Yazdır

Midenin Nöroendokrin Tümörleri: Yeni Sınıflamalara ve
Klinikopatolojik Özelliklere Genel Bir Bakış

Gülen DOĞUSOY


İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı, İSTANBUL

GİRİŞ

Normalde mide mukozasında bulunan endokrin hücrelerden kaynaklanan tümörlere gastrik karsinoidler, endokrin tümörler veya nöroendokrin tümörleri gibi çeşikli adlar verilmektedir (1,2). Bu terimler sinonim olarak kullanılsa da bu tümörler hem endokrin hem de nöral elemanlar içerdiği için nöroendokrin tümörler (NET) tanımı, muhtemelen en doğru olanıdır (1).

Son yıllarda midenin NET’inin daha önceleri belirtildiği gibi az oranda olmadığı anlaşımış olmakla birlikte bu konuda gerek terminolojide gerek sınıflamada dünyada henüz kesin bir anlaşmaya varılamamıştır. Klasik kitaplarda yeterli bilgiye rastlanılamaması da bu tür tümörlerle karşılaşan patolog ve klinik hekimlerin değerlendirmelerinde yetersizliğe ya da karışıklığa yolaçmaktadır. O nedenle bu yazıda, önerilen son sınıflamaların ve bu sınıflamalarda belirtilen klinikopatolojik özelliklerin bir derlemesi yapılarak bu konuyla uğraşanlara ışık tutmak amaçlanmıştır.

Endokrin tümörlerin patolojisinde asıl önemli olan nöroendokrin (NE) hücre sistemi denen şeyin tanınması ve tanımlanmasıdır. Bugün tanımlandığı gibi bu sistem belli belirleyici proteinleri (ör: genel NE belirleyicileri) ve hücre tipine spesifik düzenleyici peptidleri (ör: peptid hormonlar, nörotransmitterler) aynı anda ekspresyonla karakterlenen  bir ortak fenotipi paylaşan tüm nöronal ve endokrin hücreleri kapsar. İmmunodokukimya gerektiren bu kriterler kullanılınca, NE hücrelerin endokrin diferansiasyon göstermeyenler de dahil pek çok tümörde olduğu ya da klasik endokrin organlardan sayılmayan dokularda da ortaya çıktıkları anlaşılmaktadır (3).

İnsanın mide mukozasında yedi değişik endokrin hücre türü saptanmış olup, bunlardan herhangi biri tümöre dönüşebilir. Oksintik ve antral mukozada bunlardan en sık görüleni enterokromaffin bezeri (ECL) hücreli ve gastrin hücrelerinden kaynaklanan tümörlerdir. Aynı tümörlerde diğer endokrin hücre türleri az oranda bulunabilir (1).

SINIFLAMA

Geçtiğimiz yıl Klöppel ve ark. karsinoid yerine, NET terimini getirdikten sonra, NET’ler için yeni bir sınıflama önermişlerdi (Tablo 1). Burada ilk prensip, tümörlerin kaynak aldığı yere göre ayrılmasıdır. Gastrointestinal NET ele alındığında, mide duodenum, jejunum-ileum, appendiks, kolon-rektumun tümörleri ayrı olarak değerlendirilmektedir. İkinci prensip tümörleri biolojik davranışına göre sınıflamaktır: I) benign davranışlı tümörler, II) belirsiz davranışlı tümörler (benign veya düşük gradeli malignite şeklinde davranabilen tümörler), III) düşük gradeli malignite gösteren tümörler, IV) yüksek gradeli malign tümörler. Bu biolojik kategorizasyon için kriterler histolojik diferansiasyon, damar invazyonu, komşu organların doğrudan invazyonu, ve metastaz varlığıdır. Bir diğer kriter de çaptır. Üçüncü prensip, hormonal fonksiyon ve NET’in birlikte olduğu çeşitli klinik durumları sınıflamaya katmaktır. Belli bir hormonu kontrolsüz salgılayarak endokrin sendroma yolaçan tümörler fonksiyonel, endokrin sendroma yolaçmayan tümörler ise, nonfonksiyonel olarak adlandırılmıştır. Karışık ekzokrin-endokrin tümörler, biyolojik davranışları enzokrin kısma bağlı olduğu için bu sınıflamaya alınmamıştır. Bunlar için Klöppel’in ayrı bir sınıflama önerisi vardır (Tablo 2) (3,4).

Rindi’ye göre ise gastrik NET diferansiasyon derecesine göre, 1) iyi diferansiye; argirofil hücreli, çoğunlukla enterokromaffin benzeri (ECL) hücre veya gastrin yapan (G) hücre tümörleri, 2) az diferansiye; NE karsinomlar, şeklinde sınıflanmalıdır (Tablo 3). Bu kategorilere girmek için gerekli kriterler de Tablo 4’deki gibidir (1-3). Kriterler uygulanıp, sınıflama yapıldıktan sonra iyi diferansiye NET’de klinik bulgulara göre yine ayrılmaktadır. Tümörsüz mukozanın dikkatli incelenmesi de alt tiplerin doğru tanımı için gereklidir (1).

Literatürde gastrik NET oranı, tüm gastrik tümörler içinde önceleri %0.3 iken son zamanlarda %11-41’e yükselmiştir (2,3,6). Bunun nedeni, gastroenterolojide endoskop kullanımının artması kadar hastalık hakkında bilgimizin de artmasına bağlıdır (3). Ayrıca, deney hayvanlarında, uzun süreli antisekretuar tedavinin veya parsiyel korpektominin hipergastrinemi, onun da ECL hücreli tümör oluşumuyla sonuçlandığının gözlenmesinden beri, bu tümörler ilgi çekmektedir. Bu gözlem insanda da uzun süreli antisekretuar tedavinin muhtemel bir tümör yapıcı etkisi olduğu öngörüşünü uyandırmaktadır (2,7,8). Gerçekten, ECL hücre hiperplazisi ve displazinin gastrin bağımlı olduğu gösterilmiştir (2). Ayrıca antrektomi ile hipergastrineminin düzeltilmesinin, cerrahi girişimden bir ay kadar kısa bir süre sonra, preneoplastik değişiklikler ve karsinoid tümörde gerilemeye neden olduğu da saptanmıştır (6,8).

KLİNİKOPATOLOJİK BULGULAR:

İyi Diferansiye NET:

Çoğunlukla, midenin korpus-fundus veya korpus-antrum geçiş bölümündedirler (1-5). ECL hücrelerinden oluşan bu tümörler, kuvvetli argirofil olup, chromogranin A (chr A), nöron spesifik enolaz (NSE) ve protein genelproduct 9.5 (PGP 9.5) ile pozitif, gastrin veya diğer hormonlar için negatiftir (2). Bunların büyük kısmı korpus-fundusta kronik atrofik gastrit (KAG) ile birlikte (1-3,5,6) olup, asidpeptik gaddelerdeki otoimmun yıkım, sırasıyla aklorhidri, hipergastrinemi ve pernisiyöz anemi ile sonuçlanmaktadır. Gastrin de ECL hücreleri üzerine etkili olduğundan, ECL hücre hiperplazisine neden olmaktadır (3,8). Ancak tek başına hipergastrinemi tümör oluşumu için yeterli değildir ve gastrit ilişkisi değişiklikler veya genetik defektler gereklidir. İşte bu nedenle her patolojik raporda yalnızca tümör değil, tümör dışı gastrik mukoza hakkında da bilgi verilmelidir (6). İyi diferansiye tümörler genellikle multipl ve 1 cm’den küçüktür. Ayrıca daha çok mukoza-submukoza yerleşimli olup, metastaz nadirdir (1-3,5-8). Bu tip daha çok kadınlarda ve ortalama 51 yaşta görülür (1,6)

Seyrek olarak, iyi diferansiye NET, korpus-fundus ve antrum yerleşimli son dönem Helikobakter pylori gastriti ile birliktedir (3). Daha az olarak pilorda lokalize olanlar immunodokukimyasal olarak gastrin ile pozitiftir (1,5).

Diğer bir tip ise her iki cinste, ortalama 50 yaşlarında hipergastrinemi ve hipertrofik hipersekretuar gastropati ile giden, multipl endokrin neoplazi (MEN)-1’den dolayı diğer endokrin tümörlerle birlikte Zollinger-Ellison sendromu ve buna bağlı multupl ECL hücre tümörlerinden oluşmaktadır.

Hepsinde çevre tümörsüz mukozada tümörün yolaçtığı hipergastrinemiye bağlı ECL hücre hiperplazisi ve displazi vardır. Tümör çapı genellikle küçük (1.5 cm’nin altında), invazyon derinliği mukoza ve submukozadadır. Bölgesel lenf düğümü metastazı görülebilir (1-3,5,6).

Sporadik olarak mideden kaynaklanan iyi diferansiye NET ise daha çok erkeklerde, ortalama 55 yaşında görülmektedir. ECL hücre hiperplazisi nadirdir. Belirgin bir gastrik patoloji yoktur. Genellikle tektir (2). Değişik çapta, 2 cm’nin üstünde olabilen bu tümörler mide duvarında derin invazyon gösterir ve bölgesel veya uzak metastaz sıktır (2,3,6). Karışık endokrin hücre türlerinden oluşabilir ama yine de ECL hücreleri baskındır (3,6).

İyi diferansiye tümörlerde, monomorfik, küçük veya orta çapta hücrelerin yaptığı mikrolobül, solid tubul, asiner yapılar, trabeküller baskın veya karışık olarak bulunur. Arada ince stroma olabilir. Mitoz seyrek (on büyük büyütmede 1’den az), hücresel atipi belirgin değildir. Sporadik tümörlerde ise solid alanlar fazla olup bunlar orta derecede hücresel atipi ve nükleer pleomorfizm, hiperkromazi, belirgin nükleol ve artmış mitoz (on büyük büyütmede 2-9) gösterir. Bu nedenlerden dolayı bu tümörlere atipik denir (1,5,6,9).

Sporadik tümörlerde prognoz (ortalama yaşam süresi 28 ay), KAG ile (tümörden ölüm yok, %65’inde tümör devam ediyor) ve ZES-MEN1 ile (ortalama yaşam süresi 132 ay) birlikte olanlara göre daha kötüdür (2). En önemli prognostik faktörlerin sırayla tümör çapı ve invazyon derinliği olduğu belirtilmektedir (7).

Az Diferansiye NET:

Bunlar NSE ve PGP 9.5 ile pozitif, chr A, gümüşleme ve hormonal ürünlerle negatif veya seyrek hücrede pozitif olan yüksek gradeli karsinomlardır. Az ve iyi diferansiye tümör birarada olabilir. Hastalarda erkek üstünlüğü olup, yaş ortalaması 63’tür. KAG, hipergastrinemi, ECL hücre hiperplazisi, displazi görülebilir. Korpus-fundus ve antrum yerleşimli olabilir ve genellikle tek, 2 cm’den büyüktür. Derin invazyon ve yüksek oranda metastaz görülür. Ortalama yaşam süresi 6 aydır (1-3,5). Midenin diğer rezektabl adenokarsinomlarına göre daha kötü prognoz gösterdiği, bundan dolayı geniş rezeksiyon ve çok ajanlı kemoterapi gerektiği bildirilmektedirler (6). Geniş düzensiz trabeküller, diffuz alanlar, sıklıkla santral nekroz görülür. Hücreler daha çok intermediyer, nadiren küçük hücrelidir (3,5,6). Hücreler fusiformdan çok yuvarlak-oval, büyük çekirdekli, belirgin nükleollü olup, mitoz sık (bir büyük büyütmede ortalama 4.5) ve atipiktir (1,5,6). Bazı yazarlara göre hematoksilen eozin ve müsin boyaları ile az diferansiye adenokarsinomlardan ayırmak mümkün değildir. Fokal de olsa trabeküler veya insuler patern gösteren her gastrik karsinomda endokrin diferansiasyonun varlığını anlamak için immunodokukimya yapılması gereklidir. Prognozları kötü olduğu için bu ayırım, akademik açıdan daha çok hasta açısından önemlidir (9).

TANIYA YARDIMCI YÖNTEMLER

EC granüllerindeki serfinite). Pek çok peptid taşıyan granülde ise nasıl olduğu anlaşılmayan argirofili özelliği vardır. Argirofiliyi gösteren Grimelius gümüşleme tekniği, argentaffin EC hücrelerini ve pek çok argirofil hücre tipini ayıramadığından nonspesifik bir boyadır. Ayrıca somatostatin yapan D hücrelerini de boyamaz. Masson-Fontana boyası ise argentaffiniteyi gösterir ve serotonin yapan EC hücreleri için spesifiktir. Sevier-Munger Churukian-Schenk yöntemleri argirofil hücreleri boyar ve ilki ECL hücreleri için az-çok spesifiktir (1).

İmmunodokukimyasal olarak, mide NET’de büyük endokrin benzeri granüller Chr A, küçük sinaptik benzeri vezikülleri Synaptophysin (Syn) ile pozitiftir. Spesifik hücre organellerinde lokalize olmayıp, sitozolik komponent belirleyicileri olan NSE ve PGS 9.5, hormon içeren granüllerin varlığına bağlı olmadığından Grimellius, Chr A ve Syn’in yetersiz kaldığı salgı granüllerinen zengin olmayan NET’in tanınması için yararlıdır (1,4). Bazı çalışmalarda ise Chr A vakaların tümünde pozitif bulunmuştur (6,7). Spesifik endokrin hücre tipi için serotonin (ECL hücreleri), alpha human chorionic gonadotropin (HCG) (bazı ECL hücreleri), ACTH, pankreatik polipeptid (PP) antikorları panel olarak kullanılmalıdır.

Elektron mikroskopu da tek başına veya immunodokukimya ile birlikte NET için yaygın kullanılmaktadır (1,5). Ultrastrüktürel bulgular da bu tümörlerin daha çok ECL tipi hücrelerden oluştuğunu göstermektedir (7).

İlk kez 1907’de karsinoid adı verilen NET 1980’de yapılan Dünya Sağlık Örgütü’nün sınıflamasında 1) enterokromaffin (EC) hücreli (klasik karsinoid, argentaffinoma), 2) gastrin (G) hücre karsinoidleri, 3) diğer karsinoidler, diye ayrılmıştır. Patologla klinisyen arasında karışıklığa yolaçan bu sınıflama zamanla zor uygulanır olmuş ve yeni gelişen tekniklerin patolojiye katkısıyla, NET arasında büyük farklar olduğunun anlaşılmasıyla karsinoid teriminin NET’ler için doğru olmadığı ortaya çıkmıştır (3). Ancak, sağaltım ve prognozlarının tanıya göre değiştiği bu tümörler için bugün yaygın olarak kabul edilmiş bir sınıflama olmadığından özellikle patologlar ve sağaltımla uğraşan hekimlerde tanı ve uygulamada birlik yoktur. Bu konuda yeni öneriler sınıflamalardan Klöppel’inki daha ayrıntılı olmakla birlikte, operasyon öncesi yeterli klinik inceleme yapılamadığından ve genellikle hastalar doktora geç başvurduğundan ülkemizde bu sınıflamanın uygulanmasının zor olduğu düşünülmektedir. Daha az parametre gerektiren Rindi’nin sınıflamasının uygulaması daha kolaydır. Sonuçta her iki sınıflamada da mide kaynaklı NET’in klinikopatolojik, prognostik ve patogenetik mekanizmalar açısından büyük ayrımlaşmalar gösteren bir tümör spektrumu oluşturduğu anlaşılmaktadır. Spektrumun bir ucunda hipergastrineminin uyarıcı etkisine yanıtla oluşan iyi diferansiye, eski deyimle benign karsinoidler, diğer ucunda çok agresif NE karsinomlar bulunmaktadır. Bunların içinde kronik atrofik gastrit ve hipergastrinemiyle birlikte olan ve çapı 2 cm’nin altında olanlar en iyi prognozu göstermektedir. Oysa, belirgin sitolojik atipi ve yüksek mitoz gösteren NE karsinomlar, adenokarsinomlardan bile daha malign davranışlıdır. Sonuç olarak mide NET içinde değişik türlerin doğru olarak tanınması, gastrik NET’in sağaltımı ve hastanın prognozu için önemlidir.

KAYNAKLAR

  1. Rindi G. Clinicopathologic aspects of gastric neureondocrine tumors. Am J Surg Pathol 1995;19 (Suppl 1): 20-29.
  2. Rindi G, Bordi C, Rappel S, et al. Gastric carcinoids and neuroendocrine carcinomas: Pathogenesis, pathology, and behavior. World J Surg 1996;20:168-172.
  3. Klöppel G, Heitz PU, Capella C, Solcia E. Pathology and nomenclature of human gastrointestinal neuroendocrine (carcinoid) tumors and related lesions. World J Surg 1996;20:132-141.
  4. Capella C, Heitz PU, Höfler H, et al. Revised classification of neuroendocrine tumors of the lung, pancreas and gut. Digestion 1994; 55 (Suppl 3): 11-23.
  5. Rindi G, Luinetti O, Cornaggia M, et al. Three subtypes of gastric argyrophil carcinoid and the gastric neuroendocrine carcinoma: A clinicopathologic study. Gastoenterology 1993; 104:994-1006.
  6. Bordi C. Endocrine tumors of the stomach. Path. Res. 1995; 191:373-380.
  7. Thomas R, Baybick JH, Elsayed AM, Sobin LH. Gastric carcinoids. An immunohistochemical and clinicopathologic study of 104 patients. Cancer 1994; 73: 2053-2058.
  8. Bordi C, Yu JY, Baggi MT, et al. Gastric carcinoids and their precurson lesions. A histologic and immunohistochemical study of 23 cases. Cancer 1991; 67: 663-672.
  9. Mendelsohn G, de la Monte S, Dunn J, Yardley J. Gastric carcinoid tumors, endocrine cell hyperplasia, and associated intestinal metaplasia. Histologic, histochemical, and immunohistochemical findings. Cancer 1987; 60: 1022-1031.

YAZIŞMA ADRESİ:

Dr. Gülen DOĞUSOY

İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

Patoloji Anabilim Dalı

Aksayar, İSTANBUL

Yazdır