İÇ HASTALIKLARI Dergisi 2010; 17: 71-79
DERLEME

Gestasyonel Diyabet: Risk Faktörleri, Tanı ve Tedavi

Gestational Diabetes Mellitus: Risk Factors, Diagnose and Treatment

Uzm. Dr. Ufuk ÖZUĞUZ1, Doç. Dr. Yusuf AYDIN2, Doç. Dr. Dilek BERKER1

1 SB Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Kliniği, Ankara

2 Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Endokrinoloji ve Metabolizma Bölümü, Düzce

ÖZET

Gebeliklerin %3-10'u diyabet ile komplike olmaktadır. Tüm dünyada, gebelik çağındaki kadınlarda diyabet sıklığı giderek artmaktadır. Gebelikte diyabet hastalarının %90'ını gestasyonel diabetes mellitus, %10'unu pregestasyonel diabetes mellitus (tip 1 ve tip 2) oluşturmaktadır. Diyabet gebelik sırasında ve sonrasında çeşitli maternal ve fetal komplikasyonlara neden olmaktadır. Bu nedenle diyabetik gebelerin tanı, takip ve tedavi yöntemleri ile karşılaşılabilecek komplikasyonlar oldukça önemlidir. Bu yazıda gestasyonel diyabetli hastaların tanı, tedavi ve komplikasyon açısından takipleri ile ilgili bir derleme yapılmıştır.

Anahtar Kelimeler: Gestasyonel diyabet, insülin, oral antidiyabetikler

SUMMARY

Diabetes mellitus is reported in 3-10% of pregnant women. There is also increased prevalence of gestational diabetes mellitus worldwide. In pregnancy, 90% of diabetes mellitus is gestational diabetes mellitus and 10% is pregestational diabetes mellitus (type 1 and type 2). Both pregestational and gestational diabetes mellitus can result with maternal and fetal mortality and morbidity. So follow up of these pregnant women are very important to prevent these complications. We here in reviewed diagnosis, follow up and treatment of gestational diabetes mellitus in this paper.

Key Words: Gestational diabetes, insulin, oral antidiabetics

Tüm gebeliklerin %3-10'u diyabet ile komplike olmaktadır. Gebelikte diyabet hastalarının %90'ını gestasyonel diabetes mellitus (GDM), %10'unu pregestasyonel diabetes mellitus (PGDM) oluşturmaktadır. Tüm dünyada gebelik çağındaki kadınlarda diyabet sıklığı giderek artmaktadır. Bu durumun başlıca nedenleri; sedanter yaşam tarzı, yeme alışkanlıklarındaki değişiklikler ve obezite sıklığındaki artıştır. İnsülinin keşfine kadar diyabetik gebelerde mortalite %30'larda ve infant mortalitesi %90'larda iken, günümüzde hastalığın patogenezinin daha iyi anlaşılması, gelişen tedavi ve takip yöntemleri ile birlikte perinatal mortalite oranları genel popülasyona benzer oranlara ulaşmıştır (1,2,3).

NORMAL GEBELİKTE METABOLİK DEĞİŞİKLİKLER

Gebelikte artan maternal yağ dokusu ve plasental hormonların (östrojen, progesteron, plasental laktojen) antiinsüliner etkileri nedeniyle ilerleyici insülin direnci gelişir. İnsülin duyarlılığı yaklaşık %50 azalırken, 24 saatlik insülin salınımı %50 oranında artmaktadır (4). Gebelerde tokluk kan şekeri daha yüksek olma eğiliminde iken, açlık döneminde ve uykuda hipoglisemiye eğilim vardır. Bu durumun başlıca nedeni fetüsün plasenta aracılığı ile glukoz ihtiyacını anneden karşılamasıdır. Normal gebelikte azalmış insülin duyarlılığı, beta hücre hiperplazisi ve hipertrofisi sonucunda birinci ve ikinci faz insülin salınımının artmasıyla kompanse edilir (5). Glukoz metabolizmasındaki bu değişiklikler plasental hormonların en yüksek düzeye ulaştığı ikinci-üçüncü trimestırlarda belirgin hale gelir. Plasenta glukoz, aminoasitler ve keton cisimlerine geçirgen iken, insülin, glukagon ve yağ asitlerine geçirgen değildir. Bu nedenle maternal kan glukoz düzeyi direkt olarak fetüsü etkiler. Annede oluşan hiperglisemi fetüste hiperglisemi ve hiperinsülinemiye neden olur.

Gebe kadında diyabet ya gebelik sırasında oluşur (GDM) ya da önceden mevcuttur (PGDM). PGDM'de embriyo konsepsiyondan itibaren glisemik değişikliklerin etkisi altındadır. Bu durum konjenital malformasyonlara neden olabilir. GDM'de ise tipik olarak gebeliğin ikinci yarısında ortaya çıktığından konjenital malformasyon beklenmez.

GESTASYONEL DİABETES MELLİTUS (GDM)

Daha önce diyabeti olmayan bir kadında ilk kez gebelikte tanımlanan glukoz intoleransıdır. Gebelik sonrası hastalığın kalıcı olup olmaması tanıyı değiştirmez (6). Amerikan Diyabet Derneği (ADA)'ne göre tüm gebeliklerin yaklaşık %7'si GDM ile komplike olmaktadır (6).

GDM'li kadınlarda pankreas rezervi yetersiz olup insülin salınımında kompensatuar artış yoktur. Beta hücre disfonksiyonundaki defektler üç temel başlıkta değerlendirilebilir. Bunlar; otoimmünite, monogenik patolojiler ve altta yatan insülin direncidir. En sık mekanizma altta yatan insülin direnci olup, otoimmünite ve monogenik nedenler nadirdir. Gebelik sonrasında hızlı bir şekilde ortaya çıkan aşikar diyabette diyabetin otoimmün veya monogenik formları düşünülmelidir. Bu hastalarda adacık hücrelerine ait proteinlere karşı gelişen dolaşımdaki otoantikorlar ölçülebilir. Bir çalışmada bu hastaların ortalama 5.7 yıllık takipleri sonucunda %4.6'sında tip 1 diyabet, %5.3'ünde ise tip 2 diyabet geliştiği gösterilmiştir (7). Tip 1 diyabet gelişen hastaların 2/3'ünde adacık hücre antikoru pozitif iken, %56'sında anti-GAD antikoru pozitif bulunmuştur (7). Tip 1 diyabet gelişen hastalar anlamlı şekilde daha genç bulunmuştur. Aynı zamanda çeşitli MODY (maturity-onset diabetes of the young) mutasyonları da GDM'li hastalarda tespit edilmiştir. Bu monogenik formlar GDM'li hastaların %10'undan azını oluşturmaktadır (8).

Beta hücre disfonksiyonu ve erken faz insülin yanıtındaki bozulma sonucunda postprandiyal hiperglisemi gelişirken, hepatik glukoz üretiminin baskılanamaması açlık hiperglisemisiyle sonuçlanır. Sonuçta, anne ve fetüste hiperglisemi gelişir. Bu durum özellikle tekrarlayan postprandiyal hiperglisemi atakları ile kendini gösterir. Maternal insülin plasentadan geçemediğinden fetüs hiperglisemiye maruz kalır. Fetal hiperglisemi, fetal hiperinsülinemiye ve insülinin anabolik etkileri sonucunda makrozomiye neden olmaktadır (9,10).

GESTASYONEL DİYABETTE RİSK FAKTÖRLERİ ve TARAMA YÖNTEMLERİ

Tanı için ilk kez 1964 yılında O'Sullivan ve Mahan tarafından üç saatlik 100 g oral glukoz tolerans testi (OGTT) tanımlanmıştır (11). Bu kriterlere göre eşik değerler sırasıyla (açlık, birinci saat, ikinci saat ve üçüncü saat) 90 mg/dL, 165 mg/dL, 145 mg/dL ve 125 mg/dL olarak kabul edilmiştir. Daha sonra 1979 yılında Ulusal Diyabet Veri Grubu (NDDG) tarafından bu değerler 105 mg/dL, 190 mg/dL, 165 mg/dL ve 145 mg/dL olarak düzenlenmiştir (12). 1982 yılında ise Carpenter ve Coustan tarafından eşik değerler 95 mg/dL, 180 mg/dL, 155 mg/dL ve 140 mg/dL olarak yeniden düzenlenmiştir (13). Carpenter-Coustan ve NDDG kriterlerine göre iki ya da daha fazla değerin yüksek çıkmasıyla GDM tanısı konmaktadır. 2010 yılında ise Uluslararası Diyabet ve Gebelik Çalışma Grubu Derneği (IADPSG) HAPO (hiperglisemi ve uygun olmayan gebelik sonuçları) çalışmasının verilerini temel alarak yeni kriterler tanımlamıştır (14,15). Buna göre eşik değerler iki saatlik 75 g OGTT'de açlık için 92 mg/dL, birinci saat için 180 mg/dL ve ikinci saat için 153 mg/dL olarak önerilmiştir. Günümüzde hala standart tek tip tarama ve tanı yöntemi bulunmadığından tartışmalar devam etmektedir. Çeşitli derneklerin bu konudaki önerileri aşağıda verilmiştir.

Amerikan Diyabet Derneği 2010 yılı önerileri; düşük riskli bireylerin dışındaki tüm gebelerin 24-28. haftalar arasında taranmasını önermektedir (6). Taramada iki yaklaşım önerilmektedir. İki basamaklı yaklaşımda önce 50 g OGTT ile birinci saat kan şekeri değerlendirilmekte ve pozitif çıkanlara ayrı bir gün 100 g OGTT uygulnmaktadır. Tek basamaklı yaklaşımda ise başlangıç incelemesi yapılmaksızın direkt 100 g OGTT yapılmaktadır. Her iki testin değerlendirmesinde 1982 yılında tanımlanmış olan Carpenter ve Coustan kriterleri kullanılmaktadır.

Amerikan Jinekoloji-Obstetrisyen Derneği (ACOG)'de düşük riskli kadınların dışında tüm gebelerin taranmasını önermektedir (16). 100 g OGTT yapılmasını ve NDDG ya da Carpenter-Coustan kriterlerinin kullanılmasını önermektedir.

Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) ise 75 g OGTT ile tarama yapılmasını ve açlık için 126 mg/dL, test sonrası ikinci saat için ise 140 mg/dL değerinin alınmasını önermektedir (17).

Uluslararası Diyabet Federasyonu (IDF)'nun 2009 yılı önerileri ise yüksek riskli gebelerin tanı alır almaz, diğer gebelerin ise 26-28. haftalarda taranmasıdır (18). Tarama testi olarak ise 75 g OGTT ile tek basamaklı yaklaşım önerilmektedir.

Uluslararası Diyabet ve Gebelik Çalışma Grubu Derneği önerileri; HAPO çalışmasının sonuçlarını temel alarak 2010 yılında yeni kriterler tanımlamıştır (14,15). Bu çalışmaya çeşitli ülkelerden 25.505 gebe alınmıştır. Maternal glukoz düzeyi ile doğum ağırlığı, kord C-peptid düzeyi ve neonatal vücut yağ düzeyinin %90 persentil üzerinde olması arasındaki ilişki değerlendirilmiştir. Tanı kriterlerini tanımlamada eşik değerler için IADPSG konsensus paneli tarafından OR (odds ratio) değeri 1.75 olarak belirlenmiştir. Bu OR değerine tekabül eden eşik değerler ise sırasıyla 93, 180 ve 153 mg/dL olarak bulunmuştur. GDM tanısı için kriter bir ya da daha fazla değerin eşit ya da yüksek olması olarak kabul edilmiştir. Bu kriterlere göre HAPO çalışmasında tüm gebelerde beklenen GDM insidansı %17.8'dir.

Çeşitli derneklerin farklı önerilerinden de anlaşılacağı üzere GDM'de tarama zamanı, kimlere tarama yapılacağı ve tanı kriterleri tartışma konusudur. Tarama, risk kategorisine göre önerilmektedir. Buna göre hastalar düşük, orta ve yüksek risk grubunda değerlendirilmektedir (Tablo 1) (6).


Tablo 1

Kimler Taranmalı?

Tarama öncesi ilk prenatal muayenede tüm gebelerin risk değerlendirmesi yapılmalıdır. ADA ve ACOG gibi dernekler sadece orta ve yüksek riskli gebelerin taranmasını önerirken, Türk Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği (TEMD) tüm gebelerin taranmasını önermektedir (19). Ülkemizde TURDEP-II 2010 yılı (Türkiye Diyabet, Hipertansiyon, Obezite ve Endokrinolojik Hastalıklar Prevalans Çalışması) verilerinde diyabet %13.7, obezite %32 ve hipertansiyon %30 gibi ciddi oranlarda bildirilmesi nedeniyle tüm gebelerin taranması akılcı görünmektedir.

Tarama Zamanı

GDM taramasının gebeliğin 24-28. haftaları arasında yapılması önerilmektedir. Bu dönem GDM'lilerin en az %75'inin tespit edilebilir hale geldiği plasental antiinsülinerjik hormonların pik yaptığı dönemdir (1). Yüksek riskli gebelerde ise tarama gebelik başlangıcında yapılmalıdır. Tarama sonucu normal çıkan gebelerde test üçüncü trimestırda tekrarlanmalıdır.

Hangi Tarama Kriterlerini Kullanalım?

Çok sayıda farklı öneri bulunmakta olup GDM için OGTT sınır değerleri çeşitli organizasyonlara göre Tablo 2'de verilmiştir (6,14,16,17,18). Tüm hastaların tek basamaklı yaklaşımla 100 g OGTT ile taranması maliyet ve zaman açısından dezavantajlı olup, 50 g OGTT sonrası test sonucu pozitif çıkan gebelere uygulanması daha uygun gözükmektedir. Bununla birlikte yüksek riskli gebelere tanı anından itibaren 100 g OGTT uygulanabilir. Tarama testlerinde eşik değer olarak ise ADA önerileri doğrultusunda Coustan ve Carpenter kriterlerinin uygulanması daha uygun gözükmektedir. Gerek DSÖ gerekse IADPSG konsensus kriterlerini temel aldığımızda GDM insidansı belirgin şekilde artmakta olup, bu oranlar %17.8 gibi oldukça yüksek düzeylere ulaşmaktadır. Bu durumda DSÖ ve IADPSG'ye göre tedavi edilmesi gereken hasta sayısı ciddi oranlara ulaşmaktadır. Ayrıca, ADA ve DSÖ kriterlerine göre glisemik değerler temel alındığında maternal ve fetal klinik sonuçların (makrozomi, preeklampsi ve neonatal ölüm) değerlendirildiği bir çalışmada testler arasında fark bulunmamıştır (20). Yine DSÖ ve IADPSG'ye göre hastaları tedavi ettiğimiz takdirde fetal ve maternal klinik sonuçlar ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.


Tablo 2

50 g OGTT: Gebeliğin 24-28. haftaları arasında daha önce glukoz intoleransı saptanmamış kadınlara herhangi bir zamanda (aç veya tok) 50 g glukoz içirildikten bir saat sonra venöz kanda plazma glukoz düzeyi ölçülür. Eşik değer olarak 50 g OGTT'de birinci saat kan glukoz değeri 140 mg/dL kabul edilirse test pozitifliği %14-18, duyarlılığı %80 olmaktadır. 130 mg/dL kabul edilirse test pozitifliği %20-25, duyarlılığı %90 olmaktadır. Ancak bu durumda 100 g OGTT yapılacak gebe sayısı %50 artmaktadır (6).

100 g OGTT: Tarama testi pozitif olanlara yapılır. Oral glukoz tolerans testi için en az sekiz saat en fazla 14 saat gece açlığı sonrasında sabah saat 09.00'da açlık kan glukozu ölçüldükten sonra 100 g glukoz beş dakikada içirilerek birinci ikinci ve üçüncü saatlerde kan örnekleri alınır. Testten üç gün öncesinde en az 150 g/gün karbonhidratlı diyet verilmeli ve fiziki aktivite kısıtlanmamalıdır. Testin üç günlük diyet sonrası aç olarak uygulanma zorunluluğu, uzun sürmesi ve bazı gebelerce tolere edilememesi dezavantajları arasındadır. Tanısal OGTT 75 g glukoz ile de yapılabilir. Fakat 75 g OGTT 100 g kadar anne ve fetüs riskini belirlemede geçerli değildir. Testlerin hiçbiri makrozomik bebek doğum riskini belirlemez (21).

Tanıda diğer testlerin (HbA1C, fruktozamin, açlık ve tokluk kan şekeri) duyarlılıkları düşük olduğundan rutin kullanılmaları önerilmemektedir (Tablo 3) (22).


Tablo 3

GESTASYONEL DİYABETTE MATERNAL ve FETAL KOMPLİKASYONLAR

GDM'li hastalarda sezaryen (%30), preeklampsi (%20-30), polihidramniyoz (%20) ve preterm eylem oranları artmıştır (23). Uzun dönemde gelişen en önemli komplikasyon GDM'nin tekrarlaması ve kalıcı diyabet gelişimidir. GDM'li kadınlarda gelecekte tip 2 diyabet gelişme riski en az yedi kat artmaktadır (24). Obezite, gebelik sırasında belirgin açlık hiperglisemisi, 24. haftadan önce tanı almak, adacık hücre antikorunun pozitif olması, insülin tedavisi gerekenler ve postpartum 6-10. haftada bozulmuş glukoz toleransı olanlar risklidir (25). Uzun dönemde diyabet gelişimini önleyecek başlıca önlemler; diyet ve egzersiz ile ideal kiloya ulaşılarak insülin duyarlılığının artırılmasıdır.

Fetüste makrozomi en sık görülen komplikasyondur. Diyabetik gebelerde artmış glukoz ve aminoasitler plasentadan fetüse geçmekte ve insülinin anabolik etkisi ile somatik büyüme gerçekleşmektedir (26). Bu nedenle diyabetik gebelerde tedavinin amacı iyi metabolik kontroldür. Makrozomi için önemli bir neden de maternal obezitedir. Gelişmiş tarama ve tedavi yöntemlerine rağmen GDM'li hastalarda neonatal komplikasyon insidansı %12-28 oranındadır (11,23). Makrozomi sonucunda sezaryen (C/S) ve omuz distosisi oranı artmaktadır. Omuz distosileri infantta Erb paralizisi, klavikular fraktürler, fetal distres ve asfiksiye neden olabilir (27). Kan şeker regülasyonu kötü olan gebelerde solunum sıkıntısı sendromu %31, kardiyak septal hipertrofi %35-40 oranlarında görülebilmektedir (23). Polihidramniyoz sonucunda preterm eylem daha sık görülmektedir. Kan şekeri ileri derecede kötü olan gebelerde fetal asidoz ve hipoksi sonucunda artmış mortalite riski söz konusudur. Neonatal dönemde karşılaşılabilen sorunlar ise, hipokalsemi, hiperbilirubinemi, polisitemi ve hipoglisemidir. GDM'li gebelerin çocuklarında uzun dönem komplikasyonlar tartışmalıdır. Adölesan dönemde, obezite, metabolik sendrom ve tip 2 diyabet gelişim riskinin arttığı bildirilmiştir (28).

GESTASYONEL DİYABETTE TEDAVİ

Tedavi hedefleri, normogliseminin sağlanarak fetal ve maternal mortalite ve morbiditenin azaltılmasıdır. Hedef kan şekeri değerleri Tablo 4'te verilmiştir. Tokluk kan şekeri düzeyi en güçlü fetal makrozomi göstergesi olup, takipte önemlidir (29).


Tablo 4

Diyet

Olguların en az yarısında tek başına diyet ile kan şekeri regülasyonu sağlanmaktadır. Anne ve fetüs için yeterli gıdanın sağlanması, annenin yeterli kiloyu alması, normogliseminin sağlanıp ketozisten kaçınılması ana hedeflerdir. Diyet hastaya göre düzenlenmelidir. Günlük kalori üç ana öğün ve üç ara öğün olarak düzenlenmelidir. %45 karbonhidrat, %20 protein ve %35-40 yağdan oluşmalıdır. Kalori ihtiyacı beden kitle indeksi (BKİ) normal ise 30-32 kcal/kg, BKİ < 18 kg/m2 ise 40 kcal/kg, BKİ > 30 kg/m2 ise 25 kcal/kg olarak ayarlanmalıdır. Günlük kalori ihtiyacının %10'u kahvaltıda, %20-30'u öğlen, %30-40'ı akşam ve %20-30'u ara öğünlerde verilmelidir (6). Karbonhidrat oranının kısıtlanması ile büyük doğum ağırlıklı infant insidansında, C/S oranında, sefalopelvik uyumsuzluk ve insülin ihtiyacında belirgin azalma gösterilmiştir (30). Gebelikte annede sık ketonemi olması, çocukta düşük IQ ve bozulmuş psikomotor gelişim ile ilişkili bulunmuştur. Bu nedenle kalori kısıtlaması yapılan gebeler sabah açlık ketonürisi ile takip edilmelidir (31,32).

Egzersiz

Egzersiz, açlık ve tokluk kan şekerini düşürür, insülin ihtiyacını azaltır, kardiyovasküler performansı artırır. Hafif-orta derecede egzersizin gebelerde iyi tolere edildiği gösterilmiştir (33). Anne kalp atımı < 150/dakika ve bir saatten kısa süreli egzersiz fetüs için güvenlidir. Hipertansiyon ve düşük tehdidinde egzersiz yapılmamalıdır. Uygunsuz egzersiz fetal bradikardi-hipoksi ve uterin kasılmalara neden olabilir. Sırt üstü yatarak egzersiz yapılmamalıdır. En uygun egzersiz türü üst ekstremite ile yapılanlar ve yürüyüştür.

Medikal Tedavi

1. Oral antidiyabetikler (OAD): Gebelikte OAD kullanımı çeşitli hayvan deneyleri ve insan çalışmalarında fetal anomali ve diğer yan etkilerin gösterilmesi nedeniyle önerilmemektedir. Bununla birlikte son çalışmalar bazı OAD'lerin gebelikte kullanılabileceği yönündedir. Gebelikte OAD kullanımıyla ilgili göz önünde bulundurulması gereken temel durumlar; fetal anomaliler, neonatal hipoglisemi ve preeklampsi gelişimidir. OAD'lerin ve insülinlerin gebelik kategorileri Tablo 5'te verilmiştir.


Tablo 5

• İnsülin salgılatıcılar: Bu grupta sülfonilüreler ve meglitinidler yer almaktadır. Sülfonilüreler içerisinde tolbutamid, glipizid ve klorpropamidin belirgin transplasental geçiş gösterdiği bildirilmiştir (34). Glibenklamid ise belirgin plasental geçiş göstermez. %99.8 oranında proteine bağlanmaktadır. Glibenklamid ile ilgili bir derlemede insülin kadar etkili ve güvenilir olduğu ve gelecekte GDM tedavisinde ilk seçenek olabileceği bildirilmiştir (35).

Meglitinidlerin gebelikte kullanımları ile ilgili veri bulunmamaktadır. Gebelik kategorileri C'dir. Mevcut verilere göre insülin salgılatıcı ajanlar içerisinde glibenklamid en uygun seçenek olarak görünmektedir.

• İnsülin duyarlılaştırıcıları:

Metformin: Gebelik kategorisi B'dir. Metformin kullanımı ile prekonsepsiyonel insülin düzeyleri ve insülin direnci azalmakta ve bu etki gebelik boyunca sürmektedir. Diyabet gelişimini azaltmakta ve fetüsü aşırı androjenin etkilerinden korumaktadır. Metformin kullanan gebe polikistik over sendromlu hastalarda kullanmayanlara göre majör doğumsal defektlerde artış olmadığı gösterilmiş, prematürite oranı ve doğum ağırlıkları benzer bulunmuştur (36). Metformin ile insülinin karşılaştırıldığı çalışmalarda maternal ve fetal klinik sonuçlar açısından (makrozomi, neonatal morbidite) fark olmadığı ve metformin tedavisinin gebelerde kullanılabileceği bildirilmektedir (37,38).

Glitazonlar: Gebelik kategorisi C'dir. Gebelikte kullanımları ile ilgili kontrollü çalışma bulunmamaktadır. Rosiglitazon ile ilgili bir çalışma bildirilmiş olup erken gebelik döneminde (10-12. hafta) plasentayı geçmekte olup maternal seviyenin yarısı düzeyde fetal dokuda saptanmaktadır (39).

• Alfa glukozidaz inhibitörleri:

Akarboz: Gebelik kategorisi B'dir. Gebelerde akarboz kullanımı bağırsaklardan emilmediğinden ve karbonhidrat emilimini engellediğinden iyi bir seçenek olarak görülebilir. Ancak az sayıda çalışma mevcuttur. Zarate ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, altı gebede akarboz kullanılmış ve glisemik kontrol sağlanırken fetal bir komplikasyon görülmemiştir. Buna rağmen gebelerde bu ilacın kullanılabilmesi için yeterli veri yoktur (40).

• İnkretinmimetikler: Bu grupta GLP-1 (glukagon benzeri peptid) agonistleri olan Eksenatid, Liraglutid ve DPP-4 (dipeptidil peptidaz) inhibitörü olan Sitagliptin, Vildagliptin, Saksagliptin yer almaktadır. Bu ilaçların gebelikte kullanımları ile ilgili veri bulunmamaktadır. Gebelik kategorileri C'dir.

2. İnsülin: İki haftalık diyet ve egzersize rağmen açlık kan şekeri > 95 mg/dL, birinci saat tokluk kan şekeri > 140 mg/dL ve ikinci saat tokluk kan şekeri > 120 mg/dL olan gebelere insülin tedavisi başlanmalıdır (41). İnsülin tedavisi ile fetal makrozomi, C/S oranı, neonatal metabolik komplikasyonlar, fetal solunum problemleri ve maternal komplikasyonlarda azalma gösterilmiştir (42). Gebenin ihtiyacına göre klasik ya da yoğun tedavi uygulanabilir. Öncelikli olarak insan insülini önerilmektedir (21). Analog insülinlerle ilgili çalışmalar son yıllarda artmaktadır. Önerilen insülin dozu 0.7-1 U/kg/gün olmakla birlikte, doz gebenin ihtiyacına göre kişiselleştirilmelidir. Sadece açlık hiperglisemisi olan gebede tedaviye gece tek doz ya da günlük iki doz NPH insülin ile başlanabilir. Açlık ve tokluk kan şekerleri yüksek gebede çoklu insülin tedavisi gereklidir.

Gebelikte insülin lispro, aspart, regüler insülin ve NPH kullanımı ile ilgili yeterli sayıda çalışma olup güvenilirlikleri ve etkinlikleri gösterilmiştir. Glargin ve levemir insülinle ilgili az sayıda çalışma mevcuttur (43).

• İnsülin lispro: Gebelik kategorisi B'dir. İnsülin lispro, enjeksiyondan bir saat sonra pik etkiye ulaşır ve tokluk kan şekerini önemli şekilde düzeltir. Lispro insülin GDM'lilerde regüler insüline göre glisemik kontrolde daha etkilidir. Daha az hipoglisemik atak yapar ve antiinsülin antikor düzeyleri artmaz. Lispro insülin ile regüler insan insülininin yenidoğanlar üzerindeki etkileri ise benzerdir (44). Plasental insülin çalışmalarında kullanılan yüksek doz lispro dışında plasental geçiş göstermemesi gebelerde avantajdır (45). Yapılan 25 çalışmada lispro insülin kullanan toplam 1265 gebenin incelendiği bir derlemede konjenital anomali açısından insan insülini ile fark saptanmazken, tokluk kan şekeri ve HbA1C değerleri üzerine olumlu etkileri bildirilmiştir (46).

• İnsülin aspart: Gebelik kategorisi B'dir. Enjeksiyondan 40 dakika sonra pik etkiye ulaşmakta ve tokluk kan şekerini düşürmektedir. Pettitt ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada gebelerde insülin aspart, regüler insüline göre daha iyi tokluk kan şekeri regülasyonu sağlamış ve belirgin hipoglisemik atak görülmemiştir (47). Aspart insülinin insan insülinlerine göre daha iyi tokluk kan şekeri düzeyi sağladığı ve daha az ciddi hipoglisemiye neden olduğu, daha az fetal kayıp ve preterm eylem sağladığı bildirilmektedir (48).

• İnsülin glargin: Gebelik kategorisi C'dir. İnsülin glargin ile ilgili az sayıda çalışma mevcuttur. Bu yüzden randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. NPH insülin ile glargin insülinin karşılaştırıldığı retrospektif bir çalışmada maternal ve fetal sonuçlar benzer bulunurken her ikisi de yeterli glisemik kontrol sağlamıştır (49). Yine 115 tip 1 diyabetli gebenin katıldığı bir çalışmada fetal ve maternal beklenmedik sonuç görülmemiştir (50).

• İnsülin levemir: Gebelik kategorisi C'dir. Levemir insülinin gebelerde kullanımı ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır. Ancak 2009 ve 2010 yıllarında gebelerde kullanımı ile ilgili iki çalışma bildirilmiştir. Sciacca ve arkadaşları 25 yaşındaki tip 1 diyabetik gebede kullanmakta olduğu aspart ve levemir insülin tedavisine gebelik süresince devam etmişler ve fetal-maternal olumsuz sonuçla karşılaşmadıklarını bildirmişlerdir (51). Lapolla ve arkadaşları ise 10 tip 1 diyabetli gebede levemir kullanımı sonucu iyi glisemik sonuç, daha az noktürnal hipoglisemi saptarken, fetal ve maternal yan etki görülmediğini bildirmişlerdir (52).

Bu verilere rağmen glargin ve levemir insülin ile ilgili çalışmalar yeterli değildir. Bu insülinlerin IGF-1 reseptörü üzerinden mitojenik etki ve fetal büyümeyi artırabilecek potansiyel etkileri bulunmaktadır. Bu nedenle daha geniş kapsamlı çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır.

POSTPARTUM DÖNEMDE TAKİP

Maternal glisemik durum doğumdan sonra altıncı haftada 75 g OGTT ile değerlendirilmelidir. Glisemik durumu normal olan kadınlar en az üç yıl ara ile kontrol edilmelidir. Oral glukoz tolerans testi sonucunda bozulmuş açlık glukozu ya da bozulmuş glukoz toleransı saptanan kadınlara diyet, egzersiz ve yaşam tarzı değişiklikleri uygulanarak diyabet gelişimi açısından yıllık kontrolleri yapılmalıdır. Yine bu annelerin çocukları obezite ve diyabet gelişimi açısından izlenmelidir.

KAYNAKLAR

  1. Jovanovic L. Diabetes mellitus and pregnancy. In: Becker KL (ed). Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001: 1451-68.
  2. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 2004; 27: 1047-53. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  3. Bell R, Bailey K, Cresswell T, Hawthorne G, Critchley J, Lewis-Barned N, No Diabet Pregnancy Survey S. Trends in prevalence and outcomes of pregnancy in women with pre-existing type I and type II diabetes. BJOG- an International Journal of Obstetrics and Gynaecology 2008; 115: 445-52.
    [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  4. Di Cianni G, Miccoli R, Volpe L, Lencioni C, Del Prato S. İntermediate metabolism in normal pregnancy and in gestational diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2003; 19: 259-70. [Özet]
  5. Lapolla A, Dalfra MG, Fedele D. Insulin therapy in pregnancy complicated by diabetes: are insulin analogs a new tool? Diabetes Metab Res Rev 2005; 21: 241-52. [Özet]
  6. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2010. Diabetes Care 2010; 33: 11-61. [Tam Metin] [PDF]
  7. Jarvela IY, Juutinen J, Koskela P, Hartikainen AL, Kulmala P, Knip M, et al. Gestation- al diabetes idenitifies women at risk for permanent type 1 and type 2 diabetes in fertile age. Diabetes Care 2006; 29: 607-12. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  8. Weng J, Ekelund M, Lehto M, Li H, Ekberg G, Frid A, et al. Screening for MODY mutations, GAD antibodies, and type 1 diabetes-associated HLA genotypes in women with gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 2002; 25: 68-71. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  9. Buchanan TA, Xiang AH. Gestational diabetes mellitus. J Clin Invest 2005; 115: 485-91.
    [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  10. Scollan-Koliopoulos, Guadagno S, Walker E. Gestational diabetes management: guidelines to a healthy pregnancy. Nurse Pract 2006; 31: 14-9.
  11. O‘Sullivan JB, Mahan CM. Criteria for the oral glucose tolerance test in pregnancy. Diabetes 1964; 13: 278-85.
  12. Classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. National Diabetes Data Group. Diabetes 1979; 28: 1039-57.
  13. Carpenter MW, Coustan DR. Criteria for screening tests for gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol 1982; 144: 768-73. [Özet]
  14. Metzger BE, Lowe LP, Dyer AR, Trimble ER, Chaovarindr U, Coustan DR, et al. Hyperglycemia and adverse pregnancy out-comes. N Engl J Med 2008; 358: 1991-2002. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  15. Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) Study: associations with neonatal anthropometrics. Diabetes 2009; 58: 453-9. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  16. ACOG Practice Bulletin. Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists. Number 30, September 2001 (replaces Technical Bulletin Number 200, December 1994). Gestational diabetes. Obstet Gynecol 2001; 98: 525-38. [Özet]
  17. Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med 1998; 15: 539-53. [Özet]
  18. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global Guideline on Pregnancy and Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 2009. Available from: http://www.idf.org/webdata/docs/Preg-nancy_EN_RTP.pdf
  19. Diabetes mellitus ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem klavuzu. TEMD 2009:26-27.
  20. Schmidt MI, Duncan BB, Reichelt AJ, Branchtein L, Matos MC, Costa e Forti A, et al. Teixeira, Brazilian Gestational Diabetes Study Group. Gestational diabetes mellitus diagnosed with a 2-h 75-g oral glucose tolerance test and adverse preg- nancy outcomes. Diabetes Care 2001; 24: 1151-5.
    [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  21. American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations. Gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 2007; 30 (Suppl 1): S42-S7.
  22. Gerstein HC, Haynes RB. What is gestational diabetes? Evidence based diabetes care. Vancouver: BC Deckers, 2001:164.
  23. Landon MB. Obststric management of pregnancies complicated by diabetes mellitus. Clin Obstet Gynecol 2000; 43: 65-74.
  24. Bellamy L, Casas JP, Hingorani AD, Williams D. Type 2 diabetes mellitus after gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2009; 373: 1773-9. [Özet]
  25. Greenberg LT, Moore TR, Murphy H. Gestational diabetes mellitus: antenatal variables as predictors of postpartum glucose intolerance. Obstet Gynecol 1993; 86: 97-101. [Özet]
  26. Rey E, Attie C, Bonin A. The effect of first-trimester diabetes control on the incidence of macrosomia. Am J Obstet Gynecol 1999; 181: 202-6. [Özet]
  27. Langer O. Management of gestational diabetes. Clin Obstet Gynecol 2000; 43: 106-15.
  28. Lindsay RS, Hanson RL, Bennett PH. Secular trends in birth weight, BMI, and diabetes in the offspring of diabetic mothers. Diabetes Care 2000; 23: 1249-54. [Özet] [PDF]
  29. DeViciana M, Major CA, Morgan MA, Asrat T, Toohey JS, et al. Postprandial versus preprandial blood glucose monitoring in women with gestational diabetes mellitus requiring insulin therapy. N Engl J Med 1995; 333: 1237-41. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  30. Jovanovic-Peterson L, Peterson CM. Nutritional management of the obese gestational diabetic pregnant woman. J Am Coll Nutr 1996; 11: 246-50.
  31. Rizzo T, Metzger BE, Burns WJ, Burns K. Correlations between antepartum maternal metabolism and intelligence of offspring. N Engl J Med 1991; 323: 911-6. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  32. Rizzo TA, Dooley SL, Metzger BE, Cho NH, Ogata ES, Silverman BL. Prenatal and perinatal influences on long-term psychomotor development in off spring of diabetic mothers. Am J Obstet Gynecol 1995; 173: 1753-8. [Özet]
  33. Carpenter MW. The role of exercise in pregnant women with diabetes mellitus. Clin Obstet Gynecol 2000; 43: 56-64.
  34. Elliott BD, Langer O, Schenker S, Johnson RF, Prihoda T. Comparative placental transport of oral hypoglycemic agents in humans: a model of human placental drug transfer. Am J Obstet Gynecol 1994: 171: 653-60. [Özet]
  35. Rosenn BM. The glyburide report card. J Matern Fetal Neonatal Med 2010; 23: 219-23. [Özet]
  36. Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S, Roberts KA, Nestler JE. Effects of metformin on early pregnancy loss in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 524-9.
    [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  37. Rowan JA, Hague WM, Gao W, Battin MR, Moore MP; MiG Trial Investigators. Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2003-15. Erratum in: N Engl J Med 2008; 359: 106. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  38. Ijäs H, Vääräsmäki M, Morin-Papunen L, Keravuo R, Ebeling T, Saarela T, Raudaskoski T. Metformin should be considered in the treatment of gestational diabetes: a prospective randomised study. BJOG 2010 Nov 18.
  39. Chan LY, Yeung JH, Lau TK. Placental transfer of rosiglitazone in the first trimester of human pregnancy. Fertil Steril 2005; 83: 955-8. [Özet]
  40. Zarate A, Ochoa R, Hernandez M, Basurto L. Effectiveness of acarbose in the control of glucose tolerance worsening in pregnancy. Ginecol Obstet Mex 2000; 68: 42-5. [Özet]
  41. Javanovic L. Role of diet and insulin treatment of diabetes in pregnancy. Clin Obstet Gynecol 2000; 43: 46-55.
  42. Jovanovic-Peterson L, Bevier W, Peterson CM. The Santa Barbara County Health Care Services program: birth weight change concomitant with screening for and treatment of glucose-intolerance of pregnancy: a potential cost-effective intervention? Am J Perinaltol 1997; 14: 221-8. [Özet]
  43. Cheung NW. The management of gestational diabetes. Vasc Health Risk Manag 2009; 5: 153-64.
    [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  44. Aydin Y, Berker D, Direktör N, Ustün I, Tütüncü YA, Işik S, et al. Is insulin lispro safe in pregnant women: does it cause any adverse outcomes on infants or mothers? Diabetes Res Clin Pract 2008; 80: 444-8. [Özet]
  45. Boskovic R, Feig DS, Derewlany L, Knie B, Portnoi G, Koren G. Transfer of insulin lispro across the human placenta: in vitro perfusion studies. Diabetes Care 2003; 26: 1390-4. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  46. Edson EJ, Bracco OL, Vambergue A, Koivisto V. Managing diabetes in pregnancy with insulin lispro: a safe alternative to human insulin. Endocr Pract 2010; 3: 1-20. [Özet]
  47. Pettitt DJ, Ospina P, Kolaczynski J, Jovanovic L. Comparison of an insulin analog, insulin aspart, and regular human insulin with no insulin in gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 2003; 26: 183-6.
    [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  48. Mathiesen ER. Insulin aspart in diabetic pregnancy: state of the art. Womens Health (Lond Engl) 2008; 4: 119-24. [Özet]
  49. Smith JG, Manuck TA, White J, Merrill DC. Insulin glargine versus neutral protamine Hagedorn insulin for treatment of diabetes in pregnancy. Am J Pernatol 2009; 26: 57-62. [Özet]
  50. Gallen IW, Jaap A, Roland JM, Chirayath HH. Survey of glargine use in 115 pregnant women with type 1 diabetes. Diabet Med 2008; 25: 165-9. [Özet]
  51. Sciacca L, Marotta V, Insalaco F, Tumminia A, Squatrito S, Vigneri R, et al. Use of insulin detemir during pregnancy. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2010; 20: e15-6. Epub 2010 Mar 20.
  52. Lapolla A, Di Cianni G, Bruttomesso D, Dalfrà MG, Fresa R, Mello G, et al. Use of insulin detemir in pregnancy: a report on 10 type 1 diabetic women. Diabet Med 2009; 26: 1181-2.

Yazışma Adresi:

Doç. Dr. Yusuf AYDIN

Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi,

İç Hastalıkları Anabilim Dalı,

Endokrinoloji ve Metabolizma Bölümü,

Konuralp, DÜZCE

E-posta: dryusufaydin@yahoo.com

Yazdır