Yazd?r

Karaci?erdeki Lipid Metabolizmas?

Dr. Alpaslan KILI?ARSLAN*,**, Dr. Fuat SANER***, Dr. ?ule YILDIZ MENZ?LETO?LU****,
Dr. Hikmet AKIZ*****, Dr. Guido GERKEN*, Dr. Ali CANBAY*


        * Essen ?niversitesi Hastanesi, Gastroenteroloji ve Hepatoloji Bilim Dal?, Essen, ALMANYA

      ** Hacettepe ?niversitesi T?p Fak?ltesi, ?? Hastal?klar? Anabilim Dal?, ANKARA

    *** Essen ?niversitesi Hastanesi, Kalp, Damar ve Transplantasyon Cerrahisi Bilim Dal?, Essen, ALMANYA

  **** ?ukurova ?niversitesi T?p Fak?ltesi, Biyokimya Anabilim Dal?,

***** ?ukurova ?niversitesi T?p Fak?ltesi, Gastroenteroloji ve Hepatoloji Bilim Dal?, ADANA

Lipid Metobolism in Live

Anahtar Kelimeler: Karaci?er, lipid metabolizmas?, ya? asidi

Key Words: Liver, lipid metabolism, fatty acid

G?R??

Obezite ve obezite ile ili?kili hastal?klar 21. y?zy?lda, eri?kinlerin yan? s?ra ?ocuklar?n da ?nemli sa?l?k sorunudur ve sonu?ta ya?l? karaci?er, metabolik sendromun hepatik komponentini olu?turur (1). Ger?ekten, sedanter ?al??ma ve azalm?? fiziksel aktiviteyle birlikte y?ksek kalori al?m?, morbid obeziteye yol a?maktad?r (2). Bat?l?la?m?? ?lkelerde ?zellikle doymu? ya? asidi (fas) ve monosakkaridden (s?kroz ve fruktoz) zengin olan y?ksek kalorili diyet, pozitif enerji dengesiyle birlikte beden kitle indeksinde art??a yol a?maktad?r (3,4).

Bu ba?lamda karaci?er, metabolizmay? destekleyecek molek?llerin ?retiminde, molek?llerin birbirine d?n??mesinde ve enerji dengesinin sa?lanmas?nda merkezi rol oynayan fedakar bir organd?r. Karaci?erin en ?nemli metabolik fonksiyonlar? karbonhidrat, protein ve lipid metabolizmas? olarak grupland?r?labilir. Karaci?er ?zellikle lipid metabolizmas?n?n farkl? kategorilerinde merkezi rol oynar. Birincisi, karaci?er, intestinal ya? emilimi i?in gerekli olan safra ?retir. ?kincisi, safra sekresyonu i?inde yer alan kolesterol ve fosfolipidler, lipid metabolizmas? i?inde en ?nemli rol? oynar. Ek olarak, karaci?er plazma lipoproteinlerinin en ?nemli ?retim yeri olmakla kalmaz, ayn? zamanda bu proteinlerin dola??mdan temizlendi?i en ?nemli organd?r.

Obezite ve onunla ili?kili nonalkolik ya?l? karaci?er hastal??? (NAFLD) geli?mi? ?lkelerdeki en yayg?n karaci?er hastal??? oldu?u i?in deneysel ?al??malar lipid metabolizmas?n? anlama ?zerine odaklanm??t?r (1). ?rne?in; NAFLD, karaci?erin lipid al?m?ndaki art??, karaci?erde ya? asidi (FA)'nin artm?? sentezi, azalm?? beta-oksidasyon ve/veya azalm?? ?ok d???k dansiteli lipoprotein (VLDL)'lerin sentezinin sonucunda geli?ebilir.

Karaci?erdeki lipid metabolizmas? de?i?iklikleri ilgili bilgi d?zeyimizin artmas?, NAFLD gibi ya?l? karaci?er hastal?klar? (FLD) ya da alkolik ya?l? karaci?er hastal?klar? (AFLD)'na yeni tedavi yakla??mlar? geli?tirilmesine yard?mc? olabilir. Ya?l? karaci?erden kaynaklan karaci?er hasar?na ek olarak ya?, karaci?erin proliferasyonu ve rejenerasyonu i?in gereklidir. Bundan dolay? bu derlemede lipidlerin sindirim, emilim ve karaci?er metabolizmas? ?zerinde durulmu?tur.

D?YET KAYNAKLI L?P?DLER

Doymu? ya? i?eri?i y?ksek olan lipidden zengin diyet, obezite gibi metabolik hastal?klar, diabetes mellitus, koroner arter hastal?klar? ve FLD'nin en ?nemli nedenidir. Diyetle al?nan lipidlerin ?o?unu, gliserol?n ya? esterlerini i?eren tria?ilgliseroller (TAG; trigliserid) olu?turur. Diyetteki di?er lipidler ise kolesterol ve fosfolipidlerdir. Baz? lipidlerin sa?l???m?z a??s?ndan ?nemi iyi bilinmektedir. Ya? asitleri doymu? ve doymam?? olarak iki gruba ayr?l?r. Et, yumurta ve di?er diyet ?r?nlerinde bulunan doymu? FA'lar sa?l???m?z i?in vazge?ilmez de?ildir. Ger?ekten de, bu grup fazla t?ketildi?inde metabolize edilmeleri zor oldu?u i?in hem kilo al?m?na hem de kardiyovask?ler hastal?klara yol a?maktad?r (5,6). Doymam?? FA'lar mono ve poliansat?re FA'lar? i?ermektedir. Zeytinya?? ve f?nd?kda bulunan monoansat?re FA'lar en sa?l?kl?lar? olarak kabul edilir. Akdeniz toplumlar?n?n zeytinya??n? fazla t?ketmeleri belki de ni?in bu toplumlarda kardiyovask?ler hastal?klar?n daha az g?r?ld???n? a??klar. ??nk? monoansat?re FA'lar kardiyovask?ler hastal?kla ili?kili olan, zararl? d???k dansiteli lipoproteinleri (LDL) d???rmeye yard?mc? olmaktad?r. Yak?n zamanda yap?lan ?al??malarda, poliansat?re FA'lar?n zararl? olan LDL d?zeyinde azalma sa?lamas?n?n yan?nda koruyucu y?ksek dansiteli lipoprotein (HDL) d?zeyinde de azalmaya yol a?t??? g?sterilmi?tir (5). Bununla birlikte, poliansat?re FA'lar, linoleik asit ve ay?i?e?i ya?? gibi omega-6 ve alfa-linolenik asit gibi omega-3 FA'lar olmak ?zere iki ?nemli grubu i?ermektedir. Temel ya? asitlerinin mental sa?l?k, b?y?me, zindelik sa?lamas?n?n yan?nda, v?cutta oksijen transportu ve al?m?na da yard?mc? oldu?una inan?lmaktad?r (5). Buna kar??n, al?nan enerji miktar? yak?lan enerji miktar?ndan fazla oldu?u zaman enerji fazlas?, ya? dokusunda ?zellikle TAG'lar olarak depolanarak obeziteye yol a?maktad?r (7).

D?YETLE ALINAN L?P?DLER?N S?ND?R?M ve EM?L?M?

?ntestinal lipoproteinlerin toplanmas?, diyetteki lipidlerin absorpsiyonu i?in temel te?kil eder. Absorpsiyon, lipidlerin intestinal l?menden plazmaya ta??nmas? olarak tan?mlan?r ve ?? ?nemli basamaktan olu?ur. Birincisi, intestinal l?mende diyetteki lipidler em?lsifiye olur ve hidrolize u?rar. ?kincisi, hidrolize olan lipid komponentleri intestinal epitel h?creleri taraf?ndan emilir. ???nc?s?, intestinal epitel h?crelerinde ya? tekrar sentezlenerek lipoprotein partik?lleri (?ilomikronlar) i?ine kat?l?r. Her bir basamaktan a?a??da ayr?nt?l? olarak bahsedilmi?tir.

 

FA'lar ve TAG'lar diyet lipidlerinin iki ?nemli bile?imidir. Bununla birlikte, her ikisi de, karaci?erde glukoz ve di?er karbon kaynaklar?ndan sentezlenebilir. Ger?ekten de, hepatositler FA'n?n ba?l?ca sentez yeri olmas?n?n yan?nda, lipidlerin di?er organlara da??t?m?n?n yap?lmas?nda da merkezi rol oynar. Adipositler, hem diyet kaynakl? hem de karaci?erde sentezlenen TAG'lar?n en ?nemli al?c?s?d?r. Lipoliz s?ras?nda, FA'lar ya? dokusundan sal?n?r ve hepatosel?ler TAG sentezi i?in ?nemli bir kaynak olu?turur (8). Bu ba?lamda, kom?u omental ve mezenterik ya? dokusundan lipoliz yoluyla portal ven i?ine FA'lar sal?narak h?zl? bir enerji kayna?? olu?turur (8).

YA? AS?TLER?N?N TA?INMASI

???n sonras? TAG'lar safra tuzlar? taraf?ndan em?lsifiye edilir ve pankreatik lipaz taraf?ndan hidroliz edilerek FA'lar ve 2-monoa?ilgliserole (2-MAG) ?evrilir. Pankreatik enzimler ayr?ca kolesterol esterleri ve fosfolipidler gibi di?er lipid kaynaklar?ndan da FA'lar?n serbestle?mesini sa?lar. FA'lar intestinal epitel h?creleri taraf?ndan emilir (8,9). Distal jejenum ve ileumdan emilen FA'lar, transportunun kolay olmas? i?in ?ilomikron olarak kan ve lenfatik s?v?ya verilir. Ger?ekten de, lipidlerin intestinal l?menden karaci?ere transportu s?ras?nda intestinal h?cresi taraf?ndan emilimi kritik basamakt?r. Yak?n zamandaki ?al??malar FA'lar?n h?cre i?ine iki farkl? yolla girdi?ini g?stermektedir: Protein arac?l? al?n?m ve pasif, membranlar aras? iki durumlu (flip-flop) FA'lar?n ge?i?i. FA'lar suda ??z?nmez ve albumine ba?l? olarak ta??n?r. FA'lar?n karaci?er ve ya? dokusuna al?n?m? %90 oran?nda bu ?ekilde olur (8,9). Karaci?er, kalp, ya? ve di?er dokularca ?retilen kapillere ba?l? lipoprotein lipaz (LPL), ya l?minal y?zeydeki kapiller endotel h?crelerinde bulunan lipoproteine ba?l? TAG'lar?n lipolizine ya da adiposit i?indeki intrasel?ler TAG'lar?n hormon sensitif lipaz (HSL) arac?l? lipolizine arac?l?k eder (10,11). Bu belki y?ksek orandaki FA'lar?n plazma membran?n? ge?i?iyle ya da pasif doymam?? yolla h?cre d???na ??k???yla ili?kilidir (9,12,13). Ge?mi?te FA'lar?n iki katl? lipid membrandan dif?zyonla ge?ti?ine inan?l?rd?. Bununla birlikte, FA'lar?n h?creye giri?i olduk?a karma??kt?r. Bu mekanizmalar; FA'lar?n albumin ya da intestinal mi?ellerden ayr?l???, plazma membran?ndan ge?i?i, intrasel?ler proteinlere ba?lanmas? ve/veya asetil koenzim A'ya esterifikasyonunu i?ermektedir (14). FA'lar?n h?creye al?nma i?lemi s?recinde bir?ok plazma membran proteini g?rev almaktad?r (?ekil 1). Bununla birlikte, plazma membran?ndan FA'lar?n ge?i?i s?ras?nda ba?l?ca rol oynayan, ya? asidi transport protein (FATP) ailesidir (12,13,15, 16). Ger?ekten de FATP'nin sal?n?m? uzun zincirli (C12-C20) FA'lar?n h?creye giri?ini kolayla?t?rmaktad?r. Karaci?erde ve ya? dokusunda FATP sal?n?m?n?n artmas?yla birlikte, hem metabolizma hem de depolanma i?in y?ksek d?zeyde FA'lar?n h?creye giri?i ger?ekle?mektedir. ?imdiye kadar, bu protein ailesinin, organlara ?zel farkl? izoformlar?n?n bulundu?u alt? ?yesi (FATP 1-6) belirlenmi?tir (15,17). ?rne?in; FATP1 ya? dokusu ve kalpte bulunurken, FAT2 ve FAT5 karaci?erde, FAT4 ise ba??rsakta bulunmaktad?r (12,18). Ger?ekten de, FAT5 sal?n?m?n?n k?lt?r h?crelerinde artmas?yla birlikte h?creye serbest ya? asidi (FFA) giri?i artmaktad?r (15). Bundan dolay?, FAT5 FA'n?n karaci?erde birikiminde ?nemli rol oynayan bir membran proteinidir (13,16). Buna kar??n, insan ve farede, enterositlerin apikal y?zeyinde bulunan FAT4, FA'n?n transportundaki en ?nemli g?revi ?stlenmektedir (9).

?NTEST?NAL EP?TEL H?CRELER?: TR?A??LGL?SEROLLER?N YEN?DEN SENTEZ? ve ??LOM?KRONLAR

Emilen FA'lar, ya? a?il KoA ile aktive edilip iki monoa?ilgliserolle birle?erek dia?ilgliserol? olu?turur. Bu bile?ikte, ikinci ya? a?il KoA ile tekrar reaksiyona girerek TAG'lar?n yeniden sentezi ger?ekle?mi? olur (8). TAG'lar, kolesterol esterleri, fosfolipidler, absorbe olmu? ya?da eriyen vitaminler ve az miktarda kolesterol ve FA'lar geli?meye ba?layan ?ilomikron i?inde paketlenir (lipoprotein partik?lleri). ?ilomikronun en ?nemli protein komponenti olan apoprotein (apo) B-48 epitel h?crelerince sentezlenir (19). ?lgin? olarak, hem apoB-48 hemde apoB-100 ayn? gen taraf?ndan kodlan?r. Buna kar??n, VLDL'lerin ba?l?ca proteini olan apoB-100 karaci?erde ?retilir (19). Yeni geli?en ?ilomikronlar ayr?ca intestinal epitelden karaci?ere gitmek i?in lenfatik kanala verilen, apoA-1 ve apoA-2'yi de i?erir. TAG'lardan ?ok zengin olan ?ilomikronlar, ???n t?ketiminden 1-2 saat sonra sistemik dola??ma ge?er ve birka? saat dola??mda kal?r (6). Dola??mda kald?klar? s?re i?inde geli?en ?ilomikronlar apoA-I ve apoA-IV komponentlerini kaybederek HDL'lerden ek proteinler (apoE, apoC-II) al?r ve b?ylece olgun ?ilomikron haline gelir (8). Lipoproteine ba?l? apoC-II, ?ilomikrona ba?l? TAG'lar?n sindirimine yol a?an LPL'yi aktive ederek lokal h?crelerin almas? i?in FA'lar? serbestle?tirir. LPL'nin aktivitesi pankreatik lipazdan farkl?d?r. LPL her bir TAG'dan 3 FA molek?l? ve 1 gliserol, pankreatik lipazdan ise yaln?zca 2 molek?l FA ve 1 molek?l 2-MAG serbe?tle?tirir (8). ???n sonras? dola??mda artan ?ilomikronla paralel olarak ya? dokusunda LPL aktivitesi en ?st d?zeye ??kar (10,11). TAG'lar?n, LPL arac?l? lipolizi sonras? serbestle?en gliserol, karaci?er taraf?ndan glikoliz ve glikoneogenez i?in kullan?l?r (20). ?ilomikron TAG'lar?n?n sindirimi sonras? ortaya ??kan ?ilomikron kal?nt?lar?, karaci?erde endositotik yolla al?n?ma yol a?an LDL resept?rleri, LDL resept?r ili?kili protein ve "scavenger" resept?r B-1 ile etkile?ime giren apoE taraf?ndan tan?nabilir (16). Bunun ?zerine ?ilomikron kal?nt?lar? lizozomlar taraf?ndan sindirilir ve gliserol, FA'lar, kolesterol, aminoasitler ve fosfat rezid?leri, VLDL partik?llerinin yap?s?na kat?larak yeniden i?leme sokulur.

KARAC??ER L?P?D METABOL?ZMASI

Obeziteyle ili?kili farkl? karaci?er hastal?klar?n?n patogenezi ve progresyonunu anlamak i?in, karaci?erdeki TAG metabolizmas?n?n ayd?nlat?lmas? ?nemlidir. Ger?ekten de, hepatik steatoz karaci?er h?creleri i?inde ya? (TAG'lar?n) olu?turarak farkl? klinik durumlar?n [FLD (NAFLD/AFL, gebeli?in akut ya?l? karaci?eri, hepatit C vir?s? (HCV), karaci?er transplantasyonu gibi)] olu?mas?na katk?da bulunur. Fizyolojik ?artlarda, ?ilomikron arac?l??? ile TAG'lar?n intestinal h?crelerden karaci?er ta??nmas?na ek olarak, hepatosit i?inde FA'lar ve gliserolden de TAG sentezi ger?ekle?tirilir (6). TAG sentezi i?in gerekli FA'lar?n iki muhtemel kayna?? vard?r:

1. Plazmadaki esterle?memi? FFA'lar,

2. Karaci?er i?inde denovo lipogenez (DNL) sonucunda yeni sentezlenmi? FA'lar.

Karaci?erde TAG'lar ve di?er lipidler, organlara ta??nmak i?in VLDL i?inde paketlenir. FA'lar?n karaci?er h?cresine artm?? al?m? ve karaci?erdeki biyosentezi, karaci?erden lipidlerin ??k???ndaki art??la kompanse edilir. Bu i?lem s?ras?nda VLDL merkezi rol oynar. VLDL'nin ba?l?ca apoproteini apoB100'd?r, ancak apoE, apoC-I, C-II ve C-III'? de bulundurur. Endoplazmik retikulum i?inde apoB-100 TAG'lar ile birlikte mikrozomal trigliserid transfer protein (MTP) taraf?ndan lipidle kaplan?r. Tam olarak lipidle kaplanan apoB-100 molek?lleri, VLDL i?ine 5/1 TAG/kolesterol oran? olacak ?ekilde kat?l?r ve sonra plazmaya sal?n?r. VLDL'nin apoC-II komponenti trigliseridleri hidrolize eden LPL'yi aktive ederek gliserol ve FA'lar?n serbestle?mesini sa?lar. Kalan VLDL kal?nt?lar? karaci?erde resept?r arac?l? endositoz yoluyla temizlenir (8). VLDL'nin k???k par?as?, LPL arac?l? lipolize u?rayarak TAG: Kolesterol oran? 1/5 olan orta dansiteli lipoprotein (IDL) ve LDL olu?umunu sa?lar. Hem IDL hem de LDL, karaci?erde LDL resept?rleri taraf?ndan al?narak temizlenir. Bununla birlikte ?nemli bir noktada, LDL klerensinin %60'?n?n karaci?er d??? baz? organlarda, farkl? mekanizmalarla ger?ekle?mesidir (8).

KARAC??ER YA? AS?D? ALIMI

Ya?l? karaci?erin geli?me evresinde birka? fakt?r katk?da bulunur. Bunlar;

? ?zellikle fazla yenilen bir ???nden sonra a??r? TAG'lar?n intestinal l?menden ?ilomikron yoluyla karaci?ere ta??nmas?,

? Karaci?erde DNL taraf?ndan olu?turulan FA'lardan sentezlenen TAG,

? Lipoliz yoluyla adipoz dokudan a??r? miktarda FA'n?n karaci?ere giri?i,

? VLDL olu?umunda, lipidlerin karaci?erden ??k???nda azalma ve

? FA'lar?n azalm?? oksidasyonu (7,21).

Ger?ekten de, karaci?erde TAG'lar?n y?ksek konsantrasyonu ve depolanmas? belirgin lipid damlac?klar?n?n birikimine neden olmaktad?r (Resim 1). Yak?n zamanda, Donnelly ve arkada?lar? obez NAFLD hastalar? ?zerinde yapt?klar? ?al??mada karaci?erdeki TAG'lar?n kayna??n?n, %60 oran?nda FFA havuzundan geldi?ini g?stermi?lerdir (22). Bu bilgi obez hastalarda adipoz dokuda a??r? ?retilen FFA'lar?n karaci?ere ge?i?inin ?nemini vurgulamaktad?r. ?ns?lin direncinin oldu?u durumda, ins?lin tam olarak HSL aktivitesini s?prese edemedi?i i?in ya? dokusunda artan lipoliz ve FFA'lar?n serbestle?mesinden sonra karaci?erde lipid birikimi olu?maktad?r (20). FA'n?n karaci?ere giri?inin, bu organ taraf?ndan nas?l d?zenlendi?ine dair elde yeterli kan?t olmasa da ?zellikle k?sa ya da orta zincirli FA'lar?n plazmadaki konsantrasyonu direkt karaci?ere al?nma ile paraleldir, bu durum konsantrasyona ba??ml? mekanizmay? d???nd?rmektedir. Lavoie ve arkada?lar? FA'lar?n giri?inde, karaci?erin tampon rol? oynayabilece?ini ileri s?rm??lerdir. Bu depolama fonksiyonu adipoz dokudan sal?nan FA'lar?n toksisitesini ?nlemektedir (20). ?rne?in; pankreas, lipotoksisiteye kar?? duyarl?d?r, sonu?ta pankreatit geli?ebilmektedir (23). Bununla birlikte, HepG2 h?cre dizilerinde uygulanan in vitro ?al??mada, FA'lar?n Fas/CD95 ve t?m?r nekroz fakt?r?-alfa (TNF-a) d?zeyini art?rd?klar? g?sterilmi?tir (24,25). Ayr?ca farelerde, y?ksek kalorili diyet sonras? Fas resept?r d?zeyinde artma tespit edilmi?tir (24). Bundan dolay?, FasL (Jo2) agonisti ile tedavi edilen obez farelerde alanin aminotransferaz, apopitozis ve inflamasyon d?zeyinin art?m? ile ba?lant?l? karaci?er hasar?n?n kan?tlar? ortaya konmu?tur. Bu yatk?nl?k k?smen ?l?m resept?r? arac?l? apopitozla ili?kilidir (26). Bu deneysel ?al??malar?n ?????nda, bizde bilinen risk fakt?rleri olan obez hastalar?n akut karaci?er hasar?na ?ok daha yatk?n olduklar?n? saptad?k (27). Yak?n zamanda, 13C manyetik rezonans spektroskopi kullan?larak yap?lan ?al??mada, Ravikumar ve arkada?lar?, tip 2 diyabetli hastalarda diyet kaynakl? FA'lar?n karaci?erde TAG olu?umunu art?rmas?n?n yan? s?ra, kontrol grubuna k?yasla serum FA seviyelerinde de?i?iklik olmaks?z?n TAG birikiminde artma oldu?unu g?stermi?lerdir (28). Bu bilgi, karaci?ere FA'lar?n giri?inde d?zenleyici mekanizmalar?n varl???n? d???nd?rmektedir (15). Bonen ve arkada?lar? obez tip 2 diyabetli hastalarda, kontrol grubuna k?yasla iskelet kas?na FA giri?inin artmas?n?n yan?nda, yine iskelet kas?nda ya? asit translokaz (FAT/CD36) d?zeyinde de art??? g?stermi?lerdir (29-31). FAT/CD36 ta??y?c?s?n?n spesifik olarak uyar?lmas? ile hepatomegali ve karaci?er ya?lanmas?na yol a?mas?, FA al?m?ndaki rol?n? d???nd?rmektedir (16,20,21). Bu ?al??malar ?????nda, PPAR-a agonistleri de h?cresel FA al?m?nda rol? olan iki molek?l olan, FAT/CD36 ta??y?c? protein ve ya? asidi ba?lay?c? protein sentezini uyar?r (13,16,32). ?ok yak?n zamanda yap?lan ?al??mada, h?cre membran?ndaki lipid diziliminin yap?sal b?t?nl???n?n, lipidlerin h?creye al?m?nda temel te?kil etti?i g?sterilmi?tir (9). Ger?ekten de, kaveola olarak isimlendirilen vezik?ler membran yap?lar?, bir?ok h?cre tipinde bulunmu?tur. Bunlar ?zellikle karaci?er ve ya? dokusunda bol miktarda bulunan ve omega ya da gev?ek ?ekilli ??k?nt?larla plazma membran? i?ine giren boyun benzeri yap?lard?r (33). Sitoplazmik olarak y?nlendirilmi? olan kaveolin, membranlar?n temel bile?eni olan kaveolin membran proteinlerinden (kaveolin 1, 2 ve 3) olu?an protein ailesini i?erir. Her birisi membran y?zeyinde yap?sal olarak d?zenlenmi? farkl? fonksiyonlar? olan proteinlerdir (34). Bu membran yap?lar? h?cre i?i sinyal iletimi ve proteinlerin karma??k i?levlerinde olduk?a ?nemli rol oynamaktad?r. Yak?n zamanda, Pol ve arkada?lar? kaveolinlerin lipid damlac?k olu?umu ile ba?lant?s?n? kurmu?lard?r (35). Ek olarak, kaveolin-1 proteinleri yok edilmi? farelerin, "wild" tipe g?re lipid damla birikimlerinin azald??? g?sterilmi?tir (34). Buradan hareketle, kaveolinler ve kaveola lipidlerin d?zenlenmesi, h?cre aktivasyonu ve rejenerasyonunda anahtar rol oynamaktad?r.

Oysa postprandiyal y?kselme olmaks?z?n DNL, sa?l?kl? ki?ilerde yaln?zca ???n sonras? y?kselmektedir (%23 VLDL-TAG). NAFLD hastalar?nda ise a?l?k durumunda DNL artmaktad?r (36). Karaci?er lipid metabolizmas? olduk?a kompleks ve bir?ok enzimi gerektirmektedir. ?ns?line diren?li durumda bile ins?lin, membrana ba?l? transkripsiyon fakt?r SREBP-1c ve transkripsiyon s?presyon fakt?r Fox01'i aktive etmektedir. B?ylece lipogenez i?in gerekli olan ?o?u gen aktive olmaktad?r (36). Glukoz ayr?ca karaci?erdeki lipogeneze kat?l?r; glukoz, glikolizde g?rev alan karaci?er tipi piruvat kinaz gibi d?zenleyici enzimleri aktifle?tiren karbonhidrat yan?t elementini ba?layan protein (ChREBP)'i aktive eder. Bu ise lipogenez i?in gerekli ?nc?leri sa?lar. ChREBP kendi ba??na ayr?ca lipogenezde g?revli gen ekspresyonunu stim?le eder (14,37).

YA? AS?T OKS?DASYONU

Ya? asidi oksidasyonu a?l?k s?ras?nda ba?l?ca enerji kayna??d?r. Bu ?artlarda, glukagon seviyesinin art?m?yla ya? dokusundan ayr?lan FA'lar karaci?ere girer. Bundan dolay?, FA oksidasyonu ya? metabolizmas?nda ?nemli rol oynar ve ya? asit oksidasyonundaki bozulma, ya?l? karaci?er olu?umuna katk?da bulunur. KoA t?revlerine d?n???m sonras?, FA oksidasyonu ba?l?ca mitokondri ve peroksizom i?inde ger?ekle?ir (7). Bu oksidasyon sistemlerindeki anahtar enzimler PPAR-a taraf?ndan d?zenlenir. Nitekim, PPAR-a yok edilmi? farelerde, FA oksidasyonu yetersiz olmakta ve ya?l? karaci?er geli?mektedir (38). Bu ba?lamda, PPAR-a agonistleri, metiyonin ve kolinden yoksun diyetle ind?klenen ya?lanmay? ?nlemektedir (39). Uzun zincirli FFA'lar?n aksine, k?sa ve orta zincirli FFA'lar, malonil-KoA taraf?ndan inhibe edilen bir membran enzimi olan karnitin palmitoyil transferaz-I (CPT-I) enzimine gerek kalmadan mitokondriye serbest ?ekilde girer. Ger?ekten de, malonil-KoA FA'lar?n mitokondriye giri?ini d?zenler ve inhibisyonu FA oksidasyonunu art?r?rken karaci?er h?cresindeki TAG'lar?n d?zeyini azalt?r (16, 40). Karbohidrattan zengin diyet sonras? y?ksek glukoz ve ins?lin d?zeyleri hepatik FA sentezine neden olur (14). Glikoliz taraf?ndan ?retilen pir?vat, mitokondri i?inde ?nce asetil-KoA'ya sonra sitrata d?n???r. Sitoplazmada sitrattan ?retilen asetil-koA, ya? asit sentaz?n katalizledi?i reaksiyonda, ?nce malonil-KoA, sonra FA sentezinde kullan?l?r. Y?ksek malonil-koA d?zeyleri CPT-I'i inhibe eder ve FA oksidasyonunu azalt?r (14,41). B?ylece FFA'lar azalmaz, onun yerine daha sonra VLDL olarak sekrete edilecek olan TAG'lara ?evrilir. Karaci?erde glikoliz i?in gerekli olan y?ksek ins?lin ve glukoz seviyelerinin ve lipid sentezinin aktivasyonu, SREBP-1c ve ChREBP gibi ba?l?ca iki transkripsiyon fakt?r?nden dolay?d?r (14,42,43). Hem SREBP-1c hem de ChREBP, glikoliz ve lipoliz i?in anahtar rol oynayan ACC ve FASN gibi enzimlerin sal?n?m?n? art?r?r. Buna kar??n, d???k ins?lin seviyelerinde, TAG hidrolize olmakta ve ya? dokusundan FFA'lar?n sal?n?m? artmakta, sonu?ta karaci?erde beta-oksidasyona u?rayarak keton cisimlerine d?n??mektedir (14). Keton cisimcikleri karaci?erden sal?nd?ktan sonra kas ve di?er periferal dokular i?inde okside olmaktad?r. Hepatik mitokondriyal beta-oksidasyonun artmas? k?smen, PPAR-a ve 3-hidroksi-3-metilglutaril-KoA (HMG-CoA) aktivasyonundan kaynaklanmaktad?r (14).

Bu enzimlerin eksikli?inin gebeli?in akut ya?l? karaci?eri ve reye sendromunun olu?umuna katk?da bulundu?u d???n?lmektedir (44). Bundan ba?ka, son ?al??malarda HCV kor proteininin hepatik steatozis geli?imi ve karaci?erde lipid metabolizmas?nda de?i?ikli?e katk?da bulunaca?? ileri s?r?lm??t?r. Ger?ekten de, HCV kor proteini birka? mekanizmayla steatoz geli?imine yol a?maktad?r:

? HDL'nin maj?r komponenti olan apoA2 ile etkile?im;

? MTP d?zeyini azaltarak VLDL toplanmas?n? engellemek;

? Mitokondriyal toksisite ve ROS'un ?retimi (45).

Yamaguchi ve arkada?lar? transfeksiyondan 48 saat sonra HCV kor protein sal?n?m? yapan HepG2 h?crelerinde PPAR-a, ?oklu ilaca diren?li protein ve MTP'nin d?zeyinin azald???n? g?stermi?lerdir. Ayr?ca, karaci?erdeki TAG i?eri?ine ba?l? olarak HCV kor protein sal?n?m? yapan PPAR-a, MDR2, a?il-KoA oksidaz ve CTP-1'de azalmalar ve pe?i s?ra art??lar oldu?unu g?stermi?lerdir (46).

L?P?D METABOL?ZMASI ve KARAC??ER TAM?R?

Karaci?er tamiri bir?ok karaci?er hasar?n?n geri d?n???nde ?ok ?nemli mekanizmad?r. Hasar? takiben karaci?er rejenerasyonu; h?cre aktivasyonu, lipid metabolizmas? ve h?cre b?l?nmesinin koordinasyonu ve d?zenlenmesi ile sonu?lan?r (47). Karaci?er rejenerasyonu s?ras?nda hepatosit i?inde lipid damlac?klar?n?n olu?umu proliferatif yan?t?n temel komponentidir (48,49). Hasarl? olarak kalan karaci?er h?crelerinin yeniden b?y?meleri i?in yeterli enerjiye ihtiya?lar? vard?r ve h?cre b?l?nmesini ger?ekle?tirmek i?in gruplar olu?turmas? gerekmektedir (50). Ger?ekten de, Shteyer ve arkada?lar? parsiyel hepatektomiyi takiben normal karaci?er rejenerasyonu i?in lipid birikiminin temel te?kil etti?ini g?stermi?lerdir (51). Bu g?zlemler, h?cre k?lt?r? i?indeki primer hepatositin proliferasyonu i?in intrasel?ler ya? birikiminin g?sterildi?i g?zlemlerle desteklenmektedir (52). Ek olarak, FA sentezinden sorumlu olan ya? asit sentaz?n d?zeyi akci?er, kolon ve karaci?er gibi t?m?rlerde y?kselmi?tir ve inhibisyonu ya da d?zeyinin azalmas? durumunda ?e?itli h?cre k?lt?r? modellerinde t?m?r h?crelerinin b?y?mesinin bozulmas?, h?cre b?l?nmesi s?ras?nda bu i?lemin ?nemini vurgulamaktad?r (53). Bundan ba?ka, yukar?da bahsedildi?i ?zere, FA transportunda ?nemli olan kaveolin-1 karaci?er rejenerasyonunda kritik rol oynar. Kaveolin-1'den yoksun hepatositler etkili bir ?ekilde TAG'lar?n birikimini sa?layamamakta ve rejenerasyon yetersiz kalmaktad?r. Kaveolin-1 geni bozulmu? farelerde karaci?er rejenerasyonu bozulmakta ve hepatektomi sonras? beklenen ya?am s?releri k?salmaktad?r (34). Bu bilgi, ya? birikiminin karaci?er rejenerasyonundaki rol?n?n g??l? bir kan?t?n? olu?turmaktad?r.

SONU?

Yirmi birinci y?zy?l, obeziteyle ili?kili NAFLD'nin eri?kinlerin yan? s?ra ?ocuklarda da en ?nemli karaci?er hastal??? oldu?unu g?stermektedir. Bundan dolay? karaci?er lipid patolojisi ve fizyolojisini daha derin kavrayabilmek, NAFLD ve karaci?er ya?lanmas?yla ili?kili olan di?er hastal?klar?n (HCV, yo?un alkol al?m? ve genetik predispozisyon gibi) etkili tedavisi i?in yeni se?enekler sunacakt?r. Karaci?er ya?lanmas?nda lipogenez ya da FA oksidasyonu sonucunda, TAG'lar?n birikimiyle lipid damlac?klar? te?ekk?l etmektedir. Buna kar??n, ya? birikimi karaci?er rejenerasyonunda temel te?kil etmektedir. FA oksidasyonu ya da transportunda g?rev alan enzimlerdeki defekt ya da eksiklikler ciddi karaci?er hastal??? ve karaci?er rejenerasyonunda bozulmayla sonu?lan?r. Karaci?er ya?lanmas? ya da steatohepatit ?ok say?da patofizyolojik basamak gerektiren kompleks bir s?re?tir. ?ekil 2'de ?zetlendi?i ?zere karaci?er ya?lanmas?, metabolik anomallikler, ins?lin rezistans?, FA oksidasyonunda azalma ve azalm?? lipid ??k??? gibi birbirini takip eden patogenetik s?re?lerin sonucundad?r.

Te?ekk?r

Bu ?al??maya katk?lar?ndan dolay? Essen ?niversitesi T?p Fak?ltesi, Gastroenteroloji Molek?ler Biyoloji Laboratuvar?nda ?al??an Biyolog Guido Marquitan ve Kimyager Martin Schlattjan'a te?ekk?r ederiz.

KAYNAKLAR

  1. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2002; 346: 1221-31.
  2. Kopelman PG. Obesity as a medical problem. Nature 2000; 404: 635-43.
  3. Bray GA, Nielsen SJ, Popkin BM. Consumption of high-fructose corn syrup in beverages may play a role in the epidemic of obesity. Am J Clin Nutr 2004; 79: 537-43.
  4. Bray GA. How do we get fat? An epidemiologic and metabolic approach. Clin Dermatol 2004; 22: 281-8.
  5. Clarke SD. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis. I. Molecular mechanism for polyunsaturated fatty acid regulation of gene transcription. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001; 281: 865-9.
  6. Timlin MT, Barrows BR, Parks EJ. Increased dietary substrate delivery alters hepatic fatty acid recycling in healthy men. Diabetes 2005; 54: 2694-701.
  7. Reddy JK, Rao MS. Lipid metabolism and liver inflammation. II. Fatty liver disease and fatty acid oxidation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2006; 290: 852-8.
  8. Bradbury MW, Berk PD. Lipid metabolism in hepatic steatosis. Clin Liver Dis 2004; 8: 639-71, xi.
  9. Pohl J, Ring A, Ehehalt R, Herrmann T, Stremmel W. New concepts of cellular fatty acid uptake: Role of fatty acid transport proteins and of caveolae. Proc Nutr Soc 2004; 63: 259-62.
  10. Merkel M, Eckel RH, Goldberg IJ. Lipoprotein lipase: Genetics, lipid uptake, and regulation. J Lipid Res 2002; 43: 1997-2006.
  11. Heeren J, Niemeier A, Merkel M, Beisiegel U. Endothelial-derived lipoprotein lipase is bound to postprandial triglyceride-rich lipoproteins and mediates their hepatic clearance in vivo. J Mol Med 2002; 80: 576-84.
  12. Pohl J, Ring A, Hermann T, Stremmel W. Role of FATP in parenchymal cell fatty acid uptake. Biochim Biophys Acta 2004; 1686: 1-6.
  13. Hubbard B, Doege H, Punreddy S, et al. Mice deleted for fatty acid transport protein 5 have defective bile acid conjugation and are protected from obesity. Gastroenterology 2006; 130: 1259-69.
  14. Begriche K, Igoudjil A, Pessayre D, Fromenty B. Mitochondrial dysfunction in NASH: Causes, consequences and possible means to prevent it. Mitochondrion 2006; 6: 1-28.
  15. Ehehalt R, Fullekrug J, Pohl J, Ring A, Herrmann T, Stremmel W. Translocation of long chain fatty acids across the plasma membrane-lipid rafts and fatty acid transport proteins. Mol Cell Biochem 2006; 284: 135-40.
  16. Goldberg IJ, Ginsberg HN. Ins and outs modulating hepatic triglyceride and development of nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2006; 130: 1343-46.
  17. Frohnert BI, Bernlohr DA. Regulation of fatty acid transporters in mammalian cells. Prog Lipid Res 2000; 39: 83-107.
  18. Stahl A, Gimeno RE, Tartaglia LA, Lodish HF. Fatty acid transport proteins: A current view of a growing family. Trends Endocrinol Metab 2001; 12: 266-73.
  19. Tennyson GE, Sabatos CA, Higuchi K, Meglin N, Brewer HB Jr. Expression of apolipoprotein B mRNAs encoding higher-and lower-molecular weight isoproteins in rat liver and intestine. Proc Natl Acad Sci U S A 1989; 86: 500-504.
  20. Lavoie JM, Gauthier MS. Regulation of fat metabolism in the liver: Link to non-alcoholic hepatic steatosis and impact of physical exercise. Cell Mol Life Sci 2006; 63: 1393-1409.
  21. Bradbury MW. Lipid metabolism and liver inflammation. I. Hepatic fatty acid uptake: Possible role in steatosis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2006; 290: 194-98.
  22. Donnelly KL, Smith CI, Schwarzenberg SJ, Jessurun J, Boldt MD, Parks EJ. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Invest 2005; 115: 1343-51.
  23. Miller JP. Serum triglycerides, the liver and the pancreas. Curr Opin Lipidol 2000; 11: 377-82.
  24. Feldstein AE, Canbay A, Guicciardi ME, Higuchi H, Bronk SF, Gores GJ. Diet associated hepatic steatosis sensitizes to Fas mediated liver injury in mice. J Hepatol 2003; 39: 978-83.
  25. Feldstein AE, Werneburg NW, Canbay A, et al. Free fatty acids promote hepatic lipotoxicity by stimulating TNF-alpha expression via a lysosomal pathway. Hepatology 2004; 40: 185-94.
  26. Canbay A, Gieseler RK, Gores GJ, Gerken G. The relationship between apoptosis and non-alcoholic fatty liver disease: An evolutionary cornerstone turned pathogenic. Z Gastroenterol 2005; 43: 211-17.
  27. Canbay A, Chen SY, Gieseler RK, et al. Overweight patients are more susceptible for acute liver failure. Hepatogastroenterology 2005; 52: 1516-20.
  28. Ravikumar B, Carey PE, Snaar JE, et al. Real-time assessment of postprandial fat storage in liver and skeletal muscle in health and type 2 diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005; 288: 789-97.
  29. Harmon CM, Abumrad NA. Binding of sulfosuccinimidyl fatty acids to adipocyte membrane proteins: isolation and amino-terminal sequence of an 88-kD protein implicated in transport of long-chain fatty acids. J Membr Biol 1993; 133: 43-9.
  30. Bonen A, Parolin ML, Steinberg GR, et al. Triacylglycerol accumulation in human obesity and type 2 diabetes is associated with increased rates of skeletal muscle fatty acid transport and increased sarcolemmal FAT/CD36. FASEB J 2004; 18: 1144-46.
  31. Bonen A, Campbell SE, Benton CR, et al. Regulation of fatty acid transport by fatty acid translocase/CD36. Proc Nutr Soc 2004; 63: 245-49.
  32. Gavrilova O, Haluzik M, Matsusue K, et al. Liver peroxisome proliferator-activated receptor gamma contributes to hepatic steatosis, triglyceride clearance, and regulation of body fat mass. J Biol Chem 2003; 278: 34268-76.
  33. Daniel EE, El-Yazbi A, Cho WJ. Caveolae and calcium handling, a review and a hypothesis. J Cell Mol Med 2006; 10: 529-44.
  34. Fernandez MA, Albor C, Ingelmo-Torres M, et al. Caveolin-1 is essential for liver regeneration. Science 2006; 313: 1628-32.
  35. Pol A, Martin S, Fernandez MA, et al. Dynamic and regulated association of caveolin with lipid bodies: Modulation of lipid body motility and function by a dominant negative mutant. Mol Biol Cell 2004; 15: 99-110.
  36. Tamura S, Shimomura I. Contribution of adipose tissue and de novo lipogenesis to nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Invest 2005; 115: 1139-42.
  37. Fromenty B, Robin MA, Igoudjil A, Mansouri A, Pessayre D. The ins and outs of mitochondrial dysfunction in NASH. Diabetes Metab 2004; 30: 121-38.
  38. Hashimoto T, Cook WS, Qi C, Yeldandi AV, Reddy JK, Rao MS. Defect in peroxisome proliferator-activated receptor alpha-inducible fatty acid oxidation determines the severity of hepatic steatosis in response to fasting. J Biol Chem 2000; 275: 28918-28.
  39. Ip E, Farrell GC, Robertson G, Hall P, Kirsch R, Leclercq I. Central role of PPAR-alpha-dependent hepatic lipid turnover in dietary steatohepatitis in mice. Hepatology 2003; 38: 123-32.
  40. Savage DB, Choi CS, Samuel VT, et al. Reversal of diet-induced hepatic steatosis and hepatic insulin resistance by antisense oligonucleotide inhibitors of acetyl-CoA carboxylases 1 and 2. J Clin Invest 2006; 116: 817-24.
  41. McGarry JD, Foster DW. Effects of exogenous fatty acid concentration on glucagon-induced changes in hepatic fatty acid metabolism. Diabetes 1980; 29: 236-40.
  42. Dentin R, Pegorier JP, Benhamed F, et al. Hepatic glucokinase is required for the synergistic action of ChREBP and SREBP-1c on glycolytic and lipogenic gene expression. J Biol Chem 2004; 279: 20314-26.
  43. Postic C, Dentin R, Girard J. Role of the liver in the control of carbohydrate and lipid homeostasis. Diabetes Metab 2004; 30: 398-408.
  44. Jamerson PA. The association between acute fatty liver of pregnancy and fatty acid oxidation disorders. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs 2005; 34: 87-92.
  45. Okuda M, Li K, Beard MR, et al. Mitochondrial injury, oxidative stress, and antioxidant gene expression are induced by hepatitis C virus core protein. Gastroenterology 2002; 122: 366-75.
  46. Yamaguchi A, Tazuma S, Nishioka T, et al. Hepatitis C virus core protein modulates fatty acid metabolism and thereby causes lipid accumulation in the liver. Dig Dis Sci 2005; 50: 1361-71.
  47. Liao Y, Shikapwashya ON, Shteyer E, Dieckgraefe BK, Hruz PW, Rudnick DA. Delayed hepatocellular mitotic progression and impaired liver regeneration in early growth response-1-deficient mice. J Biol Chem 2004; 279: 43107-16.
  48. Farrell GC. Probing Prometheus: fat fueling the fire? Hepatology 2004; 40: 1252-55.
  49. Fausto N. Liver regeneration and repair: hepatocytes, progenitor cells, and stem cells. Hepatology 2004; 39: 1477-87.
  50. Brasaemle DL. Cell biology. A metabolic push to proliferate. Science 2006; 313: 1581-82.
  51. Shteyer E, Liao Y, Muglia LJ, Hruz PW, Rudnick DA. Disruption of hepatic adipogenesis is associated with impaired liver regeneration in mice. Hepatology 2004; 40: 1322-32.
  52. Michalopoulos G, Cianciulli HD, Novotny AR, Kligerman AD, Strom SC, Jirtle RL. Liver regeneration studies with rat hepatocytes in primary culture. Cancer Res 1982; 42: 4673-82.
  53. Kuhajda FP, Jenner K, Wood FD, et al. Fatty acid synthesis: A potential selective target for antineoplastic therapy. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 6379-83.

YAZI?MA ADRES?

Dr. Ali CANBAY

Essen ?niversitesi Hastanesi

Gastroenteroloji ve Hepatoloji Bilim Dal?

45122 Essen-ALMANYA

Yazd?r