Kronik Yorgunluk Sendromu
Dr. Alpaslan KILIÇARSLAN
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Genel Dahiliye Ünitesi, ANKARA
Chronic Fatigue Syndrome
Anahtar Kelimeler: Kronik yorgunluk, yorgunluk, sendrom
Key Words: Chronic fatigue, fatigue, syndrome
Yorgunluk çok sık duyduğumuz, hissettiğimiz, yakındığımız ve karşılaştığımız bir durumdur. Kapsamlı çalışmalarda, toplumun neredeyse yarısından fazlasında gözlenen bir semptomdur (1). Yorgunluk tipik olarak geçici, kendini sınırlayan, kişinin daha önceki fiziksel durumuyla açıklanabilen bir durumdur. Bununla birlikte, kişiyi düşkünleştiren ve beraberinde sosyal ve mesleki fonksiyonlarını yapmayı engelleyen yorgunluk normal değildir. Kronik düşkünleştirici yorgunluğun birinci basamak sağlık uygulamalarında sıklığı %28'e kadar ulaşmıştır (2). Popülasyon tabanlı çalışmalarda ise bu oran %18 civarındadır (1).
Kronik yorgunluk sendromu (KYS) ise kronik yorgunluktan farklı bir kavramı ifade eder. Son yıllarda bu sendrom çok önem kazansa da ve "XXI. yüzyıl hastalığı" gibi bir isimle anılsa da yeni değildir. Geçmişte de nevrasteni, epidemik nöromiyasteni, miyaljik ensefalomiyelitis, kronik mononükleozis, postviral yorgunluk sendromu gibi adlarla anılmıştır. Ancak, daha sonra Birleşik Devletler Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi (CDC) tarafından kronik yorgunluk sendromu olarak isimlendirilmiştir (3). KYS en az altı ay süren güçten düşürücü yorgunlukla birlikte romatolojik, infeksiyöz ve nöropsikiyatrik semptomların da eşlik ettiği bir hastalıktır (4). Yaklaşık olarak kronik yorgunluğun eşlik ettiği yedi hastadan birinde KYS görülmektedir (2). Hastalığın patogenezine bakılmaksızın KYS'li kişiler tıpkı diğer kronik hastalığa sahip olan kişiler gibi önemli oranda kişisel performans kaybı ya da ulusal ekonomide kayıpla karakterize kayda değer bozukluğa yol açarlar (5,6).
KYS'nin tanımlanmasında İngiliz kökenli olan ve Avusturyalıların yaptığı tanımlamalar olsa da, halen kullanılan kriterler Amerikan kökenli olan kriterlerdir. 1988 yılında CDC tarafından aşağıda görüldüğü gibi oldukça kapsamlı sınıflandırma kriterleri belirlenmiştir (7).
MAJÖR KRİTERLER
1. Yeni başlamış, yatak istirahatı ile geçmeyen, düşkünleştirici ve hastalık öncesi durumla kıyaslandığında ortalama günlük aktiviteyi en az %50 azaltan yorgunluk,
2. Yorgunluk yaratabilecek altta yatan malignansi, otoimmün ya da kronik inflamatuvar hastalıklar, infeksiyonlar, nöromusküler ya da endokrin hastalıklar, spesifik psikiyatrik hastalıklar, yasal veya yasal olmayan çeşitli ilaç kullanımları ve toksinlere maruziyet gibi durumların olmaması.
MİNÖRKRİTERLER
Semptom Kriterleri
Bu kriterlerin karşılanması için kronik yorgunlukla birlikte semptom kriterlerinin en az altı süreyle bulunması gerekmektedir. Bunlar;
1. Orta derecede ateş (37.5-38.6ºC arası),
2. Boğaz ağrısı,
3. Ağrılı koltuk altı, ön ya da arka servikal lenf bezi büyümesi,
4. Açıklanamayan genel kas yorgunluğu,
5. Adale ağrısı,
6. Yeni başlamış ya da daha öncekinden farklı özelliklere sahip baş ağrısı,
7. Hastalık öncesi kolay tolere edilebilen, ancak bu hastalık sırasında hafif egzersiz yapmakla bile ortaya çıkan ve 24 saatlik dinlenmeyle geçmeyen yorgunluk,
8. Eklemlerde şişme ya da duyarlılık olmadan gezici eklem ağrısı,
9. Nörofizyolojik belirtiler (fotofobi, geçici görsel skotomlar, artmış irritabilite, konfüzyon, düşünce tembelliği, konsantrasyon zorluğu ve depresyon),
10. Uyku bozukluğu.
Fizik Muayene Kriterleri
Bu kriterler hekim tarafından en az bir ay arayla yapılan iki muayenede ortaya konmalıdır.
1. Düşük düzeyde ateş (oral 37.6-38.6ºC arası ya da rektal 37.8-38.8ºC arası),
2. Eksüdatif olmayan farenjitis,
3. Ağrılı koltuk altı, ön ya da arka servikal lenf adenopatisi.
1994 yılında bu kriterler CDC tarafından revize edilerek halen kullanılmakta olan kriterler geliştirilmiştir (4). Bunlar;
Majör kriter:
1. En az altı ay süren kayda değer ölçüde, kişinin aktivitesini azaltan yorgunluk olması.
Majör kritere ilave olarak; altı aylık süre içerisinde yorgunluğa eşlik eden aşağıdaki semptomlardan dört veya daha fazlasının olması:
1. Bozulmuş hafıza ya da konsantrasyon,
2. Boğaz ağrısı,
3. Adale ağrısı ya da sertliği,
4. Birçok eklemde ağrı olması,
5. Yeni gelişen baş ağrısı,
6. Dinlendirmeyen uyku,
7. Egzersiz sonrası uzun süren yorgunluk.
Tanı için majör kriterlere ilave olarak minör kriterlerden en az dört tanesinin de olması gerekir (7). Ancak, tam olarak majör yorgunluk kriterini ya da minör kriterleri karşılamayan hastalara "idiyopatik kronik yorgunluklu hastalar" denilmektedir.
EPİDEMİYOLOJİ
KYS prevalansının erişkin popülasyonda %0.001-2.8 arasında olduğu tahmin edilmektedir (Tablo 1) (8). Birinci basamak sağlık hizmetleri ve pratisyen hekimlikte %0.006-3 arasında değişmektedir (2). KYS daha az oranda olmak üzere çocuk ve adölesanlar da da görülmektedir (9). KYS özellikle genç, beyaz ve başarılı kadınları etkilemektedir (Ajp 15). Kadınları erkeklerden daha fazla etkilediği rapor edilmiştir. Bununla birlikte bu sendrom Latinleri, Afrika kökenli Amerikalıları ve yerli Amerikalıları beyazlardan daha fazla etkilemektedir (8).
KLİNİK PREZENTASYON
Yorgunluk bu sendromun ana belirtisidir. Hastalar sıklıkla bu yorgunluk başlamadan önceki hikayelerinde mükemmel bir fiziksel zindelikte ve enerji dolu olduklarını, ancak sonradan ani bir yorgunluk başladığını ifade ederler (10). Bu yorgunluk gün içinde değişkenlik gösterse de, kişinin günlük yaşantısının yarısından fazlasını kaplamaktadır. KYS'li birçok hasta ayrıca iştahsızlık, bulantı, aşırı gece terlemesi, baş dönmesi gibi semptomların yanı sıra alkol ve santral sinir sistemi (SSS)'ni etkileyen diğer ilaçlara karşı da intolerans gösterirler (11). Hemen hemen tüm KYS'li hastalar sosyal ilişkilerinde azalma gösterirler. Buna ilaveten, hastaların 1/3'ü çalışamayacak durumdadır. Diğer 1/3'ü ise yarım gün çalışabilmektedir (5). Birçok KYS olgusunda ilaveten fibromiyalji ve irritabl bağırsak sendromu gibi fonksiyonel bozukluklara da rastlanmaktadır (12). Özellikle fibromiyalji ile birliktelik önemlidir. Her ne kadar her iki hastalığın tanımlamaları birbirinden farklı ise de, %20-70 oranındaki fibromiyalji hastası, ayrıca KYS tanı kriterlerine sahiptir (12,13). Bütün istenmeyen etkilerine karşın, KYS mortalite artışı ile ilişkili değildir.
PATOFİZYOLOJİ
On yıldan fazladır KYS etyolojisini aydınlatmaya yönelik çalışmalar yapılmış olsa da, başarılı adımlar atıldığı söylenemez. Başlangıçta öne sürülen teoriler akut viral hastalıklar ve psikiyatrik bozukluklar üzerinde odaklanmışken, daha sonraları beyin sapı ve fonksiyonları, nöroendokrin cevaplar, uykunun yapısı, immün fonksiyonlar, virolojik çalışmalar ve egzersiz çalışmaları gibi çok farklı alanlarda yoğunlaşmıştır (14). Son zamanlarda ise KYS gelişiminde genetik faktörlerin ilişkisini anlamaya yönelik çalışmalar yapılmaktadır. Bu çalışmalar aileler, evlat edinilen çocuklar ve ikizler üzerinde yapılmıştır. Özellikle ikizler üzerinde yapılan bir çalışmada, monozigotik ikizlerdeki korelasyonun dizigotik ikizlerden 2.5 kat fazla olduğu gösterilmiştir (15). Sonuçta aile ve ikiz çalışmalarından elde edilen bilgilere göre uzamış yorgunluk ve KYS oluşmasında ailesel ve genetik etkinliği düşündüren sonuçlar elde edilmekle birlikte, çalışmalar yalnızca sınırlı popülasyonlarda yapıldığından dolayı genelleme yapmak için yetersizdir.
Konsantrasyon, dikkat, hafızadaki bozukluklar ve baş ağrısının olması, KYS patogenezinde SSS anormallikleri olabileceğini düşündürmüştür. Bunu kanıtlamak için SSS görüntülenmesi, nörofizyolojik ve nöroendokrin çalışmalar yapılmıştır. Manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ve SPECT ile yapılan bir görüntüleme çalışmasında, sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında KYS'li hastalarda subkortikal anormallikler saptanmıştır (16). Fakat başka bir çalışmada, KYS'li hastalarla hem depresyonu olan hem de olmayan sağlıklı kişiler arasında bu açıdan fark saptanmamıştır. (17). SPECT ile yapılan çalışmalarda da sağlıklı bireylerle kıyaslandığında SSS anormallikleri saptanan ve saptanmayan çalışmalar vardır (17).
Dikkat, konsantrasyon ve hafıza kaybı KYS'nin en önemli semptomlarından olmasına ve yaklaşık %85 oranında gözlenmesine rağmen, yapılan nörofizyolojik çalışmalar tutarlı sonuçlar vermemiştir (18).
Yakın zamanda KYS'li hastalardaki hipotalamik-pituiter-adrenal aksı ve serotonin yolundaki anormallikleri tanımlayan kapsamlı bir derleme yayınlanmıştır. Bu derlemede KYS'li hastaların yaklaşık 1/3'ünde hiperkortizolizm saptanmıştır (19). Ek olarak, SSS serotonin fizyolojisinde de bozukluklar saptanmıştır. KYS'li hastalarda serotonin agonistleri deprese ya da sağlıklı bireylere kıyasla serum prolaktin düzeylerini anlamlı olarak arttırmaktadır. Bu durumda serotonerjik sistem up-regülasyonunu göstermektedir.
KYS'de immün sistemle ilgili çok sayıda çalışma yapılmış olsa da, çok azında anormallik saptanmıştır. T-lenfosit yüzeyinde aktivasyon markırlarının artışını gösteren çalışmalar vardır (20,21). Özellikle belirli antijenik markırları taşıyan CD8 sitotoksik T-hücresinde artış saptanmıştır (22). Bunun yanında, KYS'li hastalarda yapılan çalışmalarda şu anormalliklere de rastlanmıştır; gecikmiş tip hipersensitivitede azalma, mitojenlere lenfosit cevabında bozulma, natural killer (NK) hücre sitotoksisitesinde azalma, çözünemeyen hücresel antijenlere karşı olan otoantikorların varlığı (23-25). Bu bulgular da, her ne kadar tanısal spesifisiteleri olmasa da düşük düzeydeki immün sistem aktivasyonunu göstermektedir.
Sitokinler üzerinde in vitro olarak yapılan çalışmalarda periferik kan mononükleer hücrelerinde viral antijenlere karşı interferon-alfa (IFN-a) üretiminde artış ve yine interlökin-1 (IL-1) beta, IL-6 ve tümör nekrozis faktör-alfa (TNF-a) düzeylerinde artış saptanırken TGF-b düzeylerinde azalma saptanmıştır (26).
Sonuçta, KYS'de SSS içindeki sitokinlerin bozuk salınımı çeşitli kompleks mekanizmalar aracılığı ile fonksiyon bozukluğuna yol açıyor olabilir. Yine KYS'deki nöropsikiyatrik semptomlar sistemik dolaşan kanda sitokin düzeylerinden etkilenmeksizin SSS hücreleri içindeki sitokin düzeylerine daha duyarlı olabilir.
KYS etyolojisinde infeksiyon ajanları da suçlanmıştır. "Ebstein-Barr virus (EBV)", "human T-cell lymphotrophic virus II", hepatit C, enterovirüs ve retrovirüs gibi virüsler KYS'li hastalarda etyolojik ajan olarak suçlanmıştır (27). Ancak şimdiye kadar KYS'nin spesifik bir infeksiyon ajanından kaynaklandığını gösteren tutarlı bir kanıt yoktur. Gerçekten de, birçok hastada viral infeksiyonun klinik ya da laboratuvar kanıtı olmadığı gibi KYS'li hastalar asiklovir ve IFN-a gibi tedavi uygulamalarından da fayda görmemiştir (28).
KYS'li hastalarda sağlıklı ya da kronik hastalığı olan kişilerle kıyaslandığında uykuya dalmada güçlük, daha fazla uyku kesilmesi ve gün içinde daha fazla uyuklama bildirilmiştir (29). Bu durum uyku düzenindeki bozuklukların KYS'de etken olabileceğini düşündürmüştür. Bununla birlikte, polisomnografi çalışmalarında tutarlı sonuçlar elde edilememiştir.
KYS'li hastalar sıklıkla egzersiz intoleransından bahsederler. Bazı hastalar çok hafif egzersizle birlikte yorgunluklarında ve diğer semptomlarında artma olduğundan yakınırlar.
PSİKİYATRİK BOZUKLUKLAR
KYS'li hastalar halihazırda ya da hayatları boyunca diğer kronik hasta ya da sağlıklı kişilere kıyasla daha fazla oranda mizaç bozuklukları ya da majör depresyon gösterdikleri için araştırmacılar KYS'nin psikiyatrik bir bozukluk olabileceğini düşünmüşlerdir (30,31). Sırasıyla bu bozukluklar %25 ve %50-75 oranlarında görülmektedir.
Somatizasyonun toplumda %0.03 gibi görülme sıklığına kıyasla KYS'li hastalarda bu oran %28'e kadar çıkmaktadır. Genel popülasyonda sağlıklı kişilerin hayatları boyunca anksiyete bozukluğu oranları sırasıyla panik bozukluk için %3.5, yaygın anksiyete bozukluğu olarak %5.1'dir. Ayrıca, yapılan çalışmalarda KYS ile anksiyete birlikteliği de bildirilmiştir. KYS'li hastalarda hayatları boyunca panik bozukluk görülme oranı %17-25 iken yaygın anksiyete bozukluğu oranı %2-30 arasındadır (32,33).
KYS'li hastalar halihazırda ya da hayatları boyunca daha yüksek oranda majör depresyona yakalanır. Bu durum KYS'nin majör depresyonun atipik bir şekli olabileceğini düşündürmüştür. Ancak KYS ve majör depresyon ile ilişkili yapılan çalışmalar bu hastalıkların birçok açıdan farklı antiteler olduğunu düşündürmektedir; ilk olarak, KYS'de majör depresyonla ortak bazı semptomlar mevcuttur. Diğer taraftan boğaz ağrısı, adenopati, artralji ve egzersiz sonrası yorgunluk KYS'de görülmektedir. İkincisi, her iki hastalığın da semptom biçimi farklıdır. Üçüncüsü de majör depresyonda SSS'de hipofizer-pituiter aks up-regülasyonu olmakta ve hafif hiperkortizolizm oluşmaktayken, buna karşılık KYS'de SSS'de "down-regülation" olmaktadır. Dördüncüsü, terapötik dozlardaki antidepresanlarla KYS'li hastalarda cevap alınamamaktadır (34).
KLİNİK DEĞERLENDİRME
Şimdiye kadar KYSli hastalarda hiçbir spesifik ya da sensitivitesi yüksek test saptanmamıştır. Bu hastalarda klinik değerlendirme yapmanın amacı, daha ziyade altta yatan medikal ya da psikiyatrik nedenleri saptamaktır. Bunun için "National Institutes of Health (NIH)" KYS'li hastalarda birtakım standart laboratuvar testi ve tam bir fizik muayene önermektedir (35). Laboratuvar testleri genellikle normaldir. Fizik muayenede en çok rastlanan anormallik, fibromiyalji ile uyumlu olabilen adale duyarlılıklarıdır. Bu, KYS'li hastalarda yaklaşık %70 oranında görülmektedir (36).
TEDAVİ
Belirsiz etyoloji, tanısının kesin konulamaması nedeniyle kesin tedavi edici bir ajan yoktur. Pratikte tedavi ister ilaçla ister ilaç dışı olsun, hastanın semptomlarını rahatlatmaya ve fonksiyon kaybını gidermeye yöneliktir. Yapılan tedavi şekilleri arasında immünolojik maddeler, farmakolojik ürünler, nütrisyonel destekler, fizik tedavi ve çok boyutlu tedavi bulunmaktadır. Fizik tedavi ve çok boyutlu tedavilerin dışındaki tedaviler genellikle başarısız sonuç vermiştir (37). Kontrollü ya da vaka kontrollü yapılan çalışmalardan bazıları Tablo 2'de özetlenmiştir.
IgG ile yapılan plasebo kontrollü bir çalışma ile ribonükleik asit ile yapılan bir çalışma hariç, immünolojik ve antiviral maddelerin faydası gösterilememiştir (38). Bunun yanında değişik tedavi şekilleri de denenmiştir. Pridostigminin denendiği vaka serisinde pridostigmin tedavisine kısmen yanıt alınabilmiştir (39).
İlaç dışı tedavi seçeneklerinden olan kognitif davranış tedavisi ve kademeli egzersiz tedavisi KYS'li hastaları iyileştirme konusunda umut vermektedir. Kognitif davranış tedavisi ile erken dönem çalışmaları karmaşık sonuçlar verse de, yakın zamanda yapılan kontrollü çalışmalarda 13-16 seans arasında kognitif davranış tedavisi ile normal tedavi alanlara göre fiziksel ve diğer fonksiyonlara göre %70'ten fazla oranda iyileşme sağlanmıştır (40).
Bunun dışında megavitamin, enerji artırılması, bitkisel tedaviler ve birtakım özel diyetler denenmiştir.
PROGNOZ
KYS'li hastaların %17-64 kadarı iyileşmekte, %10 kadarında tam kür sağlanmakta ve %10-20 arasındaki bir kesimi de takiplerinde kötüleşmektedir. İleri yaş, uzun hastalık süresi, şiddetli yorgunluk, beraberinde bulunan psikiyatrik hastalık KYS'de kötü prognoz göstergeleridir (41). Buna karşın, çocuklukta ve adölesan yaşta prognoz daha iyidir (42).
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ
Dr. Alpaslan KILIÇARSLAN
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi
İç Hastalıkları Anabilim Dalı
Genel Dahiliye Ünitesi
ANKARA