaların sonuçları çelişkilidir. Bunun nedenleri, çalışma yöntemlerinin farklı olması ve ülkemizde H. pylori prevalansının bölgelere göre ve zamanla değişiyor olmasıdır. Bu konuda daha kapsamlı çalışmalara gereksinim vardır. Ülkemizde H. pylori'nin erişkinlerdeki prevalansını araştıran en kapsamlı çalışma 2003 yılında yapılan TURHEP çalışmasıdır. Bu çalışmada Türkiye'nin genelini temsil eden 2504 hane halkı araştırma için örneklem grubu olarak seçilmiş ve bunların %92'sine ulaşılmıştır. Bu hanelerde yaşayan 18 yaş üstü 5555 kişi çalışmaya uygun bulunmuş ve bunların %99.9'u (n= 5549) çalışmayı tamamlamıştır. Bu çalışmada, 18 yaş üstü erişkinlerde, C13 üre nefes testi kullanılarak saptanan H. pylori prevalansı %82.5'tir. Prevalans erkeklerde %84, kadınlarda %81 olarak bulunmuştur. Prevalansın en yüksek olarak bulunduğu yaş grubu 30-39 (%86), en düşük bulunduğu yaş grubu ise 70 yaşın üzeri (%77) olmuştur. Bölgelere göre bakıldığında ise H. pylori prevalansı, Doğu Anadolu bölgesinde yaşayanlarda en yüksek (%88), Güneydoğu Anadolu bölgesinde yaşayanlarda ise en düşük (%79) oranda görülmüştür. Ülkemizde asemptomatik erişkinlerde ELISA yöntemiyle serum anti-HpIgG bakılan çalışmalarda H. pylori prevalansı %53-82 arasında değişmektedir. H. pylori varlığının seçilmiş hasta gruplarında invaziv yöntemlerle araştırıldığı çalışmalarda ise %41-96 arasında bildirilmektedir (6).

VİRÜLANS FAKTÖRLERİ ve PATOGENEZ

H. pylori'nin mide kolonizasyonu sıklıkla asemptomatik seyretmekte, taşıyıcıların ancak %30'unda hayatın herhangi bir döneminde gastroduodenal patoloji şekillenmektedir. Bu düşük insidans H. pylori ile gastroduodenal hastalıklar arasındaki etyolojik ilişkiyi kuşkulu hale getirse de, insanlarda yapılan geniş epidemiyolojik çalışmalar ve eradikasyon tedavisinin klinik sonuçlarının yanı sıra Pigtail macaque ve Rhesus maymunları ile yapılan deneysel çalışmalarda H. pylori'nin yüzeyel gastrite yol açtığı ispatlanmıştır. Rhesus maymunlarında H. pylori infeksiyonuyla yaratılan gastritin H. pylori eradikasyonuyla iyileşme sürecine girdiği de gösterilmiştir.

H. pylori patogeneziyle ilgili çok sayıda spekülasyon bulunmakla birlikte, bakteriye ait güçlü antijenik özelliğe sahip toksin, enzim ve yapısal elemanların yarattığı immünpatolojik yolak geniş olarak çalışılmış ve kesin olarak midedeki doku hasarıyla ilişkilendirilmiştir. Ayrıca H. pylori infeksiyonu esnasında mide pH'sı 4.5'e kadar yükselmektedir. Yüksek pH midede adi bakteriler ve metabolitlerin artışına izin vermektedir. Bu metabolitler içerisinde nitrat ve nitritlerin bulunması, çeşitli gıdalar veya ilaçlarla alınan aminlerin ve amidlerin bu nitratlarla birleşerek karsinojen nitrozo aminlerin ve nitrik oksit radikalleri gibi N-nitrozo bileşiklerini oluşturmaları, doku hasarı riskini artırmaktadır. Kronik inflamasyonda yer alan polimorfonükleer lökositler, lenfositler ve makrofajların yarattığı oksijen ve nitrik oksit radikalleri de mukozal hücrelerde neoplastik transformasyonu tetikleyebilmektedir. H. pylori ile infekte bireylerde mukozal askorbik asit miktarı düşmekte ve lipid peroksidasyonu artmaktadır ve bu da karsinogenezi tetiklemektedir. Sonuç olarak H. pylori ile kolonize kişilerde kronik aktif gastritle başlayan ve olguların %2-4'ünde 10 yıllık bir süre içerisinde mukozal hücrelerdeki hasara bağlı olarak difüz veya intestinal tip adenokarsinomaya kadar giden neoplastik değişimler ortaya çıkmaktadır. H. pylori pozitif kişilerde mide kanseri gelişme riski, negatif hastalara göre 20 kat fazla bulunmuştur. Günümüzde H. pylori ile ilgili çalışmalarla gastroduodenal patolojinin gelişimini etkileyen bakteri, konak ve çevreye ait faktörler önemli ölçüde açıklanmıştır.

Bakteriye Ait Faktörler

H. pylori genomu, bakterinin bulunduğu çevre şartlarına kendisini adapte edebilmesi amacıyla son derece iyi korunmuş genlerdeki nokta mutasyonları, nonkonservatif bölgeler, mozaik genler ve kromozomal organizasyondaki delesyon ve insersiyon mutasyonlar şeklinde, %2-3 oranına ulaşabilen çok yüksek oranlarda genetik varyasyonlar gösterir. Genotipik değişimler etnik yapı ve coğrafi bölgeye göre şekillenebildiği gibi, aynı konakta antrum ve korpusta kolonize olan suşlar arasında da görülebilmektedir. Hatta bir tek biyopsi örneğinden üretilen suşun ayrı ayrı incelemesinde, koloniler arasında bile genetik farklılaşmalar gösterilmiştir.

H. pylori virülansında; mikroorganizmanın midenin asit ortamına uyum sağlamasında rol alan üreaz aktivitesi, mukus içerisinde hareketi sağlayan flagellar yapısı, gastrik hücrelere adezyonu kolaylaştıran adezyon molekülleri, mukus tabakasını incelten müsinaz ve fosfolipaz A2 ve C, serbest radikallere karşı bakteriyi koruyan oksidaz, katalaz ve süperoksid dismutaz enzimleri, demir bağlayan proteinler, konak immün sisteminden kaçışı sağlayan özel lipopolisakkarid yapısı ve konak hücre antijenleriyle homoloji gösteren Hsp ve diğer antijenik yapılar ve en önemlisi konakta inflamatuvar yanıtı başlatan, vakuolizasyonu düzenleyen efektör proteinler rol oynamaktadır. Burada bazı önemli efektör proteinler ve patofizyolojik özelliklerinden bahsedilecektir.

a. Cag (cytotoxin associated gene) patojenik ada (cagPI) genleri: 40 kb büyüklüğünde ve 27'den fazla genden oluşan ORF (open reading frame) bölgesidir. Bu gen adası diğer bakterilerde olduğu gibi virülans ve ortama adaptasyonla ilgili proteinleri ve özellikle de Tip IV sekresyon sisteminde rol alan agresif proteinleri kodlar. CagPI taşıyan suşlar tip I suşlar olarak tanımlanır ve bu suşlar ülser ve mide kanserleri gibi ciddi klinik tablolarla ilişkilendirilir. CagPI taşımayan suşlar ise tip II suşlar olarak tanımlanıp, daha çok nonülser dispepsi gibi benign gastrointestinal rahatsızlığı olan hastalardan izole edilmektedir (8,9).

b. VacA: VacA H. pylori'nin majör virülans faktörlerinden birisi olan ve memeli hücrelerinde vakuolizasyona sebep olan 87-93 kDa ağırlığında VacA proteinini kodlar. Gen 3933 bp büyüklüğünde bir ORF'dir. H. pylori suşlarının tamamında bu gen bölgesi bulunmasına rağmen suşların yaklaşık olarak %50'sinde gen inaktif veya düşük aktiviteye sahiptir. H. pylori suşlarında iki genetik element birbirleriyle kesinlikle bağlantılı olmasa da VacA genellikle CagA ile birlikte Tip I suşlarında aktif olarak üretilir. Asya kökenli suşların %98'inde VacA ve CagA birlikte görülür. Gende bir işaret dizisi -s-, birde yüksek toksisite ile ilişkili olan proteinin kodlandığı orta bölgesi -m- bulunmaktadır. VacA geninin dört farklı s (sIa, sIb, sIc, s2) işaret dizisi ile üç farklı m (mIa, mIb, m2) bölge dizisi alleli bulunur. VacA sI allelleri, özellikle sI/mI kombinasyonu, s2 alellerine göre daha fazla toksin üretir. Klinik izolatlarda yapılan çalışmalarda vacAsI/mI-CagA pozitif suşlar, peptik suşlar, peptik ülser ve gastrik adenokarsinoma ile ilişkili bulunmuşlardır. Buna karşılık s2/m2 allelleri nontoksijenik suşlarda, sI/m2 kombinasyonu ise nispeten düşük toksisiteyle iyi huylu hastalıklarla ilişkili suşlarda bulunmuştur. VacA m2 alleline sahip suşların da MALT lenfomalı hastalarda predominant alt tip olduğu ileri sürülmüştür. Asya kökenli suşlar arasında ise sIc ve mI allelinin gerek çocuklarda gerekse yetişkinlerde görülen duodenal ülserle ilişkili suşlarda daha yüksek prevalansta olduğu bulunmuştur (10).

VacA bakteride anyon transport kanalları içerisinde birikir. Bu kanallar bakteriyle konak hücre arasındaki pasif transport kanallarıdır. VacA'nın p33 ve p58 bölgeleri sitotoksinin vakuolizan, internalizasyon ve bağlanma aktivitelerini düzenlemek üzere birbirlerine yardım eder.

Bir membran kanalı gibi rol oynamanın dışında VacA, mI ve m2 subtipleri, reseptör benzeri protein tirozin fosfatazlara (RPTP-a, RPTP-b) bağlanır. Bunların peptik ülseri indüklediği düşünülür.

c. IceA geni (inducible by contact with epithelium gene): IceA, gastrik epitelyum hücreyle temas sonrası uyarılan bir gendir. H. pylori suşlarında 14-15 tane olan tip II restriksiyon metilasyon (R/M) enzimi bulunmaktadır. Bu enzimleri kodlayan genlerden iceAI olarak tanımlanan hpyI-R geni epitelyum hücreyle temas sonucu aktive olmaktadır. Bazı suşlarda hpyI-M korunmuş olmasına karşılık hpyI-R mutasyona uğramış ve ice2 gen alleli ortaya çıkmıştır. HpyIII-R'de görülen mutasyonda yer alan hrgA alleli gibi iceA2'de artan sıklıkta iceAI'in yerini almaya başlamıştır. Ancak bu alellerin virülansa katkıları ve klinik önemleri tartışmalıdır. Amerika ve Hollanda gibi batı toplumlarından izole edilen suşlarda iceAI varlığı, peptik ülser ve mide kanseri için önemli risk faktörü olarak görülürken, Japonya, Çin, Kore, Kolombiya ve Teksas'ta yapılan çalışmalarda böyle bir ilişki kurulamamıştır. Koehler ve arkadaşları iceAI allelinin ülser ve mide kanserli ve MALT lenfomalı hastalardan izole edilen suşlarda, gastritli hastalardan izole edilen suşlara göre 3.6 kat, vacAsI alleli ile birlikte ise 5.6 kat daha yüksek prevalansta görüldüğünü bildirmişlerdir. iceA geninin diğer genotipi olan ve görülme sıklığı giderek artan iceA2 geni daha çok gastritli veya nonülser dispepsili hastalardan izole edilen suşlarda görülmektedir (11).

d. BabA ve babB genleri: Bu genler dış membran proteinleri ailesi içerisinde yer alan ve H. pylori suşlarının gastrik epitelyum yüzeyindeki Lewis b kan grubu antijenlerine bağlanmasını sağlayan proteinleri kodlar. Bu proteinler sayesinde bakteri mide peristaltizmi ve ortamın asidine karşı korunur. Lewis b'ye bağlanmada daha etkin olduğu düşünülen babA aynı zamanda flagellindir (12).

e. HrgA geni: Asya'da gastrik adenokarsinomalı hastalara ait suşlarda hrgA geninin gastritli hastalardan izole edilen suşlara oranla daha yüksek prevalansta olduğu tespit edilmiştir. Polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile tespit edilebilen bu genin yeni bir virülans göstergesi olabileceği tartışmaya açılmıştır (13).

f. Diğer gen bölgeleri: Mide kanserli hastalardan izole edilen suşlarda esnek bölge (plasticity region) olarak tanımlanan ve H. pylori genomundaki en değişken bölgeyi oluşturan yeni bir ORF bölgesi gösterilmiştir. Büyüklüğü suşlar arasında değişiklik gösteren bu bölgelerde, kanser oluşumuyla ilişkili olduğu düşünülen genler (JHP940 ve JHP947) ile gastritle ilişkili olduğu düşünülen ve sadece 26695 suşunda gösterilen bir gen (HP986) yer almaktadır (14).

H. pylori'nin bir başka önemli virülans faktörü Fts membran proteinidir ve fts geninde kodlanır. Bu protein salgılanan proteinlerin transportunda rol oynar ve proteolitik aktiviteye sahiptir. Benzer bir proteinin Escherichia coli'de ekstraselüler virülans faktörlerinin hücre dışına taşınmasında rol oynadığı gösterilmiştir.

H. pylori pldA ve pldC genleri tarafından kodlanan PldA ve PldC proteinleri fosfolipaz aktivitesine sahip olup, mide mukusunun apikalindeki fosfolipidden zengin tabakayı tahrip ederek, mikroorganizmanın gastrik hücreler arası bağ dokuya ulaşmasına yardım eder.

H. pylori-NAP (nötrofil adeziv protein) olarak tanımlanan, bakteriyoferritin gen ailesinden olan napA geni tarafından kodlanan 150 kDa büyüklüğünde bir protein, nötrofillerin yüzeyinde CD11b ve CD18 ekspresyonunu artırarak, nötrofillerin endotel hücreye bağlanmasını kolaylaştırır (15).

Hastaya Ait Faktörler

H. pylori infeksiyonlarının insidansı ve prognozunda hastaya ait yaş, cinsiyet, sigara kullanımı, genetik yatkınlık, eğitim düzeyi ve aile yapısı gibi faktörlerin etkisi epidemiyolojik çalışmalarla gösterilmiştir. Örneğin; ailede mide kanseri öyküsünün varlığı H. pylori ile birlikte mide kanseri riskini artırmaktadır. Ancak çoğu gözleme dayalı bu ve benzer tespitlerin moleküler düzeyde izaha ihtiyacı vardır.

H. pylori'ye yönelik moleküler çalışmalar konakta özellikle gastrik mukozada predispozan genetik materyalin de tespitine yönelmiştir. Örneğin; H. pylori mide kolonizasyonu ile midede epitel hücrelerin yüzeyinde eksprese edilen sürfaktan protein-D (SP-D) arasındaki ilişkiyi belirlemek için mide biyopsi örneklerinde SP-D kodlayan gene ait mRNA bölgelerinin RT-PCR ile kantitatif amplifikasyonu ve epitelyum yüzeyindeki SP-D'nin varlığının immünfloresan yöntemiyle gösterilmesi uygulanmıştır. MALT'a ait organlarda doğan immünite proteinleri içerisinde yer alan, midede pilordaki mukus salgılayan hücrelerde, akciğerde özellikle tip II alveoler hücrelerde, terde, plasentada ve amniyotik sıvıda görülen SP-D proteinleri bakterilerde LPS'ye bağlanıp hem hareketlerini durdurarak invazyon yeteneklerini sınırlamakta, hem de fagositozu kolaylaştırmaktadır. Yine MALT ile ilgili t(11;18) (q21;q21) spesifik kromozomal translokasyon H. pylori ilişkili MALT lenfomaya zemin hazırlamaktadır (16).

Bakteriye ait cagA/vacA genotipleri ve vacA gen alleleriyle konağa ait proinflamatuvar sitokin IL-1b ve IL-1RN (IL-1 reseptör antagonisti) genlerde polimorfizmini odak alan çalışmalarda; IL-1b geninin regülatör bölgesindeki -511 ve/veya -31 bazlarında C/T tek nokta mutasyonuna sahip kişilerde aşırı IL-1b üretimi sonucu olarak inflamatuvar yanıt ve gastrik lezyonun arttığı, gastrik asit seviyesinin azaldığı ve böylece atrofik gastrit ve adenokarsinomaya yatkınlık oluşturduğu gösterilmiştir.

H. pylori infeksiyonlarında kilo kaybı, anemi ve gelişme geriliği görülen bazı hastalarda fundus bezlerinde mRNA ve salgılanan leptin seviyesinde azalma, buna karşılık plazma leptin seviyesinde ise artış tespit edilmiştir. Midedeki lokal leptin seviyesindeki düşüklüğün mü H. pylori'ye zemin hazırladığı, yoksa H. pylori infeksiyonlarının IL-6, IL-8 ve TNF-a gibi inflamatuvar mediyatörler üzerinden mi mide leptin seviyesini düşürdüğü daha geniş hasta gruplarıyla yapılacak moleküler çalışmalarla aydınlatılacaktır (17).

H. pylori infeksiyonlarının patogenezini aydınlatmak amacıyla moleküler yöntemlerin kullanıldığı çok sayıda çalışma ve hedef olarak belirlenen gen bölgeleri bulunmaktadır. Ancak bu çalışmalarda elde edilen sonuçların çoğu hala lokal hipotezden öteye geçmemiş olduğu için burada sadece nispeten daha çok kişi tarafından kabul görmüş sonuçlar verilmeye çalışılmıştır.

TANI

H. pylori infeksiyonlarında tanı; klinik bulgular, klinik materyalde mikroorganizmanın kendisinin, genomuna ait spesifik dizilerinin, antijenlerinin veya antijenlerine karşı konakta gelişen antikor yanıtının gösterildiği mikrobiyolojik yöntemler ve histopatolojik incelemelerle konulur.

Klinik Tanı

H. pylori infeksiyonlarında tedavi ve tanı kriterlerinin belirlendiği Maastrich uzlaşısına göre; infeksiyonların sporadik olarak görüldüğü gelişmiş ülkelerde hastaların endoskopi altında klinik ön tanılarının konulması ve endoskopi esnasında alınan biyopsi materyali ile laboratuvar tanının desteklenmesini istemektedir. Bu ülkelerde endoskopik girişim ve biyopsi materyali gerektirmeyen noninvaziv testler de ikinci dereceden tanı kriterleri olarak önerilmektedir. Buna karşılık infeksiyonların endemik şekilde görüldüğü gelişmekte olan ülkelerde beş yaş altı ve 45 yaş üzeri hastalar ile alarm semptomlarına sahip bütün yaş grubundaki hastalar hariç, tanıda endoskopi, pahalı ve zaman alıcı olması sebebiyle önerilmemekte, tanının klinik bulgulara dayandırılması ve noninvaziv testler yardımıyla da desteklenmesi önerilmektedir. Kanama, kusma, bulantı, altta yatan kronik hastalık, aşırı kilo kaybı gibi semptomları olan hastalarda ise endoskopik girişimi takiben biyopsi bazlı invaziv testlerle tanının konulması istenmektedir. Son yıllarda birinci basamak antibiyotiklere direnç gelişimindeki artış, endemik ülkelerde de semptomlar olmaksızın biyopsi bazlı tanıyı gerekli hale getirmiştir.

Endoskopik değerlendirme; lezyonun lokalizasyonuna bağlı olarak klinik prognozu (antrumdaki lezyon: duodenal ülser, korpustaki lezyon: atrofik gastrit, gastrik ülser veya karsinomlar), gastritin formlarını (normal mukoza, akut veya kronik gastrit, fokal veya granülomatöz gastrit veya lenfositik gastrit) ve tanı için hangi yöntemin (üre-nefes testi, biyopsi alınması veya kültürde izolasyon gibi) daha uygun olacağını belirlemesi açısından son derece önemlidir.

Mikrobiyolojik Tanı

H. pylori infeksiyonlarında klasik mikrobiyolojik tanı; hasta dışkısında mikroorganizmaya ait antijenlerin arandığı dışkı antijen testleri, H. pylori üreaz aktivitesine dayandırılan C13 veya C14 izotoplarından birisiyle işaretli ürenin mide de hidrolizi sonucu açığa çıkan ve serbest kalınca mide mukozasından emilerek önce kana oradan da akciğere geçerek, hastanın nefesinde mass spektrofotometreyle tespit edilen C13 veya C14 izotoplarının araştırıldığı üre nefes testleri (ÜNT) ve serum, plazma, tükürük veya idrarda H. pylori antijenlerine karşı antikorların arandığı serolojik testleri içeren noninvaziv yöntemler ve endoskopik muayeneyi de zorunlu kılan biyopsi bazlı; biyopsi örneklerinin histolojik incelemesi, hızlı üreaz testleri ve nükleik asit amplifikasyon testleri (NAAT)'ni içeren invaziv yöntemlerle konulmaktadır (Tablo 1).


Tablo 1

Noninvaziv testler:

Serolojik testler: Hasta serumundan IgG antikorları tespiti için geliştirilmiştir. Ancak sınırlı kullanımı vardır. Bu testler mikroorganizma ile teması işaret eder, ancak devam etmekte olan bir infeksiyonu göstermez. H. pylori antikorları tedavi edilen hastalarda bile kanda en az bir yıl kalmaya devam eder. Testlerdeki uygulama farklılığı ve antijen kalitesi gibi sebeplerle özellikle de çocuklarda serolojik testlerle olguların %20-30'una yalancı negatif tanı konur. H. pylori tanısında kullanılan ilk serolojik test ELISA'dır. On altı farklı ticari ELISA kiti kullanılarak yapılmış 21 çalışmaya ait meta-analiz sonuçları; bu testlerin duyarlılığının %85, özgüllüğünün de %79 olduğunu göstermiştir. Testlerin doğruluk oranı da %78 (68-82) olarak bulunmuştur. Duyarlılığı ve özgüllüğü artırmaya yönelik çabalar sonucu vacA ve cagA gibi klinik ve patolojik önemi olan spesifik proteinlere karşı antikor yanıtını ölçebilen ELISA, RIBA, rekombinant IB ve Western-blotting gibi yeni serolojik yöntemler geliştirilmiştir. Bu testler içerisinde Helicoblot 2.0 ve Helicoblot 2.1 ile Rekombinant Immunoblotting Assay Strip RIBA testleri oldukça yüksek duyarlılık ve özgüllük göstermiştir (18).

Üre-nefes testi (ÜNT): Nispeten pahalı bir yöntem olmakla birlikte gerek tanı gerekse tedavinin takibi amacıyla kullanılabilen yüksek duyarlılık (%95) ve özgüllük (%100) oranına sahip testlerdendir. Hastanın sitrik asit içerisinde 75 mg 14C veya 13C ile işaretli üreyi yutmasından 30 dakika sonra nefes örnekleri toplanır. 13C ÜNT, radyoaktif madde içermemesi, gebelerde ve çocuklarda kullanım güvenliği gibi sebeplerle tercih edilmekte olup, noninvaziv testler içinde altın standarttır. Ancak bu test antibiyotik, PPI veya ranitidin kullanan hastalarda %40 oranında yalancı negatif sonuçlar vermektedir (18).

Dışkıda antijen arayan testler: Dışkıda H. pylori antijenlerini tespit amacıyla kullanılan ve ticari olarak geliştirilmiş iki temel sistem bulunmaktadır. Bunlardan ilki tavşanlardan elde edilen poliklonal antikorların kullanıldığı "Premier Platinum HpSA” (Meridian Diagnostics, Inc., Cincinnati, Ohio) olup, yüksek özgüllük göstermesine karşın, özellikle bakteri yoğunluğunun düşük olduğu örneklerde duyarlılığı genellikle düşük bulunmuştur. Bir diğer test ise monoklonal antikor karışımının kullanıldığı "FemtoLab H. pylori” test kitiyle yapılır. Bu test HpSA'dan daha duyarlı ve benzer özgüllükte bulunmuştur. Bu iki test arasındaki duyarlılık farkı, yönteme ve kısmen sonuçların spektrofotometrik ölçümüne bağlıdır (19,20,21).

İnvaziv testler: Bu testler üst gastrointestinal endoskopi girişimi ve lezyondan alınan biyopsi materyalinin incelenmesi esasına dayalı testlerdir. Bu testler arasında direkt muayene ile doku hasarının yeri, histolojik muayene, biyopsi materyalinden veya gastrik sıvıdan bakteri üretilmesi, hızlı üreaz testi ve yine mide biyopsi örneği ve sıvısından H. pylori spesifik gen bölgeleri ve alellerinin özgül primerler yardımıyla amplifikasyonu ve muhtemel mutasyonları tespitine yönelik moleküler tanı yöntemleri yer almaktadır.

Histolojik muayene: Bu testlerin duyarlılık ve özgüllüğü çeşitli faktörlerden etkilenmekle birlikte sırasıyla < %90 ve > %95'tir. Bu oranlar biyopsi ve araştırmacıya ait faktörler tarafından değişir. Muhtemel örnekleme hataları mikroorganizmanın farklı kolonizasyon yoğunluğuna bağlı olabilir. İnfekte midede pilorun kurvaturundan alınan örneklerde pozitif bulma şansı %90'ın üzerine çıkmaktadır. Duyarlılık antrum ve gövdeden en az iki örnek alınmasıyla artırılabilir. Kullanılan boyama yöntemleri de sonuçları etkiler. Sıklıkla modifiye Giemsa, Warthin-Stary, gümüş boyama HpSS, modifiye McMullen ve Gimenez gibi immünhistokimyasal boyalar kullanılmaktadır. İmmünhistokimyasal boyalar histolojik muayenede en duyarlı ve özgül yöntemler olup, altın standarttır.

Kültürde izolasyon: H. pylori'nin seçici kültür ortamında üretilmesi tanıda altın standarttır. Ancak bu yöntem örneğin sayısı veya büyüklüğü, örnekteki bakteri miktarı, örneğin transport şekli ve süresi, kullanılan besiyerleri ve inkübasyon şartlarıyla çalışanın tecrübesine dayanarak değişken duyarlılık gösterir. Optimal şartlarda duyarlılık ve özgüllük sırasıyla < %80 ve > %95'tir.

Hızlı üreaz testi (HÜT): Mide biyopsi örneklerinde H. pylori üreaz aktivitesinin tespitine dayalı bir yöntemdir. Test ortamında kullanılan üre besiyerinde örnekte bulunan H. pylori'nin üreyi hidrolizi sonucu açığa çıkan amonyağın pH'yı yükselterek renk indikatörü olan fenol kırmızısında renk değişikliği yaratması esasına dayanır. Ticari olarak kullanıma sunulan gel test (CLO test, Hpfast), strip test (pyloriTek) ve tablet testler bulunmaktadır. Bunların duyarlılığı %80-95, özgüllüğü de %95-100'dür. Duyarlılık örnekteki bakteri miktarından etkilenir. Yapılan kantitatif çalışmalarda örnekte en az 104 bakteri olması halinde pozitif sonuç alınmaktadır.

Moleküler tanı yöntemleri: Son yıllarda moleküler biyolojik tanı yöntemleri H. pylori biyolojisi, infeksiyonlarının tanısı, spesifik virülans faktörlerinin tayini, konakta ortaya çıkan yanıtın genetik temeli, antibiyotik direncinin belirlenmesi, eradikasyon tedavisinden sonraki tekrarlayan infeksiyonların tespit edilmesi ve kültürde üretilemeyen kokoid formların tanımlanması gibi amaçlar için yoğun olarak kullanılmıştır.

H. pylori ile yapılan moleküler düzeyli çalışmalarda, suşların özgül nükleik asit bölgelerinin PCR, RT-PCR, nested-seminested-PCR, kalitatif-kantitatif PCR, multipleks PCR, RAPD, AFLP-PCR, RFLP ve PCR-RFLP gibi amplifikasyon ve restriksiyon bazlı fingerprinting yöntemleriyle DNA dizi analizi ve mikroarray yöntemi gibi modifiye moleküler teknikler kullanılmıştır (22).

BİRİNCİ BASAMAK TEDAVİ

H. pylori dünyadaki en yaygın infeksiyon etkenidir. H. pylori infeksiyonunun tedavisindeki amaç, mikroorganizmayı tamamen elimine etmektir. H. pylori infeksiyonu için ideal tedavi, sürekli olarak ≥ %95 gibi yüksek şifa oranı olan ve hastalar tarafından iyi tolere edilen bir tedavidir. Ancak henüz böyle bir tedavi yoktur. H. pylori eradikasyonunda kullanılan tedavi ile en az %80-85 olguda eradikasyon sağlanmalıdır. Bu kabul edilebilir bir orandır. Bu nedenle birinci basamakta etkinliği kanıtlanmış tedavi protokollerinin kullanılması önemlidir. Çünkü birinci basamak tedavisinde başarısızlık gözlenirse ikinci ve üçüncü basamak tedavilerde başarı oranı daha da düşüktür. Uygun ve etkili olmayan tedavi rejimleri H. pylori'nin direnç kazanmasına, sonuçta toplumda dirençli H. pylori suşlarının yayılmasına yol açar.

H. pylori için ideal tedavide aranan özellikler şunlardır:

1. Ucuz olmalıdır.

2. %90-95'in üzerinde eradikasyon sağlanmalıdır.

3. Kullanımı kolay olmalıdır.

4. Kullanan kişide rahatsızlık oluşturmamalı ve ciddi yan etkisi olmamalıdır.

H. pylori'ye karşı etkili bir ilacın sahip olması gereken özellikler:

1. İn vitro H. pylori'ye karşı etkili olmalıdır.

2. İn vitro yavaş çoğalan-büyüyen kokoid formdaki H. pylori'ye karşı etkili olmalıdır.

3. Edinilmiş (sekonder) dirence yol açmamalıdır.

4. Minimal lokal ve sistemik yan etkiye sahip olmalıdır.

5. İntragastrik aktiviteye sahip olmalı, hızlı çözülmeli ve midede yayılmalıdır.

6. Mide mukozasını lokal olarak geçebilmelidir.

7. Mide lümeninde ve mukus tabakasında farklı pH'larda, hem stabil hem de aktif olmalıdır.

8. Sistemik dolaşımdan mide mukozasına ve mukusa geçebilmelidir.

H. pylori infeksiyonunun eradikasyon endikasyonları ve bunun nasıl yapılacağı ile ilgili tartışmalar; özellikle birinci basamak sağlık hizmetlerinde devam etmektedir. Bu karışıklıkları önlemek için, Avrupa Helicobacter pylori Çalışma Grubu (EHPSG) tarafından ilk kez 1997 yılında, sonuncusu 2005 yılında yapılan uzlaşı toplantılarıyla, Maastrich 3-2005 Konsensus raporu adıyla yayınlanmıştır (23).

Bu son uzlaşı toplantısında;

1. Kimleri tedavi edeceğiz?

2. Nasıl tanı konulacak?

3. Nasıl tedavi edilecek? Soruları üzerinde fikir birliği oluşturulmuştur.

Kimleri tedavi edeceğiz?

H. pylori ile infekte insanların %100'ünün histopatolojik olarak gastriti olduğu halde çoğu asemptomatiktir. H. pylori ile infekte olan yetişkinlerin yaklaşık %30'unda dispeptik semptomlar vardır. Dispeptik yakınmaları olanlarında da %20'sinde peptik ülser, %1-2'sinde mide kanseri olma riski vardır. Dispeptik semptomlarla başvuran tüm hastalara H. pylori testi yapılmalıdır. Alarm semptomları varsa veya yaşı 40'ın üzerinde ise endoskopi dahil tüm inceleme yapılmalıdır.

Hastaya endoskopi düşünülmüyorsa H. pylori için noninvaziv testlerden ÜNT veya H. pylori dışkı antijen testi yapılmalıdır. Her ikisi de aktif infeksiyon varlığını gösterir. Hasta daha önce H. pylori'ye yönelik tedavi görmemişse anti-H. pylori-IgG serolojik testi de yapılabilir. Bu test mevcut veya geçirilmiş infeksiyonu gösterir.

Asemptomatik olgularda H. pylori testi yapmak doğru değildir. Test sonucu pozitif çıkan hastalarda tedavi vermemek etik değildir.

Tedavi önerisi yapılırken tavsiyeler üç düzeyde değerlendirilmektedir:

1. Kuvvetle tavsiye edilen,

2. Tavsiye edilen,

3. Kesin değil, önerilebilir.

Maastrich 3-2005 Konsensus raporuna göre, H. pylori eradikasyon tedavisi vereceğimiz endikasyonlar ve bilimsel delil dereceleri Tablo 2 ve 3'te özetlenmiştir (23).


Tablo 2

Tablo 3

HASTAGRUPLARI ve H. PYLORI TEDAVİSİ

1. Dispepsili Hastalar ve H. pylori

Bu hastalarla ilgili karar verirken; alarm semptomu olanlar, araştırılmış hastalar, araştırılmamış hastalar olarak üçe ayırmak, tedavide kolaylık sağlayacaktır.

Alarm semptomu olan hastalar kesin olarak tedavi edilmelidir. Bunlar;

• Kırk yaşın üzerinde olmak,

• Semptomların yakın zamanda ortaya çıkması,

• Semptomların ciddi ve ağır olması,

• Klinik olarak organik hastalık şüphesi (ülser, kanser vs.), ateş, anemi, kilo kaybı, yutma güçlüğü, tekrarlayan kusma, karında kitle tespiti,

• Ailesel kanser öyküsü,

• Tedaviye yanıtsızlık,

• Hastanın kanser endişesi taşıması,

• Hastanın daha önce tetkik edilmemiş olmasıdır.

Tespit ve tavsiyeler:

• Araştırılmamış dispeptik hastalarda H. pylori'yi "test et ve tedavi et” yaklaşımı uygundur.

• Araştırılmış ve H. pylori ile infekte nonülser dispeptik hastalarda H. pylori eradikasyonu uygundur.

• H. pylori'nin yüksek sıklıkta bulunduğu, gelişmekte olan toplumlarda, bütün 45 yaş üstü fonksiyonel dispepsili hastalarda, H. pylori'yi "test et ve tedavi et” yöntemi uygundur.

• H. pylori'nin düşük sıklıkta bulunduğu gelişmiş toplumlarda, H. pylori'yi "test et ve tedavi et” yöntemi uygun değildir. Bunlarda H. pylori'yi "test et ve tedavi et” uygulanabilir fakat ampirik olarak asit süpresyon tedavisi daha uygundur.

2. Gastroözefageal Reflü Hastalığı (GÖRH) Olanlar ve H. pylori

H. pylori infeksiyonu ile GÖRH arasındaki ilişki halen tartışmalıdır. Bazı araştırmacılar GÖRH ve onun komplikasyonları konusunda H. pylori'nin koruyucu rolü olduğunu ileri sürmüşlerdir. Fakat diğerleri bu bulguları doğrulamamıştır. GÖRH için uzun süreli antisekretuar tedavi gerektiği zaman H. pylori eradikasyonu tavsiye edilmektedir. Çünkü asit salgısının uzun süre baskı altına alınmasının, midenin fundus bölümünde H. pylori etkisiyle atrofik gastrit gelişmesini hızlandırdığı düşünülmektedir. H. pylori'nin bilinen herhangi bir faydası olmadığında, bu bakterinin eradikasyonu ile diğer gastroduodenal komplikasyonlara ait bir risk faktörü de uzaklaştırılmış olacaktır (24).

3. H. pylori ve Nonsteroid Antiinflamatuvar İlaç (NSAİİ) Kullananlar

H. pylori ve NSAİİ/asetilsalisilik asit, peptik ülser gelişmesi ve peptik ülser kanaması konusunda bağımsız risk faktörleridir. H. pylori eradikasyonu NSAİİ kullanımına başlanmadan önce yapıldığında peptik ülser ve buna eşlik eden semptomların sıklığını azaltır. H. pylori eradikasyonu, antisekretuar tedavi uygulanan, ancak NSAİİ kullanmaya da devam eden hastalarda mide veya duodenum ülserlerinin iyileşmesini hızlandırmaz. NSAİİ kullanmaları nedeniyle yüksek risk altında olan hastalardaki H. pylori eradikasyonu, ülserlerin tekrar kanamasının önlenmesinde etkisizdir ve bu nedenle de söz konusu hastalarda uzun süreli proton pompa inhibisyonuna ihtiyaç vardır (25).

NSAİİ ile H. pylori eradikasyonu; literatürde birbirini tutmayan verilerin söz konusu olduğu, karmaşık bir konudur. Ancak daha sonra gelişebilecek peptik ülserlerin ve dispeptik semptomların açıklanmasında karışıklığa yol açabilecek bir faktörü ortadan kaldırmak amacıyla, NSAİİ tedavisi planlanan hastalarda H. pylori eradikasyonu yapılmalıdır. Peptik ülser anamnezi veren ve düşük dozlarda asetilsalisilik asit tedavisi altında olan hastalarda, H. pylori testi yapılmalı ve pozitif olanlarda eradikasyon yapılmalıdır (26).

Klopidogrel gastrointestinal sistemde kanama riskini artırmaktadır. Bu durumda H. pylori'nin rolü değerlendirilmemiştir. Serebrovasküler hastalıkta sinerjistik etki ile yarar sağlayan asetilsalisilik aside ve klopidogrel kombinasyon tedavisinde daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Ülseri iyileşmiş ve asetilsalisilik aside bağlı ülser kanama anamnezi olan hastalarda, tekrarlayan ülser kanamalarını önlemede, asetilsalisilik asit ve proton pompa inhibitörleri (PPİ), klopidogrelden üstündür. Bugünkü tavsiye, sadece asetilsalisilik aside karşı gastrointestinal sistem uyumsuzluğu olan hastalarda klopidogrel verilmesidir. Ancak bu ispatlanmamıştır (27,28,29).

H. pylori ve COX-2 inhibitörleri arasındaki ilişki önemli idi. Fakat bu ilaçların yan etkileri nedeniyle tüm çalışmalar durdurulmuştur.

4. İdiyopatik Trombositopeni (İTP)

Literatürler incelendiğinde İTP'li hastaların %58'nin H. pylori ile infekte olduğu görülmektedir. İTP'li hastalarda H. pylori eradikasyonu yapılınca trombosit sayılarında önemli bir artış gözlemlenmiştir. Eradikasyon tedavisi, olguların yaklaşık yarısında kısmi veya tam olarak trombosit artışı yapmıştır. Bu trombosit yüzeyindeki antijenik çapraz reaksiyonla ilgilidir. Bu konunun plasebo kontrollü çalışmalarla desteklenmeye ihtiyacı vardır (23,30,31).

5. Açıklanamayan Demir Eksikliği Anemisi

H. pylori gastriti ile açıklanamayan demir eksikliği anemisi arasında ilişkinin olduğu giderek artmaktadır. H. pylori infeksiyonu ve açıklanamayan demir eksikliği anemisi olanlarda eradikasyon tedavisi verilmelidir (23,32).

6. Diğer Tartışmalı Ekstragastrik Endikasyonlar

H. pylori ile mide dışındaki sistemlerle ilgisini araştırmak için birçok sistemde araştırma yapılmıştır. Ancak bunlarla ilgili olarak kesin bir sonuca varmak için çok erkendir. Tablo 3'te de belirtilen bu hastalıklar ve H. pylori ilişkisi ile ilgili karşılaştırmalı ileri araştırmalara ihtiyaç vardır.

TEDAVİ SEÇENEKLERİ

Maalesef günümüzde H. pylori'yi eradike edecek tek antibiyotik yoktur. Yan etkiye sahip olmayan, direnç geliştirmeyen ideal bir antibakteriyel ajana halen sahip değiliz. H. pylori infeksiyonunda ilk seçenek tedavi Maastrich-3 2005 uzlaşı raporuna göre halen; PPİ + klaritromisin + amoksisilin ile kombinasyon içeren üçlü tedavidir. Birinci basamak bu tedavi rejimindeki eradikasyon oranlarının %75-90 arasında değiştiği bilinmektedir fakat ülkemizde değişik bölgelerde yapılan çalışmalarda bu oranın %45-60'lara kadar gerilediği bulunmuştur. Tedavi başarısızlığındaki ana neden antibiyotik direncidir. Direnç oranları bölgelere göre çok farklılık göstermektedir. Bugün için ABD'de H. pylori suşlarının %12'si klaritromisine dirençlidir. Bu Almanya'da %9.8, İtalya'da %26.7, ülkemizde %25-40'lar seviyesindedir. Gelişmiş batı ülkelerinde metronidazole karşı H. pylori'deki mevcut direnç %10-50 sıklığındadır. Gelişmekte olan ülkelerde ise bu oran %80-90'lara varmaktadır.

Eradikasyon oranlarının %80'nin altına düştüğü bölgelerde alternatif tedavi yaklaşımları önerilmektedir (33). Bunlar;

• Tedavi süresinin uzatılması,

• Dörtlü tedaviler,

• Ardışık tedaviler,

• Adjuvan tedavi,

• Farklı antibiyotiklerin (furazolidon, tinidazol, levofloksasin) kullanıldığı protokollerdir (2-36).

Üçlü tedavinin süresi konusunda tartışma halen devam etmektedir. Bazı araştırıcılar 7-10 günlük bir süreyi uygun görürken, diğerleri en uygun sürenin 14 gün olduğunu kabul etmektedir. Üçlü tedavi iki hafta yapılırsa eradikasyon oranı yedi günlük tedaviden %7-9 daha iyidir (33,34).

Dörtlü tedavilerle (PPİ, bizmut, tekrasiklin ve metronidazol) özellikle yaşlılarda yüz güldürücü oranlar elde edilmiştir (35).

Ardışık tedavi şemalarıyla (14 gün PPİ, ilk yedi gün amoksisilin, 8-14. günlerde metronidazol, tetrasiklin) %90'ın üstünde eradikasyon oranları gözlenmiştir. Klaritromisine dirençli hastalarda, İtalyan grubu ardışık tedavi ile %90'ın üstünde bir eradikasyon sağlamışlardır (36).

Adjuvan tedavi ile farklı antibiyotiklerle eradikasyon oranları artırılmaya çalışılmış, ancak umulan sonuçlar alınamamıştır. Bovine laktoferrinle yapılan adjuvan tedavide H. pylori koloni oranı azalmakta fakat tam eradikasyon sağlanamamaktadır. Sonuçlar tartışmalıdır. Farklı antibiyotiklerin (furazolidon, tinidazol, levofloksasin) bulunduğu protokoller genelde ikinci basamakta kullanılmakta fakat eradikasyon oranı düştükçe bu antibiyotikler birinci basamak tedavide kullanılmaktadır (37,38).

PPİ'nin üçlü tedavide birbirlerinden etkinlik yönünden farklılığı yoktur. Omeprazol 20 mg, lansoprazol 30 mg, rabeprazol 20 mg, esomeprazol 40 mg, pantoprazol 40 mg günde iki kez kullanılmalıdır. Klaritromisin 500 mg günde iki kez, amoksisilin 1 g günde iki kez, ranitidin bizmut sitrat günde iki kez, bizmut subsitrat 300 mg günde dört kez, metronidazole 500 mg günde üç kez ve tetrasiklin 500 mg günde dört kez kullanılmalıdır.

Ranitidin bizmut sitratla yapılan üçlü tedavilerde antibiyotik direnci daha az gelişir. PPİ ile üçlü tedavilerde eradikasyon sonuçlarının klaritromisin direnci nedeniyle düşük olması sebebiyle ülkemizde ilk seçenek tedavinin ranitidin bizmut sitratlı üçlü tedavi olması ya da PPİ, bizmut subsitrat, tetrasiklin ve metronidazol dörtlü kombinasyonu önerilmektedir.

PPİ, klaritromisin, metronidazol kombinasyonu, PPİ, klaritromisin, amoksisilin kombinasyonuna göre daha iyi bir eradikasyon oranı sağlamaktadır. Ancak PPİ, klaritromisin ve metronidazol tedavisi alan ve kür sağlanamayan hastalarda H. pylori'nin hem klaritromisine hem de metronidazole direnç kazanabileceğinin önemi hatırlanmalı ve kurtarma tedavilerinde seçeneklerin azaltılması için bu rejimin penisilin allerjisi olan ya da bizmut dörtlü tedaviyi tolere edemeyen olgulara saklanması önerilmektedir.

Sonuç olarak özetlemek gerekirse, birinci basamakta ülkemizde klasik üçlü tedavinin başarısız olduğu durumlarda tedavi seçenekleri düşünülmelidir. Şayet kültür yapılamayacak bir ortam ya da kurumda çalışıyorsanız ve klaritromisin direncinin %20'den fazla olduğunu biliyorsanız 14 gün süreyle Tablo 4'te belirtilen seçeneklerden biri tercih edilebilir. Şayet kültür yapılabilecek bir ortam ya da kurumda çalışıyorsanız, H. pylori'ye karşı antibiyotik duyarlılık testi yapılmalı, sonuca göre tedavi planlanmalıdır.


Tablo 4

H. PYLORI ve MİDEMALİGNİTELERİ

Dünya genelinde kansere bağlı ölüm nedenleri içerisinde mide kanseri ikinci sıradadır. Mide kanseri dünyada en sık Japonya ve Çin'de görülmektedir. Avrupa'da yıllık insidans 100.000'de 12-15'tir. Son 50 yıl içinde özellikle gelişmiş ülkelerde mide kanseri insidansı ve mide kanserinden ölüm oranlarında düşüş gözlenmektedir. Bunun yanı sıra proksimal mide ve kardiya kanserlerinde de bir artış görülmektedir (39).

Türkiye'de 1995-1996 T.C. Sağlık Bakanlığı verilerine göre mide kanseri erkeklerde tüm kanserler içinde beşinci sırada ve yıllık insidans oranı 100.000'de 8.5, kadınlarda ise tüm kanserler içinde yedinci sırada ve insidansı 100.000'de 3.6'dır. bu verilere göre Türkiye mide kanseri yönünden yüksek insidanslı ülkeler grubuna girmemektedir. Oysa Türkiye'de H. pylori sıklığı oldukça yüksektir. Bu da Türkiye'de mide kanseri etyopatogenezinde H. pylori dışındaki diğer faktörlerin de önemli rol oynadığını düşündürmektedir.

H. pylori'nin kardiya dışı mide kanserlerinde ve MALT lenfoma oluşumunda en önemli etken olduğu bilinmektedir. Hastalığın önlenmesi için eradikasyon tedavisi intestinal metaplazi gelişmeden yararlı olabilir, fakat daha ileri dönemlerde bu yarar sağlanamaz.

Dünyada yaygınlığı azalmasına rağmen, mide kanseri hala kansere bağlı ölümlerin en önemli kısmını oluşturur. Mide kanseri gelişiminde H. pylori dışında önemli diğer faktörleri sıralayacak olursak;

1. Çevresel Faktörler

a. Karbonhidratlı, tuzlu, salamura yapılmış, tütsülenmiş veya kızartılmış yağlı besinlerin fazla alınması,

b. Nitritlerden zengin maddelerin aşırı kullanımı,

c. Bunun yanında taze sebze ve meyvelerin yenmesi, bol C vitamini alınması ve besinlerin buzdolabında saklanması kanseri azaltıcı etmenlerdir.

2. Genetik Faktörler

a. BRCA2 mutasyonu kolon kanserlerinde olduğu gibi gastrik kanserde de gösterilmiştir.

b. A tipi kan grubunun artmış intestinal kanserle birlikteliği bulunmaktadır.

c. E-kadherin ekspresyonun yokluğu da özellikle difüz tip gastrik kanserlerde sık görülür.

d. Tümör süpresör genlerdeki allelik bozukluklar MCC, APC, DCC kolon kanseri yanında mide kanseri için de kolaylaştırıcı faktörlerdendir.

e. Mide mukozasında CagA pozitif antijenin varlığı,

f. H. pylori'ye ait VacA virülansı,

g. H. pylori'den etkilenen apopitozda cag PAİ mide epitelyum hücrelerinde DNA fragmantasyonları artar ve mide kanseri gelişimi başlar.

h. H. pylori'ye bağlı apopitozda kaspaz 3 ve 9 aktive olursa mide kanseri eğilimi daha da belirginleşir.

ı. Aktivasyon indüklenen sitidinin deaminaz (AID) p53 süpresör geninin mutasyonuna neden olarak kanser oluşumuna eğilim hazırlar.

i. IL-1b polimorfizmiyle artmış mide kanseri ilişkisi gösterilmiştir (40).

Mide kanseri oluşumu için diğer bir ilginç teori de bu hastalığın bir kök hücre bozukluğu olduğudur. Kanser kök hücrelerinin nasıl oluştuğuna ilişkin üç önemli varsayım vardır:

1. Değişerek mutasyona uğrayan hücreler lokal olarak görülür.

2. Kanser kök hücreleri normal hücrelerden köken alır.

3. Kemik iliği kökenli kök hücreler periferik kana dağılır ve oradan etkileyecekleri organa geçerek gastrik kanser kök hücrelerine dönüşür. Bu durum H. pylori kaynaklı mide kanserinde oluşturulan havyan modellerinde de ispatlanmıştır (41).

KAYNAKLAR

  1. Alarcon T, Martinez MJ, Urruzuno P, Cilleruelo ML, Madruga D, Sebastian M, et al. Prevalence of CagA and VacA antibodies in children with Helicobacter pylori-associated peptic ulcer compared to prevalence in pediatric patients with active or nonactive chronic gastritis. Clin Diagn Lab Immunol 2000; 7: 842-4. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  2. Kersulyte D, Mukhopadhyay AK, Velapatiño B, Su W, Pan Z, Garcia C, et al. Differences in genotypes of Helicobacter pylori from different human populations. J Bacteriol 2000; 182: 3210-8.
    [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  3. Goosen C, Theron J, Ntsala M, Maree FF, Olckers A, Botha SJ, et al. Evaluation of a novel heminested PCR assay based on the phosphoglucosamine mutase gene for detection of Helicobacter pylori in saliva and dental plaque. J Clin Microbiol 2002; 40: 205-9. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  4. Singh M, Prasad KN, Yachha SK, Saxena A, Krishnani N. Helicobacter pylori infection in children: prevalence, diagnosis and treatment outcome. Trans R Soc Trop Med Hyg 2006; 100: 227-33. [Özet]
  5. Kikuchi S, Dore MP. Epidemiology of Helicobacter pylori infection. Helicobacter 2005; 10 (Suppl 1): 1-4. [Özet]
  6. Kadayifci A, Buyukhatipoglu H, Cemil Savas M, Simsek I. Eradication of Helicobacter pylori with triple therapy: an epidemiologic analysis of trends in Turkey over 10 years. Clin Ther. 2006; 28: 1960-6.
    [Özet]
  7. Wen S, Felley CP, Bouzourene H, Reimers M, Michetti P, Pan-Hammarström Q. Inflammatory gene profiles in gastric mucosa during Helicobacter pylori infection in humans. J Immunol 2004; 172: 2595-606. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  8. Asahi M, Azuma T, Ito S, Ito Y, Suto H, Nagai Y, et al. Helicobacter pylori CagA protein can be tyrosine phosphorylated in gastric epithelial cells. J Exp Med 2000; 191: 593-602. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  9. Nilsson C, Sillén A, Eriksson L, Strand ML, Enroth H, Normark S, et al. Correlation between cag pathogenicity island composition and Helicobacter pylori-associated gastroduodenal disease. Infect Immun 2003; 71: 6573-81. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  10. Donati M, Storni E, D'Apote L, Moreno S, Tucci A, Poli L, et al. PCR-based restriction pattern typing of the vacA gene provides evidence for a homogeneous group among Helicobacter pylori strains associated with peptic ulcer disease. J Clin Microbiol 1999; 37: 912-5. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  11. Ashour AA, Collares GB, Mendes EN, de Gusmão VR, Queiroz DM, Magalhães PP, et al. iceA genotypes of Helicobacter pylori strains isolated from Brazilian children and adults. J Clin Microbiol 2001; 39: 1746-50. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  12. Pride DT, Meinersmann RJ, Blaser MJ. Allelic variation within Helicobacter pylori babA and babB. Infect Immun 2001; 69: 1160-71. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  13. Ando T, Wassenaar TM, Peek RM Jr, Aras RA, Tschumi AI, van Doorn LJ, et al. A Helicobacter pylori restriction endonuclease-replacing gene, hrgA, is associated with gastric cancer in Asian strains. Cancer Res 2002; 62: 2385-9. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  14. Occhialini A, Marais A, Alm R, Garcia F, Sierra R, Mégraud F. Distribution of open reading frames of plasticity region of strain J99 in Helicobacter pylori strains isolated from gastric carcinoma and gastritis patients in Costa Rica. Infect Immun 2000; 68: 6240-9. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  15. Ando T, Peek RM, Pride D, Levine SM, Takata T, Lee YC, et al. Polymorphisms of Helicobacter pylori HP0638 reflect geographic origin and correlate with cagA status. J Clin Microbiol 2002; 40: 239-46.
    [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  16. Koehler CI, Mues MB, Dienes HP, Kriegsmann J, Schirmacher P, Odenthal M. Helicobacter pylori genotyping in gastric adenocarcinoma and MALT lymphoma by multiplex PCR analyses of paraffin wax embedded tissues. Mol Pathol 2003; 56: 36-42. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  17. Azuma T, Suto H, Ito Y, Ohtani M, Dojo M, Kuriyama M,et al. Gastric leptin and Helicobacter pylori infection. Gut 2001; 49: 324-9. [Özet] [PDF]
  18. Zúñiga-Noriega JR, Bosques-Padilla FJ, Pérez-Pérez GI, Tijerina-Menchaca R, Flores-Gutiérrez JP, Maldonado Garza HJ, et al. Diagnostic utility of invasive tests and serology for the diagnosis of Helicobacter pylori infection in different clinical presentations. Arch Med Res 2006; 37: 123-8. [Özet]
  19. Gisbert JP, Pajares JM. Diagnosis of Helicobacter pylori infection by stool antigen determination: a systematic review. Am J Gastroenterol 2001; 96: 2829-38. [Özet]
  20. Gramley WA, Asghar A, Frierson HF Jr, Powell SM. Detection of Helicobacter pylori DNA in fecal samples from infected individuals. J Clin Microbiol 1999; 37: 2236-40.
    [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  21. Guslandi M. Stool immunoassay for Helico0bacter pylori is not specific enough. BMJ 2000; 320: 1541.
    [Özet]
  22. Huijsdens XW, Linskens RK, Koppes J, Tang YL, Meuwissen SG, Vandenbroucke-Grauls CM, et al. Detection of Helicobacter species DNA by quantitative PCR in the gastrointestinal tract of healthy individuals and of patients with inflammatory bowel disease. FEMS Immunol Med Microbiol 2004; 41: 79-84.
    [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  23. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C, Bazzoli F, El-Omar E, Graham D, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007; 56: 772-81. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  24. Matysiak-Budnik T, Laszewicz W, Lamarque D, Chaussade S. Helicobacter pylori and non-malignant diseases. Helicobacter 2006; 11 (Suppl 1): 27-31. [Özet]
  25. Ramsoekh D, van Leerdam ME, Rauws EA, Tytgat GN. Outcome of peptic ulcer bleeding, nonsteroidal anti-inflammatory drug use, and Helicobacter pylori infection. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3: 859-64. [Özet]
  26. Yeomans ND, Lanas AI, Talley NJ, Thomson AB, Daneshjoo R, Eriksson B, et al. Prevalence and incidence of gastroduodenal ulcers during treatment with vascular protective doses of aspirin. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 795-801.
    [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  27. Lai KC, Chu KM, Hui WM, Wong BC, Hu WH, Wong WM, et al. Celecoxib compared with lansoprazole and naproxen to prevent gastrointestinal ulcer complications. Am J Med 2005; 118: 1271-8. [Özet]
  28. Vergara M, Catalán M, Gisbert JP, Calvet X. Meta-analysis: role of Helicobacter pylori eradication in the prevention of peptic ulcer in NSAID users. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 1411-8.
    [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  29. Schaeverbeke T, Broutet N, Zerbib F, Combe B, Bertin P, Lamouliatte H, et al. Should we eradicate Helicobacter pylori before prescribing an NSAID? Result of a placebo-controlled study. Am J Gastroenterol 2005; 100: 2637-43. [Özet]
  30. Gasbarrini A, Franceschi F, Tartaglione R, Landolfi R, Pola P, Gasbarrini G. Regression of autoimmune thrombocytopenia after eradication of Helicobacter pylori. Lancet 1998; 352: 878.
  31. Fujimura K, Kuwana M, Kurata Y, Imamura M, Harada H, Sakamaki H, et al. Is eradication therapy useful as the first line of treatment in Helicobacter pylori-positive idiopathic thrombocytopenic purpura? Analysis of 207 eradicated chronic ITP cases in Japan. Int J Hematol 2005; 81: 162-8. [Özet]
  32. DuBois S, Kearney DJ. Iron-deficiency anemia and Helicobacter pylori infection: a review of the evidence. Am J Gastroenterol 2005; 100: 453-9.
  33. Cavallaro LG, Egan B, O'Morain C, Di Mario F. Treatment of Helicobacter pylori infection. Helicobacter 2006; 11 (Suppl 1): 36-9. [Özet]
  34. Antos D, Schneider-Brachert W, Bästlein E, Hänel C, Haferland C, Buchner M, et al. 7-day triple therapy of Helicobacter pylori infection with levofloxacin, amoxicillin, and high-dose esomeprazole in patients with known antimicrobial sensitivity. Helicobacter 2006; 11: 39-45. [Özet]
  35. Dore MP, Maragkoudakis E, Pironti A, Tadeu V, Tedde R, Realdi G, et al. Twice-a-day quadruple therapy for eradication of Helicobacter pylori in the elderly. Helicobacter 2006; 11: 52-5. [Özet]
  36. Uygun A, Kadayifci A, Yesilova Z, Safali M, Ilgan S, Karaeren N. Comparison of sequential and standard triple-drug regimen for Helicobacter pylori eradication: a 14-day, open-label, randomized, prospective, parallel-arm study in adult patients with nonulcer dyspepsia. Clin Ther 2008; 30: 528-34.
    [Özet]
  37. Uygun A, Kadayifci A, Safali M, Ilgan S, Bagci S. The efficacy of bismuth containing quadruple therapy as a first-line treatment option for Helicobacter pylori. J Dig Dis 2007; 8: 211-5. [Özet]
  38. Di Mario F, Aragona G, Dal Bó N, Cavallaro L, Marcon V, Olivieri P, et al. Bovine lactoferrin for Helicobacter pylori eradication: an open, randomized, multicentre study. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 1235-40. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  39. Chang YW, Jang JY, Kim NH, Lee JW, Lee HJ, Jung WW, et al. Interleukin-1B (IL-1B) polymorphisms and gastric mucosal levels of IL-1beta cytokine in Korean patients with gastric cancer. Int J Cancer 2005; 114: 465-71. [Özet]
  40. Zhang H, Fang DC, Lan CH, Luo YH. Helicobacter pylori infection induces apoptosis in gastric cancer cells through the mitochondrial pathway. J Gastroenterol Hepatol 2007; 22: 1051-6. [Özet]
  41. Megraud F. Helicobacter pylori infection: review and practice. Presse Med 2010; 39: 815-22. [Özet]

Yazışma Adresi:

Prof. Dr. İlkay ŞİMŞEK

Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi,

İç Hastalıkları Anabilim Dalı,

Gastroenteroloji Bilim Dalı,

35340, İnciraltı, Balçova-İZMİR

E-posta: ilkaysimsek@deu.edu.tr

Yazdır